慢性牙周炎藥物治療的研究進(jìn)展

管立范,王密

(蘇州市立醫(yī)院北區(qū)口腔科，江蘇 蘇州 215008)

牙周炎會(huì)導(dǎo)致牙周組織出現(xiàn)不同程度的破壞，引起牙槽骨稀松，若不及時(shí)治療，隨著牙周炎癥的進(jìn)一步加重，將引起牙齒松動(dòng)甚至脫落，嚴(yán)重影響患者的日常生活與工作[1]。慢性牙周炎屬于炎癥感染性疾病，厭氧菌感染是其主要病因[2]。既往慢性牙周炎的治療以機(jī)械治療為主，如根面平整、超聲波刮治等，旨在去除牙周組織致病菌[3]。但這些治療手段所用器械均難以進(jìn)入患者牙周袋根部分叉部及底部，無法獲得最佳的治療效果。在慢性牙周炎的臨床治療中，大部分情況下單獨(dú)使用器械治療雖能幫助患者改善牙周狀況，但效果仍達(dá)不到預(yù)期，若能在器械治療的基礎(chǔ)上輔以藥物治療，可在一定程度上增強(qiáng)治療效果，且有助于機(jī)械治療對(duì)齦下菌斑的清除，即便是在器械治療后再給予患者藥物治療也能幫助破壞菌斑生物膜，最大程度使患者獲益[4-5]。故慢性牙周炎患者使用合適的藥物治療非常關(guān)鍵。因菌斑微生物是導(dǎo)致慢性牙周炎發(fā)生與發(fā)展的主要致病因子，故可給予患者抗菌藥物治療，以控制菌斑的增殖與牙周感染[6]。目前，臨床常用的治療慢性牙周炎的藥物主要有抗菌藥物、非甾體類藥物及其他含漱類藥物，其中抗菌藥物的使用最為常見。隨著臨床對(duì)中醫(yī)藥的重視，其在慢性牙周炎治療中的應(yīng)用也逐漸得到認(rèn)可[7-8]?，F(xiàn)就慢性牙周炎的藥物治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 慢性牙周炎的西藥治療

抗菌類藥物的使用在慢性牙周炎的治療中最為多見，這是因?yàn)檠乐苎资且环N主要由菌斑微生物感染所致的慢性感染性疾病，故給予患者抗菌類藥物治療效果理想[9]。目前，治療慢性牙周炎的抗菌類藥物有硝基咪唑類(甲硝唑、替硝唑、奧硝唑)、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等[10]。

1.1硝基咪唑類 硝基咪唑類藥物是一類具有硝基咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物，包括甲硝唑、塞克硝唑、二甲硝咪唑、異丙硝唑、奧硝唑、替硝唑等，這類藥物具有理想的抗菌作用，特別是對(duì)厭氧菌感染導(dǎo)致的感染性疾病抗菌效果極佳，同時(shí)這類藥物還具有抗病毒、抗原蟲、抗腫瘤等功效，其中甲硝唑、替硝唑、奧硝唑用于慢性牙周炎抗菌治療的獲益較高[11]。作為藥物前體，硝基咪唑只有在細(xì)胞內(nèi)被激活才能起效，經(jīng)胞質(zhì)硝基還原酶作用產(chǎn)生抗菌效果，藥物被動(dòng)擴(kuò)散后能夠通過氧化還原電位還原為氨衍生物直接與DNA作用，損傷細(xì)菌DNA螺旋鏈，造成螺旋鏈的斷裂、解旋，從而發(fā)揮殺滅細(xì)菌的作用[12-13]。

