李娜,王連成
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617; 2.天津醫(yī)院康復(fù)科,天津 300211)
青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是脊柱在冠狀面有側(cè)彎在水平面有旋轉(zhuǎn)的畸形,當(dāng)站立位X線片Cobb角超過10°時(shí)即可診斷為脊柱側(cè)凸[1]。然而,其病因尚未明確。有文獻(xiàn)報(bào)道,AIS的發(fā)病率為1.0%~1.2%[2]。流行病學(xué)研究表明,女性的發(fā)病率高于男性,當(dāng)Cobb角為10°~20°時(shí),女性與男性的發(fā)病比例為1.3∶1;當(dāng)Cobb角為20°~30°時(shí),女性和男性發(fā)病比例為5.4∶1;當(dāng)Cobb角>30°時(shí),發(fā)病比例為7∶1[1]。脊柱側(cè)凸的患者通常會(huì)有外觀畸形的表現(xiàn),如高低肩、腰背部隆起、兩側(cè)腰線不對(duì)稱,且由于脊柱兩側(cè)肌肉力量的不平衡還會(huì)出現(xiàn)腰背部疼痛[3],這些均會(huì)降低青少年的生活質(zhì)量。AIS存在的主要問題為由于病因不明確,從而缺乏可靠的方法來預(yù)測(cè)其發(fā)生及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),最終可能導(dǎo)致頻繁的隨訪、X線檢查和不必要的支具治療。因此,進(jìn)一步了解AIS的病因可能有助于識(shí)別有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體,實(shí)現(xiàn)早診斷、早預(yù)防和早治療。目前的病因?qū)W研究顯示其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,可能為多因素。為解釋AIS的發(fā)病機(jī)制,人們提出了許多假說[4-5]?,F(xiàn)就AIS的病因研究現(xiàn)狀予以綜述,以期為臨床治療提供新方向。
遺傳因素是AIS病因研究的重點(diǎn),目前學(xué)者們對(duì)遺傳因素的研究多從家族研究入手。Wynne-Davies[6]通過家族研究發(fā)現(xiàn),第一代AIS的發(fā)病率為7%,第二代為3.7%,第三代為1.6%,故認(rèn)為AIS由常染色體顯性遺傳導(dǎo)致。有學(xué)者對(duì)美國波士頓AIS情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn),其三代親屬的發(fā)病率呈指數(shù)降低,并分析認(rèn)為AIS的發(fā)病可能是多基因?qū)е拢噎h(huán)境起一定作用,從而影響了某些基因的表達(dá)[7]。由于AIS女性發(fā)病率較男性高,故推測(cè)X染色體遺傳的可能性較大,Justice等[8]的一項(xiàng)研究提供了X染色體上可能與AIS相關(guān)區(qū)域的證據(jù)。Watanabe等[9]的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),母親有脊柱側(cè)彎的參與者患病的概率為其他人的1.5倍。而Ward等[10]的研究認(rèn)為,AIS由多基因遺傳所致,否定了先前X染色體遺傳的假設(shè)。除家族研究外,學(xué)者們對(duì)雙胞胎也進(jìn)行了廣泛研究。Weinstein等[11]對(duì)雙胞胎的基因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),單卵雙胞胎的基因一致性為73%,異卵雙胞胎的一致性為36%,說明同卵雙胞胎之間具有更大的相似性,且會(huì)由于環(huán)境的差異而使表觀遺傳有差異,同時(shí)也說明AIS發(fā)病可能與基因有關(guān)。另有研究也發(fā)現(xiàn),單卵雙胞胎的一致性較異卵雙胞胎更高,提示遺傳因素可能是脊柱側(cè)凸發(fā)生的一個(gè)重要原因[12]。胡星新等[13]報(bào)道了1例AIS雙胞胎姐妹在Cobb角大小、頂椎位置、主胸彎方向方面均具有很高的一致性,說明脊柱側(cè)凸的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。
