阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的磁共振成像研究進(jìn)展

賀亞晴，計(jì)一丁，沈鈞康

(1.蘇州市第九人民醫(yī)院影像科，江蘇 蘇州 215200； 2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科，江蘇 蘇州 215006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的慢性多系統(tǒng)性疾病，隨著人口老齡化及肥胖人群的增加，OSAHS的患病率逐年升高[1]。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，5.7%～6.0%的成年男性、2.4%～4.0%的成年女性患有OSAHS[2]。OSAHS常合并神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，雖多為輕度，但隨著病程的進(jìn)展，部分患者的視覺空間記憶、信息處理速度以及精神運(yùn)動(dòng)功能等受到影響[3]。由于OSAHS患者白天嗜睡、注意力降低，因此發(fā)生機(jī)動(dòng)車碰撞的風(fēng)險(xiǎn)較正常人顯著增加[4]。近年來，OSAHS越來越受到關(guān)注，但其導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的確切機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，OSAHS病程是一個(gè)動(dòng)態(tài)進(jìn)展過程，不同治療方式對(duì)不同病程階段OSAHS的影響也不同[5-6]，而充分理解OSAHS導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的機(jī)制對(duì)其治療方法的選擇至關(guān)重要。影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展極大地促進(jìn)了認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，各種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)被應(yīng)用于OSAHS患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的研究，特別是磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)，為OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷病理生理學(xué)機(jī)制的研究、OSAHS患者嚴(yán)重程度的評(píng)估、臨床治療方案的制訂以及患者預(yù)后的判斷提供了重要信息[5-7]?，F(xiàn)就OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的MRI研究進(jìn)展予以綜述。

1 OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)MRI

大腦缺血缺氧性疾病常伴有腦結(jié)構(gòu)(包括灰質(zhì)和白質(zhì))的改變，如OSAHS患者睡眠時(shí)上氣道反復(fù)的部分或完全塌陷所致的間歇性缺氧和高碳酸血癥均可直接影響神經(jīng)元細(xì)胞、軸突和膠質(zhì)細(xì)胞[3,8]，特別是對(duì)于代謝活性高的神經(jīng)集群(如海馬和后扣帶回)，由于其需氧量大，對(duì)缺氧高度敏感，因此更易受到損傷[9-10]。研究表明，灰質(zhì)體積的減少可能與神經(jīng)認(rèn)知功能損傷有關(guān)[11]；但有時(shí)白質(zhì)的改變較灰質(zhì)改變出現(xiàn)得更早，對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的損傷也更敏感[12-13]。

1.1灰質(zhì)結(jié)構(gòu) 基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)采用計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理方法，基于體素對(duì)全腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，定量計(jì)算不同腦組織成分，從而精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化[14]，是目前應(yīng)用最多的一種腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究方法。

通過對(duì)相關(guān)VBM的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積存在異常[15-17]。Macey等[15]對(duì)21例OSAHS患者的VBM發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者額葉、頂葉、顳葉、前扣帶回、海馬區(qū)域的灰質(zhì)體積顯著減少；而額顳葉皮質(zhì)、海馬體等區(qū)域與記憶力、注意力及執(zhí)行功能密切相關(guān)[18]。因此，額顳葉、海馬等腦區(qū)灰質(zhì)體積的減少可能是OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的一個(gè)重要影像學(xué)標(biāo)志。Canessa等[16]利用VBM研究17例OSAHS患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，并通過多維度神經(jīng)認(rèn)知功能量表評(píng)估患者神經(jīng)認(rèn)知功能的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者左側(cè)海馬、左側(cè)后頂葉皮質(zhì)和右側(cè)額上回的灰質(zhì)體積均較健康對(duì)照者顯著減少，且這些腦區(qū)灰質(zhì)體積的減少與疾病嚴(yán)重程度及神經(jīng)認(rèn)知功能指標(biāo)相關(guān)；經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療3個(gè)月后，患者部分損傷腦區(qū)的灰質(zhì)體積恢復(fù)，且海馬和額部灰質(zhì)體積的增加與執(zhí)行功能、短期記憶的改善呈正相關(guān)，表明CPAP治療有助于OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能的恢復(fù)。

