骨質(zhì)疏松與口腔環(huán)境的相關(guān)性研究

孫鵬飛，張佳銘，周 鋮，閔 文

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 312000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種表現(xiàn)為骨量減少及骨的微觀結(jié)構(gòu)破壞，從而引起骨脆性增加和易骨折的全身性代謝性骨骼疾病。一些研究認(rèn)為其可能與嚴(yán)重的牙周組織疾病發(fā)病有關(guān)。骨代謝受全身激素如性激素、甲狀旁腺激素的調(diào)控，由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)進(jìn)行生成、吸收，在骨質(zhì)的生成與吸收的平衡遭到打破時(shí)，即出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[1]。機(jī)體由于骨質(zhì)的丟失，骨密度和強(qiáng)度也持續(xù)下降，骨折的風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)。人體口腔頜面部是全身礦化組織最多的部位，骨質(zhì)疏松常導(dǎo)致頜骨的骨礦物質(zhì)丟失，牙槽骨的吸收、下頜骨的萎縮[2]，從而繼發(fā)口腔微環(huán)境的改變，使牙周炎致病菌大量繁殖，并在牙齦、牙槽骨等口腔深處形成牙菌斑生物膜，造成持續(xù)的感染與炎癥反應(yīng)[3]。患有骨質(zhì)疏松癥的患者往往會(huì)出現(xiàn)牙齒過(guò)早脫落，這種脫落與上頜及下頜骨骨密度的降低有關(guān)。本文主要就骨質(zhì)疏松與口腔環(huán)境之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期提高骨質(zhì)疏松癥與口腔疾病的預(yù)防和治療效果。

1 口腔環(huán)境

口腔具有特殊的解剖組織結(jié)構(gòu)，唇、舌、牙、牙周組織、硬腭和軟腭、口底和頰粘膜等不同部位pH、氧含量、濕度等微環(huán)境的不同，形成了不同微生物群落的定植特性[4]?？谇晃⑸锶菏且粋€(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，微生物聚集于牙齒表面或粘膜表面，形成牙菌斑生物膜，對(duì)口腔內(nèi)空間及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)[5]。牙齦下縫隙內(nèi)的多形核白細(xì)胞（PMNs）是抵御細(xì)菌的第一道防線，與結(jié)締組織中的巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞共同協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫，分泌表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等多種炎癥和免疫介質(zhì)[6]。絕經(jīng)后的婦女不僅患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)較大，也常伴發(fā)一些口腔癥狀，如口干癥、口腔燒灼感和味覺(jué)改變等。絕經(jīng)后，唾液流速降低和口腔pH 值較低可能使女性更容易出現(xiàn)口腔健康問(wèn)題。另外，雌激素水平的降低，加上牙周狀況的惡化，增加了絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 骨質(zhì)疏松與口腔環(huán)境

2.1 激素水平 體內(nèi)激素水平的變化對(duì)骨的質(zhì)量及口腔環(huán)境的影響存在連鎖反應(yīng)。女性絕經(jīng)前后骨質(zhì)疏松的患病率差異較大，主要在于雌激素分泌減少導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，加速骨丟失[8]。一份大樣本報(bào)告指出，45～54 歲婦女骨質(zhì)疏松患病率為8%，55～64 歲婦女為19.2%，65 歲以上婦女為32.7%，絕經(jīng)時(shí)間越早，雌激素缺乏越嚴(yán)重，骨丟失的量也越多[9]。骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是一個(gè)骨破壞的問(wèn)題，并與雌激素水平波動(dòng)有關(guān)，它增加了穩(wěn)固牙齒的牙槽骨丟失，導(dǎo)致牙齒脫落。牙槽骨骨密度的降低對(duì)口腔也有影響，包括牙周炎惡化的風(fēng)險(xiǎn)。牙槽骨密度的喪失可能使骨更容易受到牙周細(xì)菌的感染，增加患牙周炎和牙齒脫落的風(fēng)險(xiǎn)[10]。Xu XC 等[11]發(fā)現(xiàn)去卵巢后的小鼠雌激素分泌減少，導(dǎo)致小鼠牙槽骨丟失并伴隨牙周炎，同時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)期激素水平的改變會(huì)降低骨密度，并可能惡化口腔健康，有利于牙周病原體的生長(zhǎng)，因此雌激素缺乏可能是骨質(zhì)疏松和牙周炎的共同危險(xiǎn)因素。甲狀旁腺激素是調(diào)節(jié)骨代謝的重要激素，通過(guò)刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6 和CCL2，并激活髓系細(xì)胞，參與骨重塑[12]。Kuroshima S 等[13]發(fā)現(xiàn)口服甲狀旁腺激素可以加快牙周傷口愈合速度，改善牙周環(huán)境，并使促進(jìn)拔牙部位的骨質(zhì)再生。

