sIgA在腸道免疫和自身免疫性疾病中的研究進展

曹星星，胡利，何彥明，劉洲

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524001； 2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524001)

隨著人們生活水平和衛(wèi)生條件的不斷改善，感染性疾病的發(fā)病率逐漸下降，但自身免疫性疾病的患病人數(shù)卻不斷增加，腸道黏膜免疫功能受損在此類疾病發(fā)生中的作用受到關(guān)注。腸道是消化和吸收營養(yǎng)物質(zhì)的空腔臟器，也是黏膜免疫的主要場所，而分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)是機體內(nèi)分泌量最多的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)，也是腸道黏膜防御病原體黏附和定植的首要防線[1]，還可促進腸道黏膜表面共生菌的黏附，調(diào)控共生菌定植，促進共生菌共生[2]，在腸道黏膜免疫及維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)中起重要作用。sIgA缺乏、腸道黏膜免疫受損者的自身免疫性疾病發(fā)病風(fēng)險明顯高于健康對照者[3-4]，其中可能有多個機制參與，如腸道細菌穩(wěn)態(tài)失衡[5-6]、體液免疫異常[7]。而關(guān)于自身免疫性疾病的研究也發(fā)現(xiàn)，腸道黏膜中針對共生菌群的sIgA免疫應(yīng)答增強導(dǎo)致腸道通透性增加，腸道免疫紊亂[8- 9]。因此，sIgA介導(dǎo)宿主-微生物共生及其在腸道黏膜的免疫作用，這為研究自身免疫性疾病的病因提供了參考。現(xiàn)就sIgA在腸道黏膜免疫和自身免疫病中作用的研究進展予以綜述，以期為開發(fā)自身免疫性病治療藥物提供思路。

1 sIgA的概述

IgA由漿細胞分泌產(chǎn)生，分為血清型IgA和sIgA[10-11]。血清型IgA在骨髓中產(chǎn)生，并直接釋放入血，一般以IgA單體存在，而sIgA由黏膜產(chǎn)生，主要以二聚體形式存在[12]。sIgA是由兩個IgA單體、連接鏈和分泌成分組成的高度穩(wěn)定的復(fù)合物。首先，兩個IgA單體通過Fc部分末端Ig結(jié)構(gòu)域尾對尾共價連接到連接鏈蛋白上，組成聚合體IgA(polymeric immunoglobulin A，pIgA)；然后，pIgA與黏膜上皮細胞基底外側(cè)表面的多聚Ig受體(一種由黏膜上皮細胞表達的IgA轉(zhuǎn)運蛋白)相互作用，通過細胞轉(zhuǎn)運從黏膜表面釋放。在跨細胞過程中，多聚Ig受體(也稱為分泌成分)的胞外區(qū)被切割，并共價附著在pIgA上，形成sIgA[13]。

病原體初始入侵人體部位(口腔和鼻腔、眼睛、腸道和泌尿生殖道等)的黏膜表面分泌物中的sIgA含量很高。腸道黏膜固有層產(chǎn)生的sIgA是總IgA的主要部分，人體中至少80%的漿細胞位于腸道黏膜固有層，除產(chǎn)生少量IgG進入血液循環(huán)外，主要產(chǎn)生IgA[14-15]。成人體內(nèi)每天產(chǎn)生的IgA(40～60 mg/kg)明顯高于其他類型Ig的總和[16]。sIgA和腸道上皮細胞產(chǎn)生的黏液及抗菌肽三者共同維持腸腔抗原和下層上皮之間屏障的動態(tài)平衡，共同構(gòu)成腸道黏膜抵御微生物和病原體的第一道防線[1,17]。