OSAHS所致的間歇性缺氧還可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能和大腦腺苷水平，導(dǎo)致OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷[19]。Lin等[17]分析了21例經(jīng)CPAP治療無效而選擇懸雍垂咽軟腭成形術(shù)緩解上氣道阻塞的OSAHS患者的大腦灰質(zhì)體積、神經(jīng)認(rèn)知功能改變與繼發(fā)性炎癥的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者基線水平多個(gè)領(lǐng)域的神經(jīng)認(rèn)知功能降低，左側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積減小、右側(cè)島葉體積增加，且島葉體積增加與疾病嚴(yán)重程度及早期白細(xì)胞凋亡均相關(guān)，提示OSAHS所致的繼發(fā)性炎癥可能也是患者腦灰質(zhì)體積改變的一個(gè)重要因素；但值得注意的是，手術(shù)治療后3個(gè)月臨床評(píng)估顯示，與基線水平相比，OSAHS患者的部分神經(jīng)認(rèn)知功能恢復(fù)，右側(cè)島葉體積減小，但前扣帶回灰質(zhì)體積并未增加，且島葉灰質(zhì)體積的改變與患者神經(jīng)認(rèn)知功能的恢復(fù)無相關(guān)性。總之，腦灰質(zhì)體積改變與神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性還有待于進(jìn)一步研究。

1.2白質(zhì)結(jié)構(gòu) 白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變可通過基于體素分析和基于纖維束示蹤的擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等方法探究，特別是DTI，對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變(如限制組織中水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)的髓鞘和軸突膜缺失)非常敏感[12]。部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是DTI最常用的一個(gè)參數(shù)，代表了水分子擴(kuò)散受限程度，F(xiàn)A值越趨近于1，水分子擴(kuò)散受限越嚴(yán)重，反映了軸索的完整性和髓磷脂含量，F(xiàn)A值降低則主要體現(xiàn)了軸突群受損、萎縮或髓鞘減少。

研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者部分腦區(qū)的DTI FA值降低，提示這些腦區(qū)白質(zhì)纖維的完整性受損[20-22]。大腦皮質(zhì)和連接皮質(zhì)的白質(zhì)纖維束共同參與了認(rèn)知過程，OSAHS直接或間接引起的某些白質(zhì)纖維束損傷，可導(dǎo)致腦區(qū)之間的遠(yuǎn)程通信中斷，破壞網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷[23]。而損傷的白質(zhì)纖維恢復(fù)較慢。Castronovo等[22]通過對(duì)17例重度OSAHS患者DTI的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者額頂葉局部腦區(qū)的FA值降低，且與多個(gè)神經(jīng)認(rèn)知功能指標(biāo)的改變相關(guān)，提示OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷可能與腦白質(zhì)纖維完整性的破壞有關(guān)；經(jīng)CPAP治療3個(gè)月后，僅有小部分損傷的白質(zhì)纖維恢復(fù)，但治療12個(gè)月后，大部分損傷區(qū)域(內(nèi)側(cè)前額葉、左頂葉、左額下回)白質(zhì)纖維的完整性恢復(fù)，患者的記憶力、注意力、執(zhí)行功能顯著改善，表明長(zhǎng)期CPAP治療可以逆轉(zhuǎn)OSAHS所致的神經(jīng)元軸突的輕度損傷，但經(jīng)長(zhǎng)期CPAP治療患者右頂葉區(qū)域白質(zhì)纖維的完整性僅部分恢復(fù)，提示重度OSAHS也可導(dǎo)致白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆損傷。由此可見，早期診斷和治療對(duì)恢復(fù)OSAHS患者腦白質(zhì)纖維束損傷具有重大意義。

2 OSAHS患者大腦功能MRI

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最常用的一種無創(chuàng)性活體腦功能檢測(cè)技術(shù)，主要利用神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)時(shí)引起的局部腦血流中的血氧動(dòng)力學(xué)改變，通過測(cè)量磁共振信號(hào)反映內(nèi)在的神經(jīng)元活動(dòng)，從而觀察局部的腦活動(dòng)。fMRI主要分為任務(wù)態(tài)fMRI(task based functional magnetic resonance imaging，task-fMRI)和靜息態(tài)fMRI(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。

