基于腸道菌群探討抑郁癥機(jī)制的研究進(jìn)展

黃燕琳，劉春琳，陳立軍，陶然，雷靜，于利人

(1.武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院 a.研究生大隊(duì)，b.人體機(jī)能學(xué)教研室，c.職業(yè)教育中心，天津 300309；2.武警四川總隊(duì)資陽(yáng)支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，四川 資陽(yáng) 641300)

人類的腸道菌群種類繁多，數(shù)量龐大，約有100萬億個(gè)形態(tài)功能各異的微生物，是機(jī)體的重要組成部分[1]。腸道菌群能參與調(diào)控機(jī)體生理的復(fù)雜過程，如多糖代謝、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和必需維生素的產(chǎn)生、免疫系統(tǒng)的發(fā)育和分化，維持組織的穩(wěn)態(tài)以及防止病原體入侵[2]。此外，腸道菌群還可通過介導(dǎo)迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等影響中樞神經(jīng)的功能[3]。

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣缺乏、思維遲緩、意志減弱、快感缺失等為特征的情感障礙疾病[4]，發(fā)病率高、治愈率低、具有明顯的復(fù)發(fā)傾向。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，2030年抑郁癥將成為全球最大的死亡原因[5]，給社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。隨著抑郁癥患病率和危害性的逐漸升高，許多研究試圖探究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。近年來，腸道菌群受到抑郁研究領(lǐng)域的關(guān)注。相關(guān)研究提示，抑郁癥患者的腸道菌群與正常人群存在顯著差異，并能通過腸-腦軸影響機(jī)體的大腦功能[6]，可見腸道菌群與抑郁癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切?，F(xiàn)對(duì)腸道菌群的失衡與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸紊亂、神經(jīng)免疫系統(tǒng)以及代謝途徑的改變?cè)斐梢钟舭Y發(fā)生發(fā)展的機(jī)制予以綜述。

1 腸道菌群

1.1腸道菌群概述 哺乳動(dòng)物出生后，寄生菌或共生菌在腸道內(nèi)定居。新生嬰兒的腸道呈無菌環(huán)境，受母體和周圍環(huán)境影響，腸道內(nèi)會(huì)定植數(shù)量眾多、種類豐富的腸道菌群。人體腸道內(nèi)約含有100萬億微生物，數(shù)量超過人體細(xì)胞的10倍，其組成十分豐富，包括至少1 000種已知細(xì)菌以及超過300萬的基因[7]。

腸道菌群在人體的各種生理功能中起重要作用，如幫助宿主抵抗病原體入侵、加強(qiáng)腸上皮屏障、幫助消化代謝、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收。在健康個(gè)體的腸道菌群中，菌群數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，其中絕大多數(shù)是厚壁桿菌、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其次是梭桿菌門、疣微菌門和藍(lán)菌門等[7]。

1.2腸道菌群和大腦的雙向調(diào)節(jié) 腸道菌群可以通過腦-腸軸的雙向交流調(diào)節(jié)大腦功能[8]。一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以直接或間接調(diào)節(jié)腸道菌群，如大腦可以通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸直接調(diào)節(jié)腸道菌群；中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過釋放信號(hào)分子(細(xì)胞因子、抗菌肽等)間接調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激可以改變腸道菌群的多樣性和豐度，還可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，影響腸道的通透性和分泌能力等[10]。另一方面，腸道菌群會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。腸道菌群可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)與迷走神經(jīng)的相互作用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，這種自下而上的調(diào)節(jié)通常依賴HPA軸、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫因子等完成[10]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予嬰兒雙歧桿菌14 d大鼠的血漿色氨酸水平升高，表明共生菌可影響色氨酸代謝[11]。另有實(shí)驗(yàn)顯示，與無特定病原體小鼠相比，無菌小鼠大腦皮質(zhì)和海馬的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)降低[12]?？梢姡X-腸軸是雙向交流的，大腦的變化會(huì)影響腸道菌群的組成和功能，腸道菌群的異常也會(huì)影響大腦和行為的變化。