1.1.1甲硝唑 甲硝唑在1978年被WHO確定為首選抗厭氧菌藥物，特別是對(duì)導(dǎo)致牙周炎發(fā)生發(fā)展的革蘭陰性厭氧菌有較強(qiáng)的作用，被認(rèn)為是抗厭氧菌特效藥[14]。甲硝唑不僅可以殺滅厭氧微生物，同時(shí)藥物在體內(nèi)還原后經(jīng)代謝合成的代謝物也具有一定程度的抗厭氧菌效果，抑制細(xì)菌DNA合成，干擾細(xì)菌繁殖、生長，最終誘導(dǎo)細(xì)菌凋亡[15]。張海亮等[16]給予38例接受齦下刮治與根面平整術(shù)治療的侵襲性牙周炎患者甲硝唑與阿莫西林治療，治療6個(gè)月后患者的炎癥因子水平降低，該結(jié)果進(jìn)一步提示甲硝唑在牙周炎中的應(yīng)用價(jià)值，但該研究并未對(duì)藥物長時(shí)間使用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，故甲硝唑應(yīng)用的安全性可能是未來臨床主要關(guān)注的問題之一。此外，上述研究主要采用藥物聯(lián)合的方式治療，其中甲硝唑帶來的獲益是否最佳也未知，仍需要進(jìn)一步研究探討。

1.1.2替硝唑 替硝唑是第二代硝基咪唑藥物，對(duì)革蘭陰性無芽孢厭氧菌有理想的抗菌效果，其在使用后所含硝基將被還原為具有細(xì)胞毒性作用的硝基，抑制細(xì)胞DNA合成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌凋亡[17]。王海龍和何琴[18]局部使用替硝唑和甲硝唑治療牙周炎發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后牙周病原菌檢出數(shù)均減少，但替硝唑抗菌效果較甲硝唑好，該結(jié)果提示替硝唑與甲硝唑均具有抗菌效果，但前者獲益更高，使用時(shí)若僅有兩者可選擇，在明確藥物安全性的前提下，可首選替硝唑。

1.1.3奧硝唑 奧硝唑是第三代硝基咪唑類藥物，其對(duì)厭氧菌的作用效果較第一代和第二代硝基咪唑類藥物好，抗菌效果強(qiáng)、耐藥菌株少、臨床療效佳[19]。奧硝唑治療慢性感染性疾病的機(jī)制為:在無氧條件下，分子內(nèi)硝基被還原為氨基或合成自由基直接與細(xì)胞成分相互作用，進(jìn)而引起致病菌大量死亡[20]。王軍等[21]整理分析了關(guān)于奧硝唑臨床應(yīng)用安全性與有效性的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，作為抗厭氧菌與抗原生質(zhì)感染的主要抗菌藥物，奧硝唑的抗菌活性更高、耐受性更好，療效較甲硝唑、替硝唑更理想，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但仍需注意給藥的針對(duì)性，并非所有的慢性牙周炎患者均可首選奧硝唑，在用藥時(shí)還需要結(jié)合患者既往用藥史，有條件者可進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，這樣可以確保藥物使用的針對(duì)性、敏感性、有效性及安全性。

