弓形蟲眼病的診斷與治療

劉莉莉，招志毅

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院/柳州市工人醫(yī)院眼科，廣西 柳州 545005）

弓形蟲（toxoplasma gondii）是廣泛分布的寄生蟲，可導(dǎo)致弓形蟲感染（toxoplasmosis）[1]。在流行病學(xué)方面，眼弓形蟲?。╫cular toxoplasmosis，OT）在南美洲、中美洲、加勒比地區(qū)和非洲熱帶的一些地區(qū)較歐洲和北美更為常見，在我國也很少見。南美洲的眼部感染比其他大陸更嚴(yán)重，因為這種寄生蟲存在特別強(qiáng)的基因型[2]。弓形蟲株大致分為4 種類型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和非典型。Ⅰ型罕見，Ⅱ型和Ⅲ型毒株除巴西少見外，在全世界均有分布。在撒哈拉以南非洲及丹麥中均有發(fā)現(xiàn)非洲Ⅰ型[3，4]。全球約有1300 萬HIV感染者弓形蟲血清學(xué)呈陽性[5]。據(jù)估計，世界人口中有30%弓形蟲抗體陽性，南美的發(fā)病率是美國和歐洲2 倍[6]。弓形蟲主要感染視網(wǎng)膜，其次為脈絡(luò)膜和玻璃體，臨床表現(xiàn)有典型及非典型表現(xiàn)，目前的檢測手段有病原學(xué)檢測及多模影像檢查，治療上有藥物治療、玻璃體腔內(nèi)注藥、玻璃體切割手術(shù)、激光手術(shù)，現(xiàn)對該病的臨床表現(xiàn)及診治研究進(jìn)行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

由弓形蟲感染引起的眼弓形蟲病是世界上多數(shù)地區(qū)引起后葡萄膜炎的主要原因，弓形蟲主要感染視網(wǎng)膜，其次為脈絡(luò)膜和玻璃體，弓形蟲脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎（toxoplasmic retinochoroiditis，TR）主要影響視網(wǎng)膜內(nèi)層，弓形蟲包囊在內(nèi)層處于休眠狀態(tài)直到復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時組織損傷部位主要在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，對視網(wǎng)膜功能產(chǎn)生極大的損害[6]。

1.1 典型表現(xiàn) 弓形蟲眼病的典型表現(xiàn)為位于伴有色素增殖的視網(wǎng)膜瘢痕邊緣的局部壞死性肉芽腫性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎-邊緣模糊的灰白色視網(wǎng)膜壞死滲出病灶，鄰近的脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、出血和玻璃體炎?？赏高^致密的玻璃體而觀察到視網(wǎng)膜炎癥，稱之為“霧中頭燈”。隨著炎癥消退，病灶形成邊緣清、隆起，中央灰白色，伴有色素增生和脈絡(luò)膜萎縮[7]。弓形蟲眼病主要累及視網(wǎng)膜靜脈血管，表現(xiàn)為鄰近或遠(yuǎn)離活動性病變的彌漫性脈管炎，常見并發(fā)癥為血管閉塞、脈絡(luò)膜新生血管和血管瘤[7]。

1.2 非典型表現(xiàn) 非典型表現(xiàn)為點狀外層視網(wǎng)膜炎、神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、乳神經(jīng)炎、多發(fā)性假視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、無視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎的眼內(nèi)炎、單側(cè)色素性視網(wǎng)膜病變、Fuchs 綜合征、鞏膜炎和多灶性或彌漫性壞死性視網(wǎng)膜炎[8，9]。

2 診斷

2.1 病原學(xué)檢測 臨床上通?？筛鶕?jù)典型的臨床表現(xiàn)診斷眼部弓形蟲病，當(dāng)眼底表現(xiàn)不典型時，可能需要通過血清抗弓形蟲IgM 和IgG、眼內(nèi)液中弓形蟲抗體滴度、房水和玻璃體標(biāo)本的聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）等[7]支持診斷?？构蜗x血清IgM 和IgG 抗體在感染后1～2 周內(nèi)產(chǎn)生，與大多數(shù)感染相似，最先出現(xiàn)的抗弓形蟲抗體是IgM，1～3 個月達(dá)到高峰[10]，其后緩慢下降，一般在6～9 個月后檢測不到。然而，通過ELISA-聯(lián)免疫吸附試驗可檢測到IgM 長達(dá)18 個月[11]。在IgG 陰性的情況下，IgM 抗體滴度升高是確診OT 的唯一標(biāo)志[11]。血清學(xué)診斷的缺點之一是慢性感染患者抗體滴度較低，與正常人無明顯差異；但血清學(xué)試驗陰性可排除了眼部弓形蟲病。另外，可以用PCR 檢測腦脊液中的弓形蟲DNA[12]。對于血清抗體檢測陰性而臨床表現(xiàn)明顯的免疫功能低下患者，應(yīng)進(jìn)一步檢查以排除弓形蟲感染，如玻璃體和房水的IgG 抗體檢測或弓形蟲PCR。房水和血清中特異性IgG 與總IgG 的比值（Goldmann-Witmer coefficient，GWC）仍然目前是生物診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。PCR 主要用于免疫功能低下和老年患者，但PCR 的診斷作用不如GWC 或免疫印跡（immunoblotting，IB）。IB 在3 周前或3 周后均具有相同的敏感性，提示IB 可成為免疫功能正常OT患者診斷的新金標(biāo)準(zhǔn)[13]。