2.2 血糖水平 糖尿病是嚴(yán)重危害人們身體健康的慢性疾病，隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，糖尿病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。骨骼是支持人體運(yùn)動(dòng)的組織器官，當(dāng)人體長(zhǎng)期處于高血糖的環(huán)境下，持續(xù)性高血糖和波動(dòng)性高血糖會(huì)影響糖尿病患者的骨代謝，增加糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。高血糖亦能抑制牙周韌帶中成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性，降低骨基質(zhì)和膠原精氨多糖生成以及牙周自我修復(fù)再生能力，提高糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)會(huì)，降低下頜骨密度，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥及牙槽骨缺損缺失、牙齒松動(dòng)脫落等牙周改變。長(zhǎng)期高血糖可促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的累積，AGEs 產(chǎn)生多種促使骨吸收細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6 等，增加破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成，影響骨骼生物學(xué)功能。對(duì)于大多數(shù)口腔疾病的治療，正常的頜骨骨結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能是保證良好療效的基礎(chǔ)。相關(guān)研究表明，胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子的缺乏可導(dǎo)致骨形成減少[14]。Fang Y 等[15]通過(guò)給拔牙后的糖尿病大鼠腹腔注射胰島素生長(zhǎng)因子Ⅰ，發(fā)現(xiàn)胰島素生長(zhǎng)因子Ⅰ可增加了糖尿病大鼠拔牙后新骨體積，在骨形成和礦化中發(fā)揮重要作用，這說(shuō)明血糖水平參與骨質(zhì)疏松癥和口腔疾病的相互影響過(guò)程。

2.3 免疫與炎癥反應(yīng) 炎癥在骨質(zhì)疏松癥及牙周疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用[16]。炎癥介質(zhì)可進(jìn)入骨組織，通過(guò)刺激破骨細(xì)胞活性而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的形成。部分炎癥反應(yīng)可以通過(guò)激活T 細(xì)胞釋放細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松形成中發(fā)揮作用。骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6 及TNF-α 水平較正常人群升高，骨質(zhì)疏松可能導(dǎo)致全身較輕的炎癥反應(yīng)[17]。其中促炎細(xì)胞因子IL-6 可能在骨吸收中起關(guān)鍵作用。在正常穩(wěn)態(tài)下，成骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6可刺激破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨破壞增加[18]。Scheidt-Nave C 等[19]發(fā)現(xiàn)血清IL-6 是絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失的預(yù)測(cè)因子，能預(yù)測(cè)骨折發(fā)生率，并在絕經(jīng)的最初幾年預(yù)測(cè)價(jià)值較高。許多對(duì)骨密度的產(chǎn)生影響的物質(zhì)可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6 水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。如雌激素可減低IL-6的產(chǎn)生，從而降低破骨細(xì)胞活性，并對(duì)骨密度產(chǎn)生有益影響。吸煙是牙周病的主要危險(xiǎn)因素，且亦與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，尼古丁可增加IL-6 的產(chǎn)生，激活破骨細(xì)胞活性，并干擾雌激素的作用，這也有助于解釋長(zhǎng)期吸煙者比不吸煙者患骨質(zhì)疏松癥及口腔疾病的患病率高。口腔疾病的發(fā)生也會(huì)導(dǎo)致局部感染，若感染加重，則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥以及腸道內(nèi)口腔菌群的異位定植，釋放炎癥因子，參與全身炎癥反應(yīng)[20]。慢性牙周炎在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定的作用，牙周感染會(huì)增加局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而增加局部破骨細(xì)胞活動(dòng)，導(dǎo)致骨吸收增加。Johnson RB等[21]在對(duì)綿羊卵巢切除的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 年綿羊牙槽骨丟失，IL-6 在血清和深牙周袋附近的牙齦組織中表達(dá)升高，表明骨質(zhì)疏松癥和炎癥之間存在重疊關(guān)系。因此，骨質(zhì)疏松癥與牙周炎通過(guò)炎癥這一途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)互相影響。

2.4 鈣與維生素D 飲食中鈣的低攝入與腸道中的維生素D 的吸收障礙常常是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因，而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)這也是牙周炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[22]。維生素D 通過(guò)調(diào)控鈣和磷酸鹽的代謝發(fā)揮其生理功能，促進(jìn)骨質(zhì)生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)必要的骨骼和牙齒的重塑。維生素D 對(duì)口腔健康的影響不僅限于對(duì)牙齒礦化的直接影響，還通過(guò)抗炎作用和刺激抗微生物肽的產(chǎn)生發(fā)揮作用。每日鈣攝入量較低的牙周炎患者口腔環(huán)境更差，炎癥更加嚴(yán)重，并且女性口腔癥狀較男性表現(xiàn)更加明顯[23]?？诜a(bǔ)鈣和維生素D 對(duì)骨質(zhì)疏松癥和牙周病的治療都有積極的影響，口服補(bǔ)鈣（≥1000 mg/d）和維生素D（400 IU）可改善牙周狀況，維持口腔健康，每天補(bǔ)充700～800 IU 的維生素D 可以減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)防牙周疾病進(jìn)展[24]。較高的維生素D 水平有益于口腔健康。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)維生素D 水平降低與懷孕期間牙齦炎癥、牙齒脫落和孕產(chǎn)婦牙周病的增加有關(guān)，而補(bǔ)充鈣和維生素D 則可以降低牙周疾病的嚴(yán)重程度[25]。目前，越來(lái)越多的牙科專家意識(shí)到保持良好的體內(nèi)維生素D 水平是保證口腔健康的必要條件。由于維生素D 的主要來(lái)源是陽(yáng)光照射，因此適當(dāng)?shù)墓庹湛删S持體內(nèi)足夠的維生素D 水平，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及牙周疾病的發(fā)生及發(fā)展。