2 腸道菌群與抑郁癥的關(guān)聯(lián)機(jī)制

2.1HPA軸

2.1.1腸道菌群對(duì)HPA軸的影響 腸道菌群紊亂使機(jī)體HPA軸反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致激素水平發(fā)生變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能調(diào)控HPA軸的功能，從而對(duì)大腦產(chǎn)生作用[13]。Neufeld等[14]研究指出，輕微壓力刺激時(shí)，無菌瑞士韋伯斯特雌性小鼠的促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇釋放增加；當(dāng)微生物重新定植后，HPA軸的活動(dòng)得到改善[12]。海馬是HPA軸功能調(diào)節(jié)的重要組成部分，而腸道菌群會(huì)影響海馬體內(nèi)N-甲基-D-天門冬氨酸和5-羥色胺1A受體的表達(dá)，影響海馬體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而改變軸功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，副干酪乳桿菌干預(yù)大鼠可改善其因應(yīng)激導(dǎo)致的腸通透性增加，可在一定程度上抑制腎上腺酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放[15]。由此可見，腸道菌群可影響HPA軸的活動(dòng)。

2.1.2HPA軸的紊亂與抑郁癥 HPA軸[16]是神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，可幫助機(jī)體適應(yīng)需求的變化，促進(jìn)新陳代謝，抑郁患者HPA軸的變化可以反映應(yīng)激的影響。壓力和應(yīng)激作為潛在的抑郁風(fēng)險(xiǎn)因素，通常與抑郁發(fā)作有關(guān)，可調(diào)節(jié)抑郁癥狀的表現(xiàn)。

大腦受到刺激后，向下丘腦發(fā)送信號(hào)，進(jìn)而激活HPA軸，促進(jìn)下丘腦釋放促腎上腺激素皮質(zhì)激素釋放激素和升壓素，促使垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素反過來促使下丘腦減少促腎上腺激素皮質(zhì)激素和升壓素的釋放，形成一個(gè)負(fù)反饋回路。多數(shù)抑郁癥患者HPA軸的負(fù)反饋失調(diào)，促腎上腺激素皮質(zhì)激素釋放激素分泌增多，促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素水平持續(xù)增高，糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體過多結(jié)合，糖皮質(zhì)激素受體的敏感性下降。

糖皮質(zhì)激素的持續(xù)增高主要導(dǎo)致3個(gè)大腦區(qū)域發(fā)生改變，分別是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)、海馬體和杏仁核。mPFC參與認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)，海馬體參與記憶和強(qiáng)化學(xué)習(xí)，杏仁核參與情緒處理。慢性應(yīng)激可降低錐體神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性，增加mPFC中γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄活性，降低該區(qū)域活性。由于mPFC與皮質(zhì)下區(qū)域(如杏仁核)的情緒認(rèn)知加工有關(guān)，因此該區(qū)域活動(dòng)減少將導(dǎo)致負(fù)面情緒的加工不足。此外，海馬是對(duì)應(yīng)激最敏感的腦區(qū)之一，有豐富的糖皮質(zhì)激素受體，過多的糖皮質(zhì)激素使海馬區(qū)神經(jīng)元受損，海馬萎縮，損害海馬體適應(yīng)環(huán)境變化的能力[17]。除上述細(xì)胞變化外，高水平的皮質(zhì)醇還會(huì)改變大腦中處理情緒和適應(yīng)的功能連接。例如，慢性應(yīng)激降低了基底外側(cè)杏仁核到mPFC的投射的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，增加了杏仁核對(duì)壓力的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致對(duì)壓力的反應(yīng)性增強(qiáng)和認(rèn)知過程的降低[18]?？挂钟糁委熀?，糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)增加、功能增強(qiáng)，進(jìn)而糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋增強(qiáng)，糖皮質(zhì)激素的合成和分泌減少，從而抑郁癥狀減少[19]。由此可見，HPA軸的紊亂與抑郁癥密切相關(guān)。

2.2免疫系統(tǒng)

2.2.1腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 腸道的免疫細(xì)胞占免疫系統(tǒng)細(xì)胞總數(shù)的70%以上，是外源性病原體和內(nèi)部生物環(huán)境之間的一個(gè)重要屏障，對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)控有重要作用。作為炎癥狀態(tài)的始動(dòng)者，腸道菌群在調(diào)節(jié)人體免疫過程中舉足輕重，對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的建立、發(fā)展和維持至關(guān)重要[20]。

Talham等[21]研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠免疫功能存在缺陷，但移植正常小鼠菌群后，免疫功能得以重建。此外，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)，造成外周炎癥改變，產(chǎn)生導(dǎo)致抑郁的中樞炎癥因子。