2.2 多模影像檢查 多模影像已越來越多地用于OT有關(guān)的玻璃體、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的病變[14]，囊括了眼底彩照、眼底自熒光（fundus autofluorescence，F(xiàn)AF）、紅外和無紅外反射、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）、吲哚青綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA），光譜域光學(xué)相干斷層成像（spectral-domain optical coherence tomography SD-OCT）和最近的OCT 血管造影（optical coherence tomographyangiography，OCTA）。①眼底彩照：眼底彩照用于記錄視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜病變并監(jiān)測其進(jìn)展[15]，近年來超廣角照相可觀察到極周邊部視網(wǎng)膜病變情況，有助于OT 診斷。超廣角照相可以記錄周邊部病變，多色成像用3 種不同波長的光獲取視網(wǎng)膜的3 個反射圖像，然后生成1 個合成圖像，從而可以分析視網(wǎng)膜內(nèi)不同層次的變化。藍(lán)色反射突出了表面結(jié)構(gòu)（包括視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的變化，還有黃斑色素）。紅外反射強(qiáng)調(diào)深層結(jié)構(gòu)，如玻璃膜和視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜的變化。綠色反射強(qiáng)調(diào)血管內(nèi)/血管外的血液，以及視網(wǎng)膜滲出物[16，17]；②FAF：FAF 可以早期檢測OT 引起的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變。提供脂褐素在視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜外層及視網(wǎng)膜下熒光分布地形圖，評估視網(wǎng)膜色素上皮功能；③FFA 檢測活動性視網(wǎng)膜炎和血管炎有高度敏感性。造影中，可觀察到熒光素從輕度炎癥的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管中漏出。超廣角血管造影（ultra-widefield angiography，UWFA）可以檢測周邊眼底病變和炎癥情況，被認(rèn)為是眼部弓形蟲病的首選影像學(xué)檢查[18]；④ICGA 是觀察脈絡(luò)膜血管的最佳成像方式。目前也將ICGA 作為多模成像的一部分來觀察弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎改變[14]；⑤光譜域光學(xué)相干斷層成像（spectral-domain optical coherence tomography SD-OCT）SD-OCT 是一種無創(chuàng)成像方法，可提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的高分辨率橫截面圖像。近年來各種各樣的SD-OCT 技術(shù)提供了更好的分辨率、更高的掃描速度和更寬的取樣范圍，如增強(qiáng)深度成像法和聯(lián)合去片法被用來研究弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎的變化[19]。激光掃描OCT（swept source-OCT，SS-OCT）可以在單次掃描中顯示脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜和玻璃體的變化[20]；⑥光學(xué)相干斷層血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）OCTA 是一項新技術(shù)，無創(chuàng)記錄視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管。根據(jù)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜OCT 掃描的光反射率、相移或相位變化的差異繪制微血管血流圖[21]。在急性期，OCTA 可以觀察到病灶區(qū)的視網(wǎng)膜微血管減少，反應(yīng)性脈絡(luò)膜炎性增厚和相應(yīng)區(qū)域脈絡(luò)膜毛細(xì)血管局灶性低灌注，在愈合期，可以觀察到導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管閉塞的炎性病灶逐漸減少，最終可脫落?？勺粉櫽袩o弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎的并發(fā)癥-脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascular neovascularization，CNV）[22]。