3 口腔微生物與骨科疾病

消化道菌群參與骨質(zhì)疏松癥與關(guān)節(jié)炎的形成和發(fā)展。目前大多數(shù)研究方向多為腸道菌群與骨科疾病的聯(lián)系，腸道菌群在維持腸道黏膜屏障、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、介導(dǎo)固有及適應(yīng)性免疫上具有重要作用。Guss JD 等[26]通過(guò)對(duì)小鼠腸道微生物組進(jìn)行破壞發(fā)

現(xiàn)股骨整體骨強(qiáng)度下降，表明腸道微生物組的改變導(dǎo)致骨組織質(zhì)量受損。近年來(lái)關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群改善骨代謝的研究有很多，如益生菌與益生元、運(yùn)動(dòng)、飲食、中藥、糞便移植等，但主要集中于益生菌與益生元的研究。羅氏乳桿菌能夠有效抑制人單核細(xì)胞系TNF-α 的產(chǎn)生，可通過(guò)調(diào)節(jié)激素及刺激免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)來(lái)改善骨質(zhì)代謝，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥[27]。含低聚半乳糖的益生元產(chǎn)品可增加腸道雙歧桿菌的含量，口服低聚半乳糖3 周，腸道雙歧桿菌的相對(duì)豐度就可顯著升高，鈣的吸收增加，口服菊粉型果聚糖也有同樣的效果[28]?？谇恢写嬖谥^(guò)700 種微生物，是僅次于胃腸道的第二大微生物群落，牙菌斑微生物群可通過(guò)侵入牙齦囊進(jìn)入血液，刺激特定的細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎患者的口腔微生物群具有更高的多樣性，這表明關(guān)節(jié)炎患者的口腔中可能存在更多的能夠?qū)膊☆A(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響的病理情況[29]。每日進(jìn)入下消化道的唾液達(dá)到1500 ml，口腔微生物與腸道微生物構(gòu)成具有同源性及相似性，并時(shí)刻進(jìn)行著信息的交換，口腔微生物可通過(guò)對(duì)腸道微生物的影響參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。腸道微生物區(qū)系的改變會(huì)激活腸道內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)微生物相關(guān)分子模式（MAMPs），包括脂多糖（LPS）、肽聚糖和細(xì)菌DNA等代謝物的分泌增加，這些因子通過(guò)刺激骨、軟骨和滑膜免疫細(xì)胞中的免疫受體而觸發(fā)促炎途徑[30]。Chen B 等[31]發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎患者口腔微生物多樣性高于健康人群，并且這兩種疾病可通過(guò)口腔中的黑素普氏桿菌、普氏桿菌、奈瑟氏菌、卟啉單胞菌、韋洛氏菌等進(jìn)行鑒別診斷。除某些特殊菌群之外，其他微生物也可能參與局部關(guān)節(jié)或軟骨的損傷和腐蝕，加重全身炎癥反應(yīng)?？谇痪悍置诘闹嗵蔷奂陵P(guān)節(jié)滑膜液中，上調(diào)相關(guān)促炎因子及免疫因子，與關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)退化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松存在相同的致病因子，且基因組甲基化水平均較低，二者在疾病的發(fā)生發(fā)展中相互影響[33]。

4 總結(jié)

骨質(zhì)疏松癥與牙周炎的均發(fā)生骨吸收的疾病，并存在共同的致病因素。引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素，如飲食、激素水平、吸煙、糖尿病等，也可能導(dǎo)致牙周炎。骨質(zhì)疏松癥患者的口腔狀況不如健康人群，而牙周炎等口腔疾病又會(huì)加重骨質(zhì)疏松的病情，使牙周炎患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，為了對(duì)這兩種疾病進(jìn)行有效的干預(yù)，一方面在治療口腔疾病的同時(shí)不能忽略針對(duì)全身疾病的治療，另一方面要從預(yù)防的角度考慮骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)的牙周疾病，以達(dá)到對(duì)口腔疾病進(jìn)行預(yù)防和提高療效的目的?？谇患澳c道有益菌群的增加可促進(jìn)骨量的增加，改善骨質(zhì)疏松癥狀，但是相關(guān)消化道菌群與骨質(zhì)疏松癥治療關(guān)系的研究還處于起步階段，還需要大量研究進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。