腸道菌群紊亂也會(huì)觸發(fā)先天性免疫，造成炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌結(jié)構(gòu)通過結(jié)合Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)激活免疫系統(tǒng)，脂多糖和肽聚糖是TLR4 和TLR2表達(dá)的激活因子，可分別作為革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌表面結(jié)構(gòu)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，觸發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生[22]。同時(shí)，TLR4還可在神經(jīng)元上表達(dá)，細(xì)菌通過直接與神經(jīng)元作用誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激會(huì)增加腸道通透性，導(dǎo)致細(xì)菌表面的脂多糖、內(nèi)毒素等進(jìn)入血液和淋巴結(jié)，引起全身炎癥反應(yīng)，刺激TLR，促使白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子的表達(dá)增加。上述細(xì)胞因子透過血腦屏障、腦室周圍器官、內(nèi)皮細(xì)胞上的特殊細(xì)胞因子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入大腦，一部分活化的細(xì)胞因子還可激活大腦中特定纖維束，影響大腦其他部位的核團(tuán)，導(dǎo)致抑郁癥狀的出現(xiàn)[23]。

2.2.2免疫系統(tǒng)的異常與抑郁癥 外周免疫系統(tǒng)的改變以及隨后的促炎性細(xì)胞因子的過度激活與抑郁癥有關(guān)。白細(xì)胞功能和數(shù)量的紊亂以及細(xì)胞因子表達(dá)的升高被認(rèn)為是抑郁癥的潛在生物標(biāo)志物。細(xì)胞因子到達(dá)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞上的信號(hào)受體，可以通過迷走神經(jīng)將外周炎癥信號(hào)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可通過血腦屏障上轉(zhuǎn)運(yùn)分子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過滲透屏障。

細(xì)胞因子本質(zhì)上通常分為促炎或抗炎細(xì)胞因子。抑郁患者常處于炎癥狀態(tài)，體內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平升高，而抗炎細(xì)胞因子水平降低，免疫反應(yīng)傾向于炎癥方向。抑郁癥患者的促炎細(xì)胞因子水平升高，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α[24]。嚙齒類動(dòng)物中，使用社會(huì)挫敗模型、慢性溫和的不可預(yù)知性應(yīng)激模型和習(xí)得性無助模型誘導(dǎo)的抑郁樣行為與高水平促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6和TNFα)相關(guān)[25]。相比之下，慢性束縛應(yīng)激后，大鼠皮質(zhì)和海馬體的抗炎細(xì)胞因子IL-10降低，重組IL-10可逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為[26]。此外，誘發(fā)炎癥會(huì)導(dǎo)致抑郁，如全身注射促炎細(xì)胞因子可誘發(fā)抑郁樣行為[27]。因此，抑郁和炎癥之間存在正反饋，炎癥會(huì)導(dǎo)致抑郁和心理壓力，而心理壓力又可促進(jìn)炎癥。基于此，目前許多抗抑郁藥物具有抗炎功能，可減少內(nèi)源性促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，甚至改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)性[28]。接受藥物或心理治療4周抑郁患者體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平均降低；而對(duì)治療抵抗的抑郁癥患者細(xì)胞因子水平保持在較高水平[29]。

2.3代謝途徑 代謝是腸道菌群通過腦-腸軸影響抑郁的關(guān)鍵途徑，直接改變關(guān)鍵代謝物的水平或間接改變循環(huán)血清代謝物可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑郁行為。其中色氨酸的代謝、SCFAs以及膽汁酸的作用尤為顯著。

2.3.1腸道菌群對(duì)代謝途徑的影響 首先，腸道菌群會(huì)影響色氨酸的代謝。色氨酸在腸道中的代謝主要包括3個(gè)途徑[30]，①腸道菌群將色氨酸直接轉(zhuǎn)化為吲哚及其衍生物，如吲哚-3-醛、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和吲哚丙烯酸，這些均是芳香烴受體的配體[31]，芳香烴受體信號(hào)是屏障部位免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要[32]。腸道菌群的作用在腸道芳香烴受體活性中占優(yōu)勢(shì)，研究顯示，無菌或生物異常小鼠的腸道內(nèi)容物缺乏芳香烴受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子減少，故應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)焦慮和抑郁的行為[33]。②犬尿胺酸途徑。吲哚胺-2,3-雙加氧酶是該途徑的限速酶，能將色氨酸代謝成犬尿氨酸和下游產(chǎn)物(喹啉酸、煙酸等)[34]。研究顯示，無菌和抗生素治療小鼠的吲哚胺-2,3-雙加氧酶活性降低，可見腸道菌群在刺激吲哚胺-2,3-雙加氧酶活性中起關(guān)鍵作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，假單胞菌屬、黃單胞菌屬、芽孢桿菌屬和伯客霍爾德菌屬能促進(jìn)色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝[35]。③5-羥色胺途徑。腸道菌群是腸道5-羥色胺產(chǎn)生的主要因素，體內(nèi)90%以上的5-羥色胺在腸道產(chǎn)生，其中腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生最多[30]。無菌小鼠結(jié)腸內(nèi)5-羥色胺產(chǎn)生量減少，且血液中5-羥色胺水平降低。目前，腸道菌群調(diào)節(jié)5-羥色胺產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，已有研究提出，SCFAs能刺激色氨酸羥化酶1表達(dá)[36]，且一些次生膽汁酸(如微生物生物轉(zhuǎn)化膽酸鹽產(chǎn)生的脫氧膽酸鹽)也能刺激5-羥色胺的生物合成[30]。