2.1task-fMRI task-fMRI主要通過觀察不同任務(wù)刺激下神經(jīng)元的激活，評(píng)估腦功能狀態(tài)及其改變。task-fMRI相關(guān)研究顯示，OSAHS患者背外側(cè)前額葉、額下回、扣帶回、頂下葉、中央后回、右側(cè)島葉及殼核等腦區(qū)的激活減弱，這些腦區(qū)與多個(gè)領(lǐng)域的神經(jīng)認(rèn)知功能存在一定聯(lián)系，因此腦區(qū)激活減弱可能是患者神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的基礎(chǔ)之一[24-26]。Ayalon等[25]通過task-fMRI觀察14例OSAHS患者持續(xù)注意任務(wù)期間的大腦激活發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者左側(cè)中央后回、扣帶回、頂下小葉以及右側(cè)島葉、殼核區(qū)域的激活減弱，且這些腦區(qū)的激活及其平均反應(yīng)時(shí)間均與覺醒指數(shù)顯著相關(guān)，表明患者注意功能的損傷可能與OSAHS所致的頻繁微覺醒或覺醒有關(guān)。Zhang等[26]通過對(duì)9例重度OSAHS患者延遲匹配樣本的task-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者前額葉部分區(qū)域的激活減弱，并與覺醒指數(shù)及低氧程度相關(guān)，提示重度OSAHS患者前額葉的損傷可能與睡眠片段化和反復(fù)間歇性缺氧相關(guān)。但Castronovo等[27]對(duì)17例OSAHS患者的task-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者工作記憶任務(wù)期間腦橋尾部的激活減弱，而左側(cè)額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)楔前葉和海馬的激活增強(qiáng)，腦區(qū)激活減弱可能是神經(jīng)損傷的表現(xiàn)，而腦區(qū)激活增強(qiáng)可能是神經(jīng)受損后的一種代償反應(yīng)；經(jīng)CPAP治療3個(gè)月后，OSAHS患者額葉、海馬區(qū)域的激活較基線水平降低，表明有效治療后的神經(jīng)代償機(jī)制減弱。

2.2rs-fMRI 人腦在靜息狀態(tài)下存在規(guī)律的自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)，rs-fMRI不需要設(shè)定和完成復(fù)雜任務(wù)，只需通過測(cè)定靜息狀態(tài)下人腦的活動(dòng)觀察特定疾病對(duì)大腦功能的干擾，且患者接受度高、臨床易實(shí)施、便于積累大數(shù)據(jù)，在尋找各種神經(jīng)退行性病變、神經(jīng)精神病學(xué)、疼痛以及睡眠障礙的功能性生物標(biāo)志物方面具有重要作用。rs-fMRI常用的數(shù)據(jù)分析方法主要包括基于種子點(diǎn)的功能連接、獨(dú)立成分分析、圖論分析方法、低頻振幅以及局部一致性分析等。

Peng等[28]對(duì)25例男性重度OSAHS患者的rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，患者右額葉內(nèi)側(cè)回、額上回、楔前葉、角回和左側(cè)頂上小葉的局部一致性分析值顯著降低，且患者楔前葉局部一致性分析值降低與夜間睡眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，提示楔前葉功能損傷可能與睡眠時(shí)間減少有關(guān)。OSAHS患者睡眠時(shí)反復(fù)的微覺醒或完全覺醒，可破壞正常的睡眠內(nèi)環(huán)境平衡，導(dǎo)致睡眠時(shí)間減少，特別是非快速動(dòng)眼N3期及快速動(dòng)眼期睡眠比例減少(甚至缺如)，可影響記憶的鞏固等神經(jīng)認(rèn)知過程[29-30]。一項(xiàng)針對(duì)70例OSAHS患者海馬和尾狀核功能連接改變的rs-fMRI研究表明，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者雙側(cè)海馬和內(nèi)側(cè)丘腦的功能連接受損，且與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而OSAHS患者左側(cè)尾狀核和右側(cè)角回間的功能連接受損與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表視覺空間/執(zhí)行功能得分相關(guān)，提示OSAHS患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷可能與局部腦區(qū)的功能連接受損有關(guān)[31]。Zhang等[32]通過rs-fMRI研究24例男性O(shè)SAHS患者的大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，OSAHS患者的前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、雙側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接均減弱，提示這些腦網(wǎng)絡(luò)存在損傷，而后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)可能是腦網(wǎng)絡(luò)損傷后的一種自我代償機(jī)制。大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)參與多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的處理過程，如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與調(diào)節(jié)內(nèi)在意識(shí)狀態(tài)和情景記憶處理[33]、額頂網(wǎng)絡(luò)參與執(zhí)行控制處理[34]等，因此，OSAHS患者大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變與神經(jīng)認(rèn)知功能損傷可能存在一定關(guān)系。綜上，多種rs-fMRI分析方法均顯示OSAHS患者的腦功能存在異常，可能與長(zhǎng)期的氧化應(yīng)激、間歇性缺氧、高碳酸血癥以及睡眠片段化有關(guān)[35]，因此，腦功能的改變可作為OSAHS神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