雖然目前AIS遺傳模式仍存在爭議,但有遺傳學(xué)研究支持AIS是一種多基因疾病,是多基因位點(diǎn)和環(huán)境相互作用的結(jié)果[10,14]。盡管目前并沒有完整的遺傳學(xué)理論來解釋AIS的發(fā)病機(jī)制,但對(duì)于有陽性家族史的兒童,應(yīng)密切隨訪,對(duì)于雙胞胎發(fā)病的情況也要足夠重視,應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。
AIS多出現(xiàn)于青春期快速生長的青少年,激素的分泌和調(diào)節(jié)與青少年的生長發(fā)育密切相關(guān)。因此,內(nèi)分泌因素也是AIS病因?qū)W研究的一大重點(diǎn)。
2.1褪黑素缺乏 目前,學(xué)者對(duì)褪黑素的研究主要從脊柱側(cè)凸模型建立、褪黑素水平和褪黑素信號(hào)通道異常三個(gè)方向進(jìn)行。1994年,Machida等[15]首先成功建立了雞去松果體模型,切除松果體導(dǎo)致雞的脊柱變形產(chǎn)生類似AIS的情況,包括胸椎后凸減小、椎體旋轉(zhuǎn)和剃刀背等。因此,學(xué)者認(rèn)為可以通過向肌肉植入松果體或腹膜內(nèi)注射褪黑素來預(yù)防脊柱側(cè)凸進(jìn)展[15-16]。近年有學(xué)者通過向大鼠體內(nèi)注射褪黑素拮抗劑來誘導(dǎo)脊柱側(cè)凸模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在注射褪黑素拮抗劑的雙足大鼠中才出現(xiàn)脊柱側(cè)凸,在四足大鼠中并沒有發(fā)生脊柱側(cè)凸,說明褪黑素缺乏不足以導(dǎo)致側(cè)凸的發(fā)生[17]。然而在靈長類動(dòng)物的松果體切除模型中,經(jīng)過28個(gè)月的觀察發(fā)現(xiàn),褪黑素雖然受到抑制但沒有出現(xiàn)脊柱側(cè)凸[18]??梢姡瑢?dǎo)致低等動(dòng)物脊柱側(cè)凸的病因可能不同于靈長類動(dòng)物,在低等動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)不一定能推斷出人類脊柱側(cè)凸的原因。
有學(xué)者發(fā)現(xiàn),隨著Cobb角逐漸增大,AIS人群褪黑素水平顯著降低[19]。但學(xué)者們對(duì)于AIS患者的褪黑素水平與正常同齡人有差異的觀點(diǎn)并不十分認(rèn)同,褪黑素缺乏在AIS病因或病理中的作用一直存在爭議。Suh等[20]通過對(duì)AIS患者和健康對(duì)照者的褪黑素水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),與年齡、性別匹配的正常同齡人相比,AIS患者褪黑素水平并無異常。因此,褪黑素缺乏是AIS病因的假說并未得到AIS患者數(shù)據(jù)支持。
此外,有研究者推測(cè)褪黑素信號(hào)活動(dòng)的缺陷可能是導(dǎo)致AIS發(fā)病的原因之一,而不是褪黑素缺乏[21-22]。已有研究表明,褪黑素受體1B基因的基因多態(tài)性和異常蛋白表達(dá)與我國AIS的發(fā)生相關(guān)[21]。有學(xué)者提出,如果負(fù)責(zé)褪黑素胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活的SPRY4基因在AIS患者細(xì)胞中表達(dá)異常,可能會(huì)出現(xiàn)與褪黑素缺乏類似的效果[23]。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn),AIS患者間充質(zhì)干細(xì)胞中褪黑素信號(hào)通路功能障礙,可能是AIS患者生長過程中膜和軟骨內(nèi)成骨異常的重要原因。由此推斷,AIS患者成骨細(xì)胞中可能存在信號(hào)通路異常導(dǎo)致褪黑素在成骨中的正常功能不能表達(dá),使其骨形成不足,表現(xiàn)為低骨量。目前,褪黑素信號(hào)通路異常與AIS的關(guān)系尚不明確,還需進(jìn)一步研究證實(shí)。褪黑素在AIS發(fā)生及發(fā)展中的作用一直備受關(guān)注,隨著研究的日益深入,其作用機(jī)制逐漸明確,這為使用內(nèi)分泌藥物進(jìn)行干預(yù)治療提供了可能。