3 治療

3.1 口服藥物治療 抗生素和皮質(zhì)類固醇是治療OT的主要藥物。藥物治療針對活動性病變，但不能避免復(fù)發(fā)?？股刂委煹哪康氖菧p少急性眼內(nèi)感染癥狀的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度、通過減少視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕的大小降低永久性視力損害的風(fēng)險和復(fù)發(fā)風(fēng)險。抗生素通常使用6～8 周。皮質(zhì)類固醇輔助治療常被用來減少癥狀的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度[23]。目前治療方案包括磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、克林霉素、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、阿奇霉素等藥物的聯(lián)合。然而，對于最佳治療策略尚無公認(rèn)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，最常用的治療組合是乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，聯(lián)合或不聯(lián)合使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇：甲氧芐啶（800 mg）和磺胺甲惡唑的（160 mg）聯(lián)合全身治療，2 次/d，維持6 周[24，25]。

3.2 克林霉素和地塞米松玻璃體腔內(nèi)注射治療 全身藥物治療可能無法有效地控制所有眼弓形蟲病的感染，克林霉素和地塞米松玻璃體腔內(nèi)注射治療已被證明與系統(tǒng)性治療同樣有效[24]，此外，在嚴(yán)重的眼弓形蟲病和/或?qū)诜幬镏委熡薪勺C的患者中具有良好的臨床效果[26]。Fernandes-Cunha GM 等[27]研究將鹽酸克林霉素的聚乳酸-乙醇酸共聚物植入物植入大鼠眼的玻璃體內(nèi)，植入30 d 后大鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)正常，沒有凋亡細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞也沒有丟失，未誘導(dǎo)細(xì)胞因子（IL-1β，TNF-α，IL-6）、VEGF 產(chǎn)生和iNOS 的基因表達(dá)，證明克林霉素玻璃體腔內(nèi)注射治療的安全性，是一種安全的替代方法。

3.3 并發(fā)癥的治療 ①繼發(fā)于弓形蟲眼病的CNV 治療策略包括光動力療法（photodynamic therapy，PDT）、抗血管內(nèi)皮生長因子（anti-vascular endothelial growth factor，VEGF）：貝伐單抗（bevacizumab）和雷珠單抗（ranibizumab）等藥物[28]、手術(shù)、局部和全身皮質(zhì)類固醇以及聯(lián)合應(yīng)用。Korol AR 等[29]報道了14例繼發(fā)于OT 的CNV 患者接受了阿柏西普（aflibercept）2 mg 玻璃體腔內(nèi)注射，隨訪1 年，最佳矯正視力（best-corrected visual acuity，BCVA）從0.64 提高到0.36，OCT 顯示黃斑中心凹厚度從317（74）μm 降到254（43）μm，未發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、中風(fēng)、視網(wǎng)膜脫離及高眼壓等手術(shù)并發(fā)癥；②繼發(fā)于弓形蟲病的黃斑部視網(wǎng)膜前膜（epiretinal membrane，ERM）是OT 治愈后視力下降的重要原因之一。對于繼發(fā)視網(wǎng)膜前膜患者，玻璃體切除術(shù)（pars plana vitrectomy，PPV）和ERM 切除術(shù)是治療ERM 的有效方法，盡管術(shù)后視力改善有限，但術(shù)后黃斑部功能有所恢復(fù)[30]。

4 預(yù)后

眼弓形蟲病的晚期后遺癥包括白內(nèi)障、青光眼、玻璃體混濁、玻璃體出血、黃斑瘢痕、黃斑囊樣水腫、脈絡(luò)膜新生血管膜（CNVM）、視網(wǎng)膜脫離、血管阻塞、視盤水腫和視神經(jīng)萎縮；復(fù)發(fā)也是眼弓形蟲病的一個棘手問題，有研究表明年輕的患者比老年患者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。每次發(fā)作后有55%～60%的患者會再次發(fā)作[31]。如何降低復(fù)發(fā)率，成為治療的關(guān)鍵點。

5 總結(jié)及展望

眼弓形蟲病在世界各地均有報道，為弓形蟲導(dǎo)致的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、玻璃體的感染，對視力造成不可逆的損害，有典型的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎表現(xiàn)，目前通過實驗室檢測手段確定病原體，隨著多模影像檢查可以全面觀察到視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、玻璃體情況，對疾病早期診斷提供極大的幫助，玻璃體切割技術(shù)、眼內(nèi)注藥、激光、藥物等的不斷完善與改進(jìn)，為眼弓形蟲病提供更多可用的治療手段，減少眼弓形蟲病導(dǎo)致的致盲率。眼弓形蟲病關(guān)鍵在于早期的診斷，早期與其他疾病導(dǎo)致的脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜炎相鑒別。隨著實驗室檢測手段及眼科影像學(xué)的發(fā)展，疾病早期確診率將有極大提高，患者可以得到及時、有效的治療，從而獲得更好的治療效果。