1.2四環(huán)素類 四環(huán)素是廣譜抗生素，主要由放線菌產(chǎn)生，包括金霉素、土霉素、四環(huán)素及其他半合成衍生物——多西環(huán)素、美他環(huán)素、二甲氨基四環(huán)素等[4]。四環(huán)素屬于廣譜抗菌藥，高濃度具有殺菌作用，除了對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌等有理想的抗菌效果外，對(duì)其他支原體屬、立克次體屬等也有不同程度的抗菌效果。四環(huán)素能夠特異性結(jié)合細(xì)菌核糖體30S亞基A位置，抑制甚至妨礙氨基酰轉(zhuǎn)運(yùn)RNA在細(xì)菌核糖體30S亞基A位置上的連接，進(jìn)而抑制肽鏈增長，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生抗菌作用[22-23]。用于治療牙周炎的四環(huán)素主要為多西環(huán)素和化學(xué)修飾四環(huán)素，小劑量的多西環(huán)素和化學(xué)修飾四環(huán)素均可產(chǎn)生理想的抗菌效果，能夠減少膠原酶合成，抑制膠原酶活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少酸性產(chǎn)物的生成與釋放；同時(shí)，上述兩種主要的四環(huán)素在使用后不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，也不會(huì)影響患者正常牙周組織的新陳代謝[24-25]。馬晶[26]將120例牙周炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療，對(duì)照組使用碘甘油治療，結(jié)果顯示，觀察組的治療效果及安全性均優(yōu)于對(duì)照組。但四環(huán)素類藥物在酸性和堿性條件下均不太穩(wěn)定，其含有許多烯醇羥基及其他羥基，在中心環(huán)境中能與金屬離子結(jié)合生成螯合物，且這些螯合物均屬于不溶性物質(zhì)，特別是與鈣離子結(jié)合生成絡(luò)合物之后會(huì)大量沉積在骨骼與牙齒上，兒童用藥后會(huì)出現(xiàn)牙齒變黃的情況，孕婦使用后也可能會(huì)導(dǎo)致胎兒乳牙變色，嚴(yán)重者還可能抑制生長，故兒童及孕婦應(yīng)慎用或禁用四環(huán)素[27]。

1.3大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是分子結(jié)構(gòu)擁有12～16碳內(nèi)酯環(huán)藥物的總稱，此類藥物主要通過阻斷50S核糖體內(nèi)肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生抗菌效果，是一類快速抑菌劑，主要用于部分衣原體、支原體、厭氧菌等導(dǎo)致的感染性疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物除具有抗菌作用外，還具有其他一系列廣泛的藥理作用，如調(diào)節(jié)炎癥、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞等[28-29]。目前已經(jīng)上市并使用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要有3類，分別為紅霉素類、麥迪霉素類及螺旋霉素類，其中紅霉素類在牙周炎中的應(yīng)用較為常見，包括羅紅霉素、克拉霉素及其衍生物阿奇霉素[30]。劉秋月等[31]對(duì)局部使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合齦下刮治及根面平整治療的慢性牙周炎患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單純實(shí)施齦下刮治及根面平整治療相比，聯(lián)合局部大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可減小患者牙周探診深度，獲得理想的臨床附著喪失，降低菌斑指數(shù)，改善齦溝出血情況。但該研究并未提及大環(huán)內(nèi)酯類使用的安全性，故對(duì)于藥物的安全性還需進(jìn)行大樣本、長時(shí)間的研究以驗(yàn)證。

1.4非甾體抗炎藥 非甾體類藥物不含甾體結(jié)構(gòu)，是常見的抗炎藥物，主要有布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等，具有抗炎、止痛、抗風(fēng)濕、抗凝、退熱等功效，廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、疼痛、發(fā)熱的緩解治療，這類藥物主要通過抑制前列腺素合成、白細(xì)胞聚集、緩激肽形成、血小板聚集等治療感染性疾病，抗炎效果備受認(rèn)可[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類藥物還可以用于慢性牙周炎的治療[34]。機(jī)體牙槽骨中的刺激因子以地諾前列酮為主，該因子既能刺激破骨細(xì)胞，導(dǎo)致破骨性骨吸收發(fā)生，從而破壞牙周組織；還能促進(jìn)緩激肽與組胺表達(dá)水平的提高，刺激疼痛感覺的發(fā)生[35]。一旦牙槽骨內(nèi)地諾前列酮含量與血栓素A2失衡，將對(duì)血管的生成及組織愈合產(chǎn)生影響，參與牙周炎的發(fā)生與發(fā)展。非甾體抗炎藥能夠抑制機(jī)體內(nèi)環(huán)加氧酶的活性，從而抑制地諾前列酮的合成與釋放，進(jìn)而降低牙周組織的炎癥反應(yīng)，緩解疼痛；此外，非甾體類藥物的使用還能降低內(nèi)皮細(xì)胞的透通性，對(duì)急性期諸多細(xì)胞的遷移以及透明質(zhì)酸形成產(chǎn)生影響，抑制炎癥細(xì)胞增殖，產(chǎn)生理想的抗炎效果[36-37]。有研究將布洛芬緩釋凝膠用于慢性牙周炎的治療，結(jié)果顯示，患者牙周炎癥明顯緩解，牙周癥狀顯著改善，組織破壞也有所減少[38]。但長時(shí)間使用非甾體類藥物可能會(huì)對(duì)血栓素A2的合成產(chǎn)生抑制，減少血小板聚集，增加患者治療期間血腫或持續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn)[39]?？梢?，非甾體類藥物在慢性牙周炎治療中的應(yīng)用可能還存在安全性問題，在使用時(shí)可以考慮聯(lián)合其他藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，幫助患者獲益。