2.2高雌激素水平 在脊柱側(cè)凸患者中,女性進(jìn)展率高于男性,表明雌激素可能對(duì)AIS曲線進(jìn)展有一定影響,并在其發(fā)生和發(fā)展中起作用。但雌激素在AIS發(fā)生及發(fā)展過程中的作用機(jī)制仍存在爭議,有學(xué)者將17β-雌二醇作用于非洲爪蟾發(fā)現(xiàn),脊柱側(cè)凸發(fā)生率顯著增加[25];也有學(xué)者利用雙足大鼠模型研究雌激素在AIS發(fā)病中的機(jī)制發(fā)現(xiàn),雌激素顯著增加了青春期雙足大鼠脊柱側(cè)彎的發(fā)生率及側(cè)彎的嚴(yán)重程度[26],提示雌激素可能是引起AIS的因素之一。而雌激素水平的降低似乎有助于控制雙足大鼠的脊柱側(cè)彎畸形,研究發(fā)現(xiàn)接受雷公藤甲素治療的大鼠脊柱側(cè)彎的發(fā)生率明顯低于雌激素水平較高大鼠,這個(gè)結(jié)果可能為預(yù)防和治療AIS提供新見解[26]。然而,Kulis等[27]報(bào)道脊柱側(cè)彎女性的血清雌激素水平低于對(duì)照者。Leboeuf等[28]研究認(rèn)為,雌激素不是AIS的致病因素,但它可能與調(diào)節(jié)骨生長、生物力學(xué)和結(jié)構(gòu)的因素相互作用,進(jìn)而影響脊柱側(cè)彎。因此,關(guān)于雌激素參與AIS發(fā)病的確切作用及機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。
雌激素發(fā)揮生物學(xué)作用前需要與其受體結(jié)合,包括雌激素受體α和雌激素受體β。有學(xué)者認(rèn)為,雌激素受體α的基因多態(tài)性與AIS密切相關(guān)[29];但對(duì)AIS患者雌激素受體β基因中的rs1256120位點(diǎn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),rs1256120位點(diǎn)的多態(tài)性與側(cè)凸的發(fā)生無明顯相關(guān)性[30]。因此,有關(guān)雌激素受體基因的多態(tài)性與AIS的關(guān)系仍需更大樣本量的研究證實(shí)。
2.3高生長激素水平 脊柱側(cè)凸在青少年青春期進(jìn)展最快,青春期女性體內(nèi)的生長激素水平升高[31],由此推測(cè)生長激素可能與脊柱側(cè)凸的發(fā)生有關(guān)。在接受生長激素治療的患者中,出現(xiàn)了一些脊柱側(cè)彎顯著進(jìn)展的病例[32],但并沒有得到重復(fù)性驗(yàn)證。Park等[33]對(duì)接受生長激素治療前出現(xiàn)脊柱側(cè)凸的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn),脊柱側(cè)凸進(jìn)展與患者接受生長激素治療之間無明顯相關(guān)性。由于生長激素在血液中變化具有一定的時(shí)間周期,受年齡、性別影響,確定生長激素是否異常與AIS發(fā)生是否相關(guān)需設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照。目前,對(duì)于生長激素增加是引起AIS的發(fā)病因素或只是促發(fā)畸形加重因素的報(bào)道較少,未來仍需要更多高質(zhì)量的研究,這對(duì)于研究AIS的發(fā)病原因及AIS患者的治療有積極意義。
2.4高鈣調(diào)蛋白水平 鈣調(diào)蛋白是鈣結(jié)合受體蛋白,真核細(xì)胞實(shí)現(xiàn)功能和多種酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)需要通過鈣調(diào)蛋白起作用。有學(xué)者通過對(duì)大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),血清鈣調(diào)蛋白水平較低組的側(cè)彎發(fā)生率低于血清鈣調(diào)蛋白水平較高組,但鈣調(diào)蛋白并不是導(dǎo)致側(cè)彎的主導(dǎo)因素[34]。Kindsfater等[35]通過對(duì)AIS患者和同年齡同性別青少年進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),進(jìn)展型側(cè)彎患者的鈣調(diào)蛋白水平明顯高于穩(wěn)定性側(cè)彎的患者,而穩(wěn)定性側(cè)彎患者與同齡同性別青少年比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以認(rèn)為鈣調(diào)蛋白可以作為預(yù)測(cè)AIS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。