腸道菌群會(huì)影響SCFAs的生成，如甲酸、乙酸、丁酸、戊酸。SCFAs是腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等有益菌發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉后產(chǎn)生的代謝物[37]。盡管宿主肝臟代謝可以產(chǎn)生少量SCFAs，但無菌小鼠體內(nèi)的SCFAs含量極低，證明腸道(尤其是結(jié)腸)是產(chǎn)生SCFAs的主要場(chǎng)所[38]。SCFAs與消化、免疫和中樞功能均有關(guān)，可通過各種渠道影響機(jī)體平衡。由此可見，腸道菌群紊亂使有益菌數(shù)量減少，進(jìn)而使SCFAs含量降低。

腸道菌群會(huì)影響膽汁酸的代謝。膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，在肝細(xì)胞7α-羥化酶催化下合成，分泌到小腸，約95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收回肝臟；進(jìn)入腸道的膽汁酸通過腸道菌群進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。膽鹽水解酶存在于腸道菌群中，可將部分初級(jí)膽汁酸去結(jié)合生成次級(jí)膽汁酸，阻止膽汁酸的重吸收[39]。Song等[40]發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌中27.52%的菌株含有膽鹽水解酶類似物，其中乳桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和擬桿菌等均具有膽鹽水解酶活性。腸道菌群失衡后，有益菌(如乳桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌)數(shù)量減少，膽鹽水解酶活性降低，過多的初級(jí)膽汁酸經(jīng)腸肝循環(huán)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制抑制7α-羥化酶基因的表達(dá)，進(jìn)而膽汁酸生成減少[41]。此外，腸道菌群失調(diào)后，致病菌數(shù)量增加，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，破壞腸道黏膜屏障。腸道內(nèi)細(xì)菌移位和過量的內(nèi)毒素激活肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)而損傷肝臟，導(dǎo)致膽汁酸攝取障礙，引起血液循環(huán)中膽汁酸濃度升高。可見，腸道細(xì)菌失衡會(huì)破壞膽汁酸穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成一系列影響。

2.3.2代謝途徑的異常與抑郁癥 首先，色氨酸代謝紊亂可能是抑郁癥典型的情緒、認(rèn)知和睡眠障礙的部分原因。抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺釋放量減少，其在突觸間隙的含量降低是導(dǎo)致抑郁的關(guān)鍵因素。抑郁患者應(yīng)激激素(皮質(zhì)醇)和促炎細(xì)胞因子(干擾素、TNF-α、IL)的產(chǎn)生增加，刺激色氨酸-2,3-雙加氧酶和吲哚胺-2,3-雙加氧酶的形成，以5-羥色胺合成為代價(jià)提高了犬尿氨酸的產(chǎn)量。而5-羥色胺對(duì)皮質(zhì)醇生成的抑制反饋減弱，導(dǎo)致該循環(huán)惡化[3]。研究表明，抑郁癥患者血漿色氨酸水平降低，血漿犬尿氨酸與色氨酸的比率增加，犬尿喹啉酸與喹啉酸的比率降低[42]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將抑郁癥患者的腸道菌群定植在無菌大鼠腸道中，會(huì)引起大鼠神經(jīng)行為的改變，并使血漿犬尿氨酸與色氨酸的比率增加[43]?？梢姡彼岽x的改變可能由腸道菌群驅(qū)動(dòng)，引起抑郁癥狀。

