川崎病治療研究的新進(jìn)展

隋坤鵬，孫一丹，王海燕，曲輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，哈爾濱150001)

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生于5歲以下兒童的、以血管炎為主要病變的發(fā)熱性疾病，其特點(diǎn)是急性發(fā)熱期所有中型動(dòng)脈和多個(gè)器官、組織的全身性炎癥，其中冠狀動(dòng)脈損害(coronary artery lesion，CAL)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，未經(jīng)治療的患兒約25%會(huì)發(fā)生CAL，且有心肌梗死及猝死的風(fēng)險(xiǎn)，是發(fā)達(dá)地區(qū)兒童獲得性心臟病的首要原因[1]。1983年，有學(xué)者首次應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療川崎病取得了成功[2]，使目前CAL的發(fā)生率降至約4%，但仍有10%～20%的患兒初次IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱36 h以上或再度發(fā)熱，稱為IVIG無(wú)反應(yīng)或IVIG耐藥[1]。發(fā)生IVIG無(wú)反應(yīng)的原因目前尚不清楚，但I(xiàn)VIG無(wú)反應(yīng)患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。目前針對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)尚無(wú)決定性證據(jù)來(lái)確定最佳治療方法，除二次應(yīng)用IVIG治療外，近年來(lái)還出現(xiàn)了許多輔助治療方法，為難治性川崎病的治療提供了更多選擇。阿司匹林具有抗炎及抗血小板聚集作用，一直以來(lái)作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分，但療效及不良反應(yīng)限制了阿司匹林的應(yīng)用。因此，為減少CAL的發(fā)生，改善臨床癥狀，需要進(jìn)一步探索新的治療方法?，F(xiàn)就川崎病治療研究的新進(jìn)展予以綜述。

1 急性期標(biāo)準(zhǔn)治療

1.1IVIG 2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)提出，川崎病一經(jīng)診斷，10 d內(nèi)應(yīng)盡早給予單次大劑量IVIG(2 g/kg)[1]。2004年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南曾指出，發(fā)熱5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG不能降低CAL的發(fā)生率，并且有發(fā)生IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[3]，但2017年的指南中未再提到[1]。近期也有學(xué)者對(duì)不同時(shí)間應(yīng)用IVIG治療的川崎病患兒進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著IVIG治療時(shí)機(jī)選擇的不同，CAL發(fā)病的分布也有顯著差異，認(rèn)為盡早使用IVIG是抑制全身炎癥和預(yù)防CAL的有效方法[4]。發(fā)病10 d以后如伴有紅細(xì)胞沉降率增快或C反應(yīng)蛋白>30 mg/L并伴有不能用其他原因解釋的發(fā)熱或CAL(Z值≥2)，建議應(yīng)用IVIG，如已熱退，且炎癥指標(biāo)無(wú)顯著異常，冠狀動(dòng)脈正常者不推薦IVIG[1]。

IVIG治療川崎病已有30余年，但I(xiàn)VIG的作用機(jī)制目前尚不明確，可能的作用機(jī)制包括中和感染性抗原或超抗原、中和致病的自身抗體、抑制免疫炎癥因子的釋放以及調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能等[5]。自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(natural regulatory T cell，nTreg細(xì)胞)對(duì)維持免疫耐受起重要作用，nTreg細(xì)胞能夠識(shí)別免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G的重鏈恒定區(qū)(Fc片段)是Burns等[6]發(fā)現(xiàn)的IVIG治療川崎病的重要機(jī)制，接受IVIG治療后，川崎病患兒的nTreg細(xì)胞能夠識(shí)別IgG的Fc片段并在體外增殖，而有CAL的川崎病患兒nTreg細(xì)胞不能識(shí)別該片段而失去增殖能力。用Fc片段上的某些抗原表位多肽作為免疫原刺激原本不能識(shí)別完整Fc片段的nTreg細(xì)胞，這些nTreg細(xì)胞在體外開(kāi)始增殖，說(shuō)明并不是T細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致了對(duì)Fc片段的無(wú)反應(yīng)。因此，利用多肽治療川崎病可能較IVIG更能有效預(yù)防CAL的發(fā)生，且更加精準(zhǔn)、易于再生，有可能成為取代IVIG的一種新的治療藥物。