芮碧宇等[36]研究也發(fā)現(xiàn),脊柱側(cè)凸患者椎旁肌鈣調(diào)蛋白的水平高于非側(cè)凸患者,且側(cè)凸程度較高者的鈣調(diào)蛋白水平高于側(cè)凸程度較低者,同時(shí)鈣調(diào)蛋白信使RNA的表達(dá)與側(cè)凸程度具有一致性。此外,鈣調(diào)蛋白還可以預(yù)測(cè)AIS的進(jìn)展程度,減少患者射線次數(shù)。
2.5低瘦素水平 瘦素是調(diào)控AIS女性患者青春期生長發(fā)育的最重要激素之一[37],主要由脂肪細(xì)胞合成和分泌,參與調(diào)節(jié)青春期生長發(fā)育、血管生成和骨代謝等多種過程[38]。Man等[39]對(duì)從12例嚴(yán)重AIS女性和6例正常女性中分離出的成骨細(xì)胞進(jìn)行了體外檢測(cè),將成骨細(xì)胞暴露于不同濃度的瘦素中,觀察瘦素對(duì)細(xì)胞增殖、分化和礦化的影響。結(jié)果顯示,瘦素明顯地刺激對(duì)照組受試者的成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化,而AIS組未見明顯變化。Tam等[40]研究也發(fā)現(xiàn),AIS女性體內(nèi)游離瘦素生物利用度的改變與低體脂和低骨骼肌質(zhì)量相關(guān),這進(jìn)一步證明瘦素的功能可能受AIS病理?xiàng)l件影響。已有研究證實(shí),女性初潮的啟動(dòng)與瘦素水平相關(guān),當(dāng)體內(nèi)瘦素升高至一定水平時(shí),月經(jīng)初潮才出現(xiàn)[41]。月經(jīng)初潮的延遲將延緩脊柱成熟的速度,增加脊柱畸形的概率,使AIS患病的風(fēng)險(xiǎn)升高[42]。
目前,對(duì)于激素導(dǎo)致AIS發(fā)生尚未有定論,但是否可以通過調(diào)控AIS患者體內(nèi)激素水平來達(dá)到治療的目的仍是研究重點(diǎn)。
迄今為止,尚未有明確的神經(jīng)病學(xué)測(cè)試來診斷AIS或預(yù)測(cè)其進(jìn)展。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn),AIS患者胼胝體、大腦半球和腦干的體積與正常對(duì)照者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43-44]。Lowe等[45]認(rèn)為AIS的發(fā)生是由后腦的病理改變引起,后腦的病理變化導(dǎo)致中樞控制或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的處理缺陷,影響脊柱的正常生長。
關(guān)于腦與脊柱畸形關(guān)系的研究目前主要集中在大腦、腦干和小腦的神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)功能改變上。在有關(guān)大腦和腦干的研究中,Shi等[44]的磁共振成像圖像和形態(tài)計(jì)量學(xué)研究顯示,左胸彎的AIS患者胼胝體和左內(nèi)囊白質(zhì)衰減。Wang等[46]在另一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)了大腦異常,即AIS患者的皮質(zhì)厚度與對(duì)照者不同,差異主要表現(xiàn)在涉及運(yùn)動(dòng)和前庭功能的區(qū)域。雖然AIS患者大腦皮質(zhì)厚度出現(xiàn)了異常,但目前尚未有證據(jù)表明大腦和腦干的改變引起AIS發(fā)展,也沒有證據(jù)證明AIS患者大腦的改變會(huì)影響神經(jīng)功能。
對(duì)肌肉運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)的調(diào)節(jié)或協(xié)調(diào)起至關(guān)重要作用的為小腦,Lee等[47]分析了AIS患者的磁共振成像圖像(直立姿勢(shì)下拍攝),發(fā)現(xiàn)48%的AIS患者有小腦扁桃體異位。而第一項(xiàng)定量分析區(qū)域小腦容積特征的研究顯示了幾個(gè)小腦區(qū)域的擴(kuò)大[48]。Chau等[49]研究觀察到,AIS女性的體感誘發(fā)電位潛伏期延長,其中體感誘發(fā)電位異?;颊咧?8%有小腦扁桃體異位,提示部分AIS患者有小腦形態(tài)改變和功能損害。通過這些研究可以推測(cè)小腦功能改變可能與AIS的發(fā)展有關(guān)。