2 sIgA在腸道黏膜免疫中的作用

腸道黏膜免疫系統(tǒng)由腸相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)和彌散免疫細胞組成。GALT包括上皮內(nèi)淋巴細胞、固有層內(nèi)散在淋巴細胞、淋巴小結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)、漿細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等。腸系膜對側(cè)的集合淋巴小結(jié)排列成斑狀，稱Peyer斑(Peyer′s patches)[18]。在腸黏膜上皮的孤立淋巴小結(jié)和Peyer斑表面散在分布的一種微皺褶細胞，通過其伸向腸腔的突起攝取抗原類物質(zhì)[19]，并將攝取到的抗原類物質(zhì)呈遞給淋巴細胞。B淋巴細胞接受抗原呈遞后，經(jīng)一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細胞，將分泌產(chǎn)生的IgA通過表面上皮主動運輸?shù)侥c腔，使其與腸道微生物直接相互作用。腸道黏膜免疫系統(tǒng)能夠?qū)Σ≡w感染產(chǎn)生迅速而有力的免疫反應(yīng)，同時允許數(shù)萬億的有益共生微生物定居，以維持屏障功能和宿主-微生物的穩(wěn)態(tài)[20]。在腸道黏膜免疫中，sIgA發(fā)揮重要作用，它不僅可以中和食源性和細菌毒素，還起著免疫清除和免疫屏障功能。sIgA通過識別并特異性結(jié)合病原體表面的抗原結(jié)合位點，使腸腔內(nèi)病原微生物凝集且無法黏附于腸道黏膜表面，從而限制其穿透上皮細胞的能力。sIgA與抗原形成的復(fù)合物刺激腸道黏膜中的杯形細胞分泌大量黏液，起沖洗腸道作用，使游離于腸道分泌液中的病原體被清除，保護機體避免變態(tài)反應(yīng)發(fā)生[13]。

IgA還可以促進大腸桿菌[21]、乳酸雙歧桿菌[22]和雷姆諾氏乳桿菌[22]等共生菌或益生菌對腸上皮細胞的黏附。共生菌(如脆弱擬桿菌)是人類腸道微生物群的重要成員，具有改善炎癥和行為癥狀的有益特性[23]，它們可誘導(dǎo)宿主分泌IgA并與其結(jié)合，有助于共生菌在腸腔內(nèi)定植，該過程需要細菌的共生定植因子(commensal colonization factors，CCF)系統(tǒng)感應(yīng)宿主信號并調(diào)節(jié)細菌表面的莢膜多糖轉(zhuǎn)錄[24]。IgA結(jié)合到多形擬桿菌表面后，多形擬桿菌內(nèi)多糖利用基因的表達發(fā)生變化，包括轉(zhuǎn)錄因子黏液相關(guān)功能因子(mucus-associated functional factor,MAFF)的BT2268和BT2269基因。MAFF使多形擬桿菌在體內(nèi)外的競爭性優(yōu)勢增強，促進了多形擬桿菌在結(jié)腸黏液層的生長；此外，IgA-MAFF軸有助于多形擬桿菌與其他菌群成員之間互作共生，如誘導(dǎo)梭菌目增殖、改變厚壁菌門基因表達、增強結(jié)腸上皮細胞再生，從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[2]。多形擬桿菌的定植可誘導(dǎo)特異性IgA免疫應(yīng)答，后者可靶向調(diào)控多形擬桿菌利用果聚糖的相關(guān)蛋白，進而調(diào)控腸道細菌生長[25]。一項臨床研究提示，與健康對照組相比，缺乏sIgA患者的腸道菌群整體多樣性不受影響，但可導(dǎo)致輕度菌群失調(diào)，說明sIgA參與了腸道菌群穩(wěn)定的維持[5]。

3 腸道sIgA在自身免疫性疾病中的作用

自身免疫性疾病是機體對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織器官損傷的疾病，其特征是過度的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致特定或多個器官和組織的損傷和功能障礙，具體發(fā)病原因尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境等有關(guān)，目前臨床治療中尚無特效藥。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病在缺乏sIgA人群中更為常見，其中腸道sIgA可能起到重要作用[26]。近年來，越來越多的研究揭示了腸道sIgA與一些自身免疫性疾病的密切關(guān)系，包括炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)等。