2 慢性牙周炎的中藥治療

牙周炎主要由多種致病菌感染導(dǎo)致，抗生素雖然是其主要的抗菌治療藥物，但長時(shí)間、大劑量的使用抗生素會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)、耐藥等不良反應(yīng)的發(fā)生，影響藥物治療效果[40]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過藥物配伍控制菌斑、殺滅微生物、促組織再生、消炎等治療牙周炎[41-42]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，牙周炎在中醫(yī)中屬“牙宣、齒漏、齒動(dòng)”的范疇，齒乃骨之余，腎所主，也是足陽明胃經(jīng)之絡(luò)，其與胃、腎等重要臟器關(guān)系密切，認(rèn)為腎虧虛、胃火積盛是牙周炎的主要病機(jī)[43]，故傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為牙周炎的治療應(yīng)遵循清胃火、補(bǔ)腎的原則。六味地黃丸具有極佳的滋陰補(bǔ)腎之效，多用于腎陰不足的治療，是臨床極為常見的基本方，杜元喜等[44]使用六味地黃丸治療46例慢性牙周炎患者，1個(gè)療程后治療的有效率為89.13%(41/46)，明顯高于常規(guī)治療組的63.04%(29/46)，可見在常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以中藥治療可提高慢性牙周炎的治療效果。近幾年云南白藥也逐漸用于慢性牙周炎的治療，云南白藥可減少牙齦出血，炎癥控制效果好，還能加速傷口愈合[45-46]。除六味地黃丸、云南白藥外，知柏地黃丸、止痛消炎靈顆粒、獨(dú)一味膠囊、金蓮花口服液等也被用于慢性牙周炎的治療，但受研究的限制，關(guān)于中藥在慢性牙周炎中應(yīng)用的安全性的報(bào)道較少，加之慢性牙周炎屬于病程較長的慢性疾病，需要長時(shí)間服藥，關(guān)于長期使用中藥治療是否會(huì)導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)也尚未明確，故在實(shí)際治療時(shí)仍需謹(jǐn)慎用藥，以避免不良事件發(fā)生。

3 小 結(jié)

牙周炎的治療包括藥物治療、手術(shù)治療及其他一系列非手術(shù)治療方式，為了鞏固治療效果，減少復(fù)發(fā)，還有必要對(duì)患者進(jìn)行日常口腔衛(wèi)生知識(shí)宣教，確保患者可以定期復(fù)查，若有必要還可再為患者展開適當(dāng)治療。傳統(tǒng)的牙周炎治療方法僅能單純將患者根本面牙石清除，無法有效去除牙周袋壁皮襯內(nèi)的微生物，故需輔以藥物治療，且以抗菌藥物治療為主。但因慢性牙周炎屬于慢性進(jìn)行性疾病，單純使用抗菌藥物治療可能無法將病因完全解除，還存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到中醫(yī)藥治療的獨(dú)特優(yōu)勢，可聯(lián)合使用中藥治療，以提高藥物治療獲益及整體治療效果。但在藥物治療期間還需注意觀察患者出現(xiàn)的一系列藥物相關(guān)不良反應(yīng)，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，以提高治療的安全性。