丁酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽等具有神經(jīng)活性的SCFAs，有助于減輕抑郁癥狀[44]。SCFAs能夠結(jié)合并激活G蛋白偶聯(lián)受體43、G蛋白偶聯(lián)受體41[又稱游離脂肪酸受體2(free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FAR2)]、FFAR3、G蛋白偶聯(lián)受體164(現(xiàn)稱為OR51E1)、G蛋白偶聯(lián)受體109a(又稱羥基羧酸受體2)，這些受體在腸內(nèi)分泌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)元中均有表達(dá)[45]，表明SCFAs可能通過直接刺激神經(jīng)通路或通過神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫激活的間接作用影響行為。在腸道局部作用方面，SCFAs通過結(jié)合FFAR2刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)肽，并通過結(jié)合OR51E1促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞合成和釋放外周神經(jīng)遞質(zhì)，或通過結(jié)合FFAR2和FFAR3刺激去甲腎上腺素釋放[46]。

除腸道局部作用外，SCFAs還可以直接作用于中樞受體。類似醋酸鹽的SCFAs可以通過結(jié)合和激活下丘腦的受體直接調(diào)節(jié)食欲。丙酸鹽與受體結(jié)合后，大腦尾狀核和伏隔核區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)減弱，該區(qū)域?qū)儆诖竽X獎(jiǎng)賞系統(tǒng)區(qū)域，此區(qū)域活動(dòng)減弱是抑郁癥患者常見的大腦電路功能紊亂[47]。SCFAs與免疫細(xì)胞表達(dá)的受體結(jié)合有助于免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能。例如，無菌小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞異?？梢酝ㄟ^SCFAs以FFAR2依賴的方式逆轉(zhuǎn)[48]。SCFAs通常能抑制炎癥，SCFAs的抗抑郁作用可部分歸因于其抗炎特性[42]。此外，SCFAs是一種很強(qiáng)的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，可以控制DNA甲基化和組蛋白去乙酰化。如丁酸鈉治療后，小鼠的羥甲基化水平趨于正?；珺DNF基因表達(dá)增加[49]。抑郁癥患者的組蛋白去乙?；富钚酝ǔ０l(fā)生改變，注射丁酸鈉可逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞活化和情緒低落，這種抗抑郁作用由海馬組蛋白H3和H4的乙?；閷?dǎo)[50]。

此外，膽汁酸的代謝紊亂也會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。膽汁酸信號(hào)通路是通過與法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和膜受體G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5的結(jié)合啟動(dòng)[51]。FXR是一種核受體，參與膽汁酸的合成、分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)，并可調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白活性。膽汁酸通過抑制轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白抑制包括BDNF在內(nèi)的多種基因轉(zhuǎn)錄。FXR配體激活在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中起重要作用。抑郁癥患者大腦中BDNF的異?？赡懿糠钟赡懼峄钚缘母淖円餥52]。抑郁癥模型大鼠海馬中FXR表達(dá)增強(qiáng)，而大鼠海馬中FXR的過度表達(dá)會(huì)誘發(fā)幼年動(dòng)物的抑郁樣行為，且高表達(dá)FXR大鼠海馬BDNF的表達(dá)顯著降低。敲除FXR基因幼年大鼠具有很強(qiáng)的抗抑郁作用，可以防止BDNF表達(dá)降低以及抑郁樣行為[53]，提示FXR通過調(diào)節(jié)BDNF水平在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，次級(jí)膽汁酸?；侨パ跄懰崤c膜受體G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5結(jié)合后，通過抑制神經(jīng)炎癥(TNF-α和IL-6)和氧化應(yīng)激改善小鼠的抑郁表現(xiàn)[54]。

3 小結(jié)和展望

近年來，抑郁癥的發(fā)病率不斷上升，其相關(guān)研究受到廣泛關(guān)注。腸道菌群作為人類的“第二大腦”，通過影響HPA軸、免疫系統(tǒng)和代謝途徑等與中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)。腸道菌群與抑郁癥密切相關(guān)，但目前對(duì)抑郁癥腸道菌群變化特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一。此外，抑郁癥的生物學(xué)研究是基于無菌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但嚙齒類動(dòng)物和人類基因存在一定差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。未來應(yīng)進(jìn)一步總結(jié)抑郁癥患者腸道菌群種類、數(shù)量的變化趨勢(shì)，為抑郁癥的早期篩查和診斷、分型和治療提供理論基礎(chǔ)。同時(shí)深入探究腸道菌群對(duì)大腦功能及行為影響的具體機(jī)制及其在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的作用，有利于以腸道菌群為新靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)腦-腸軸促進(jìn)腦功能，延緩抑郁癥甚至預(yù)防抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。