3.1腸道sIgA與IBD 目前IBD已成為影響人類健康的重要問題。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。IBD是一種以腹痛、腹瀉和便血為特征的慢性復(fù)發(fā)性胃腸道炎癥性疾病，目前其病因和發(fā)病機制尚不清楚，越來越多的證據(jù)提示，IBD是對腸道菌群的過度免疫應(yīng)答引起的慢性炎癥性疾病，即腸道菌群共生失調(diào)導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)破壞[27-29]。

研究顯示，IBD患者存在明顯的腸菌失調(diào)，IBD腸道菌群多樣性和穩(wěn)定性降低[29]，腸道抗炎特性的細菌較少(毛藻門細菌)，而促炎特性的細菌較多[27-28]，IBD患者腸道細菌黏附力增加，腸道菌群直接接觸腸道黏膜上皮的機會更多，從而過度激活宿主免疫反應(yīng)[30]。而sIgA在腸菌與IBD中起中介作用。IBD患者和小鼠結(jié)腸炎模型中，腸道細菌的IgA結(jié)合比例顯著增加[31]，腸道黏膜針對共生菌群IgA的免疫反應(yīng)增強，腸道慢性炎癥加重[32]。而干預(yù)IgA能有效改善IBD的病情。W27是健康野生小鼠腸道黏膜固有層IgA分泌細胞中分離出的一種高親和力單克隆IgA抗體，可識別絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶并抑制促炎性侵襲性大腸桿菌的生長；經(jīng)W27灌胃處理的結(jié)腸炎疾病模型小鼠糞便細菌的IgA結(jié)合比例顯著降低，體重下降程度明顯減少[9]，可在一定程度上緩解結(jié)腸炎病情的嚴重程度。一項大型回顧性隊列研究提示，sIgA缺乏患者的IBD患病率明顯增加[26]，IgA敲除小鼠更容易誘導(dǎo)結(jié)腸炎也證實了上述研究結(jié)果[33]，表明腸道IgA參與了IBD的發(fā)生發(fā)展。然而，目前尚缺乏IgA缺乏與腸道細菌IgA結(jié)合比例增加的相關(guān)性、IgA缺乏導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及黏膜免疫異常影響IBD具體機制的相關(guān)研究證據(jù)。

3.2腸道sIgA與MS MS是一種由個體自身免疫反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，病因與免疫系統(tǒng)異常、遺傳和環(huán)境等因素相關(guān)，具有復(fù)發(fā)緩解性，主要病變是自身免疫攻擊導(dǎo)致的軸突受損和神經(jīng)變性。既往一項小樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，sIgA缺乏與MS的相關(guān)性不強[3]。研究證實，與糞菌結(jié)合的IgA在MS緩解期增多[34]，并與菌群失調(diào)相關(guān)，可促炎腸道菌群增多及抗炎菌群減少[35]。在MS患者腸道中，艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)和遲緩埃格特菌(Eggerthella lenta)的數(shù)量增加，且與IgA結(jié)合的具有致炎作用的腸道菌群比例增加，這種結(jié)合可能為調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制神經(jīng)炎癥提供幫助；此外，IgA對MS有保護作用，人為補充促IgA分泌的腸道微生物或過表達B細胞活化因子可促進腸道B細胞分泌IgA，從而保護MS模型小鼠[8]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病期間MS患者腸道來源且能分泌IgA的B細胞(包括漿細胞和漿母細胞)更多地進入大腦[36]，在病灶處集合后產(chǎn)生大量IgA抗體，以識別艾克曼菌等腸道微生物[8]，且IgA不僅不識別結(jié)合自身腦組織的抗原，還表達抗炎細胞因子白細胞介素-10[34]，提示IgA可在腸道及大腦發(fā)揮保護作用。然而，分泌IgA的B細胞被召集到大腦中的具體機制尚不清楚，仍需進一步研究。B細胞在MS發(fā)病機制中的作用重要且復(fù)雜，可能通過其分泌的IgA起保護作用，從而治療MS。使用利妥昔單抗選擇性靶向并消耗CD20+B淋巴細胞可減輕MS炎癥活動，緩解病情[37]。CD20是表達于除漿細胞外的所有不同分化階段的B細胞，而漿細胞則產(chǎn)生特異性抗體(包括IgA)；相反，跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子-Ig是一種抑制B細胞功能和抗體產(chǎn)生的重組融合蛋白，可導(dǎo)致MS病情的惡化[38]。