3 OSAHS患者大腦代謝MRI

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可以測(cè)定已知代謝物(如N-乙酰天門冬氨酸、肌酸和膽堿等)的組織濃度，評(píng)估神經(jīng)元活力和功能完整性，且腦組織代謝異常通常早于結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)，故MRS參數(shù)可作為早期反映組織病變的指標(biāo)之一。張文文等[36]通過探討31例OSAHS患者海馬MRS參數(shù)與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者雙側(cè)海馬膽堿/肌酸值均較對(duì)照者升高，且與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)；而N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值較對(duì)照者降低，且與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分呈正相關(guān)，提示OSAHS患者雙側(cè)海馬MRS參數(shù)可作為患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。O′Donoghue等[37]對(duì)30例重度OSAHS患者M(jìn)RS的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者與健康對(duì)照者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值和海馬區(qū)域膽堿/肌酸值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且OSAHS患者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值與覺醒指數(shù)相關(guān)，海馬區(qū)域膽堿/肌酸值與夜間低氧程度有關(guān)；經(jīng)CPAP治療6個(gè)月后，OSAHS患者與健康對(duì)照者額葉N-乙酰天門冬氨酸/膽堿值的差異并未逆轉(zhuǎn)，但兩者海馬區(qū)域膽堿/肌酸值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CPAP治療可在一定程度上改善OSAHS患者的腦代謝異常。綜上，OSAHS患者多個(gè)與神經(jīng)認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)(如海馬、前額葉)代謝存在異常，也可能是引起注意力和執(zhí)行功能下降等神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的一個(gè)重要因素。

4 問題與展望

OSAHS患者的記憶力、執(zhí)行功能、注意力等多方面的神經(jīng)認(rèn)知功能存在不同程度損傷。OSAHS患者認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)(如額葉皮質(zhì)、扣帶皮質(zhì)以及海馬等記憶調(diào)節(jié)和執(zhí)行功能相關(guān)的區(qū)域)的結(jié)構(gòu)、功能、代謝均出現(xiàn)異常，部分損傷經(jīng)治療可以恢復(fù)，特別是腦灰質(zhì)體積的改變較白質(zhì)恢復(fù)更快。但目前的研究結(jié)果還存在一定差異，可能的原因包括：①研究方法不同，可能導(dǎo)致不同的結(jié)果；②采用相同的研究方法，但患者組間存在差異，如樣本量、年齡、性別比例、疾病的嚴(yán)重程度等存在差異；③目前關(guān)于OSAHS患者M(jìn)RI研究的樣本量均較小。未來的研究可以通過加大樣本量、增加分組研究以及延長(zhǎng)縱向比較的時(shí)間，為OSAHS神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的研究提供更準(zhǔn)確的評(píng)估；此外，目前針對(duì)OSAHS相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷的研究較少，特別是治療前后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷的對(duì)比研究，可作為未來的一個(gè)研究方向。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于OSAHS導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的影像學(xué)研究取得了一定成果，但仍處于探索階段，進(jìn)一步的研究有助于深入了解OSAHS的具體生理機(jī)制，對(duì)診斷和治療OSAHS具有重要意義。