前庭系統(tǒng)收集姿勢(shì)信息并與其他感官信息進(jìn)一步整合以維持身體平衡,前庭系統(tǒng)的缺陷可能導(dǎo)致身體活動(dòng)和感官的不對(duì)稱,從而促進(jìn)AIS的發(fā)展。Zeng等[50]的研究顯示,AIS患者前庭系統(tǒng)的形態(tài)存在差異。Catanzariti等[51]在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究中認(rèn)為,目前尚無足夠的證據(jù)表明前庭功能障礙對(duì)AIS發(fā)病機(jī)制的作用。在后續(xù)研究中,學(xué)者在AIS患者中發(fā)現(xiàn)了半規(guī)管不對(duì)稱,這種不對(duì)稱可能由AIS所致,甚至可能在出生前就已經(jīng)形成[52]。Antoniadou等[53]的研究還發(fā)現(xiàn),前庭功能異常可能導(dǎo)致垂直知覺障礙。李省華等[54]的研究也發(fā)現(xiàn),AIS患者無論是單足睜眼站立還是雙足睜眼站立,靜態(tài)平衡穩(wěn)定性和睜眼或閉眼時(shí)姿勢(shì)調(diào)節(jié)的能力均較正常青少年差。由此可見,AIS患者的中樞或神經(jīng)系統(tǒng)多存在異常,但這種異常是AIS的原因還是結(jié)果,仍需要更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。
人的脊柱是一種獨(dú)特的結(jié)構(gòu),其承重方式與其他脊椎動(dòng)物(包括雙足動(dòng)物)有很大不同。Kouwenhoven等[55]的前期研究顯示,人類獨(dú)特、完全直立的脊柱生物力學(xué)導(dǎo)致了人類脊柱獨(dú)特的負(fù)荷模式,這在AIS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這種結(jié)構(gòu)有助于胸段脊柱對(duì)抗扭曲及旋轉(zhuǎn)應(yīng)力,一旦出現(xiàn)胸椎的前凸畸形,椎體將進(jìn)行性地前移,接近并位于脊柱旋轉(zhuǎn)軸的前方,使得脊柱容易發(fā)生扭曲和旋轉(zhuǎn)畸形[56]。在AIS患者中,脊柱的前緣較后緣長,從而將胸椎后凸轉(zhuǎn)變?yōu)樾刈登巴筟57]。在早期的研究中,這種現(xiàn)象被稱為相對(duì)前脊柱過度生長,并被認(rèn)為是AIS病因的一部分[58]。根據(jù)Heuter-Volkmann定律,椎體負(fù)荷不均會(huì)導(dǎo)致負(fù)荷較大側(cè)生長減慢,負(fù)荷較小側(cè)相對(duì)生長較快,最終導(dǎo)致椎體楔形變、脊柱不對(duì)稱的生長和曲線進(jìn)展[59]。但在神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)彎中也觀察到同樣現(xiàn)象,說明相對(duì)前脊柱過度生長并不是AIS的始動(dòng)因素,可能與AIS進(jìn)展有關(guān)[60]。Chen等[61]的研究發(fā)現(xiàn),胸椎和胸骨板生長不平衡可能是脊柱側(cè)凸發(fā)生的原因之一。
近年來,AIS發(fā)病率逐漸升高,已成為青少年時(shí)期的第五大常見病[62]。處于青春期的青少年是脊柱側(cè)凸的高發(fā)人群。脊柱側(cè)凸可能會(huì)帶來高低肩、長短腿、剃刀背等外觀改變,影響美觀。此外,脊柱側(cè)凸還會(huì)影響患者的肺功能[63],導(dǎo)致腰背痛[64],給患者生理及心理帶來負(fù)擔(dān),降低生活質(zhì)量。到目前為止尚無可以完全解釋AIS臨床病理特征的學(xué)說或原因,故認(rèn)為AIS的病因是多因素的復(fù)合作用。但激素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前庭系統(tǒng)、生物力學(xué)等因素是AIS的病因還是由AIS發(fā)生引發(fā)的變化仍有待進(jìn)一步研究,臨床治療可以從這些方面入手,從而為AIS的治療提供新思路。