3.3腸道sIgA與T1DM T1DM是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特征是免疫細胞浸潤導(dǎo)致胰島β細胞破壞，最終引起胰島素缺乏[39]。T1DM分為自身免疫型(較多見)和特發(fā)型 (較少見)兩種亞型，發(fā)病機制涉及多因素的作用，遺傳和環(huán)境因素等因素均可影響T1DM的易感性[40]。

近年來，腸道微生物作為促進T1DM發(fā)病及病情進展的重要內(nèi)容被廣泛研究。臨床調(diào)查提示，腸道菌群失調(diào)與T1DM的發(fā)生有關(guān)[41]。小鼠實驗也進一步證實，T1DM發(fā)作前小鼠腸道已存在黏膜異常，包括糞便微生物群組成發(fā)生改變以及腸道黏膜免疫功能受損[42]，提示腸道菌群失調(diào)與腸道黏膜免疫功能受損均參與了T1DM的發(fā)病。此外，sIgA所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)在腸道菌群調(diào)控T1DM發(fā)病及病情進展中起重要作用。與健康對照組相比，T1DM患者腸道菌群介導(dǎo)的sIgA免疫反應(yīng)增強，糞便菌群結(jié)合sIgA的能力增強，腸道通透性增加；小鼠實驗研究提示，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過調(diào)控腸道sIgA免疫，抑制腸道生發(fā)中心B細胞形成，以維持腸道上皮的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，緩解T1DM病情[43]。西班牙、瑞典、希臘的三項臨床研究進一步證實，sIgA缺乏可明顯增加T1DM的發(fā)病風(fēng)險[26,44-45]，但sIgA及腸道菌群影響T1DM發(fā)病的具體機制仍不清楚。

3.4腸道sIgA與其他自身免疫性疾病 大多數(shù)sIgA缺乏人群的生活正常，且腸道無明顯的病理改變，但sIgA缺乏與黏膜感染、特應(yīng)性疾病風(fēng)險增加以及自身免疫性疾病的高患病率之間存在密切聯(lián)系。統(tǒng)計調(diào)查分析顯示，與健康對照組相比，sIgA缺乏患者自身免疫性疾病(如乳糜瀉[26]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[46]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[26]和強直性脊柱炎[26])的患病率明顯升高，證實sIgA與自身免疫性疾病相關(guān)，為自身免疫病的相關(guān)防治研究提供了重要線索。

4 小結(jié)與展望

腸道內(nèi)的sIgA通過殺滅或抑制細菌、中和病毒毒素，促進腸道共生菌定植且調(diào)控其生長，在腸道黏膜免疫和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用。人類自身免疫性疾病與腸道sIgA密切相關(guān)，sIgA通過介導(dǎo)宿主與微生物免疫應(yīng)答，影響自身免疫性疾病的發(fā)病和病情進展。但目前仍缺乏關(guān)于相關(guān)具體機制的研究，如sIgA缺乏導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及黏膜免疫異常，從而影響自身免疫性疾病的具體機制。針對目前關(guān)于sIgA免疫應(yīng)答與自身免疫性疾病的發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)提高篩查已知sIgA缺乏患者的自身免疫性疾病的認識，以早期發(fā)現(xiàn)疾病，早期治療并控制疾病發(fā)生發(fā)展。目前，用于自身免疫性疾病臨床診斷的檢驗方法有限，且尚無徹底治愈自身免疫性疾病的有效方法，只能通過免疫抑制劑治療緩解臨床癥狀。未來，以sIgA為臨床診斷檢測指標可能有助于提高自身免疫性疾病的早期診斷率，且sIgA可作為靶向治療和新藥研發(fā)的突破口，達到提高患者生活質(zhì)量、延長患者壽命的目的。