1.2阿司匹林 阿司匹林具有抗炎和抗血小板凝集的作用，一直以來(lái)被用作川崎病的輔助治療。在川崎病急性期，美國(guó)采用高劑量阿司匹林[80～100 mg/(kg·d)]，而日本和西歐國(guó)家則采用中等劑量[30～50 mg/(kg·d)]，熱退48～72 h改為低劑量[3～5 mg/(kg·d)]，持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動(dòng)脈正常為止[1]。雖然中、高劑量阿司匹林在川崎病急性期能減輕炎癥反應(yīng)，但能否降低CAL和IVIG的耐藥發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議。目前，按照慣例熱退后持續(xù)口服6～8周，在用藥時(shí)間上沒(méi)有依據(jù)，而且川崎病患兒接受阿司匹林治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(包括胃炎、上消化道出血、貧血和Reye綜合征等)已經(jīng)被報(bào)道，用藥最佳劑量和時(shí)間也存在爭(zhēng)議[7-8]。

近期的多項(xiàng)研究結(jié)果均表明，與低劑量阿司匹林相比，中、高劑量阿司匹林在預(yù)防CAL發(fā)生方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)[7,9-12]。Dhanrajani等[11]對(duì)加拿大兩個(gè)中心的川崎病患者分別采用IVIG聯(lián)合低劑量阿司匹林與IVIG聯(lián)合高劑量阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林組IVIG耐藥發(fā)生率較高劑量阿司匹林組升高了3倍(23%比8.7%)，但兩者住院時(shí)間和冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysms，CAA)(Z值≥2.5)的發(fā)生率無(wú)顯著差異。高劑量阿司匹林可能不僅不能減少CAL的發(fā)生，還可能與川崎病患兒CAL的高發(fā)生率有關(guān)。Kim等[12]的研究納入了第八次韓國(guó)川崎病調(diào)查數(shù)據(jù)中的8 456例川崎病患兒，對(duì)中、高劑量阿司匹林治療急性期川崎病預(yù)防CAA的效果進(jìn)行了分析，單變量分析及多元Logistic分析結(jié)果均顯示，使用中、高劑量阿司匹林是CAA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。同樣，Amarilyo等[9]的研究也提到，在高劑量阿司匹林組患者CAL的發(fā)生率顯著增加，且住院時(shí)間更長(zhǎng)，因此認(rèn)為川崎病急性期使用高劑量阿司匹林無(wú)顯著的臨床益處，應(yīng)慎重使用。另外，阿司匹林的使用還可能存在用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。Yoo等[8]研究發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒熱退后應(yīng)使用小劑量阿司匹林至各項(xiàng)炎癥指標(biāo)及血栓形成標(biāo)志物正常(平均3～4周)且無(wú)心血管并發(fā)癥后停藥，隨訪6～8周，除急性期已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒外，未出現(xiàn)新發(fā)CAL，說(shuō)明熱退后應(yīng)用6～8周阿司匹林可能存在用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。

2 輔助治療

2.1糖皮質(zhì)激素 在預(yù)測(cè)IVIG耐藥與CAA高風(fēng)險(xiǎn)方面日本已經(jīng)有比較成熟的評(píng)分體系[13]，可利用評(píng)分的方法在初治前識(shí)別出有高風(fēng)險(xiǎn)IVIG耐藥或CAA的患兒。日本的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將用評(píng)分方法識(shí)別出的IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患兒分為兩組，除給予標(biāo)準(zhǔn)的IVIG聯(lián)合阿司匹林治療外，兩組還分別給予靜脈注射潑尼龍[2 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d 后改為口服逐漸減量]和安慰劑共4～5周直至C反應(yīng)蛋白正常，結(jié)果顯示，應(yīng)用潑尼龍的患兒發(fā)生CAL的比率遠(yuǎn)低于應(yīng)用安慰劑的患兒(P<0.000 1)[14]。基于此類證據(jù)，2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)首次推薦將糖皮質(zhì)激素用于預(yù)測(cè)IVIG耐藥和CAA高風(fēng)險(xiǎn)川崎病患兒的初始治療[1]。但這種預(yù)測(cè)日本患兒IVIG耐藥的評(píng)分體系并不適用于西方及其他亞洲國(guó)家兒童。近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，在川崎病急性期，糖皮質(zhì)激素可降低IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患兒的CAA發(fā)生率、臨床癥狀持續(xù)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)正常化時(shí)間和住院時(shí)間，但I(xiàn)VIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患兒獲益更大[15]。糖皮質(zhì)激素不僅可用于川崎病急性期輔助治療，也可用于IVIG耐藥的治療。Chan等[16]關(guān)于IVIG耐藥川崎病治療方法選擇的薈萃分析指出，英夫利昔單抗、靜脈注射甲潑尼龍以及二次IVIG在保護(hù)心臟和耐藥率方面無(wú)差異，英夫利昔單抗和靜脈注射甲潑尼龍?jiān)谕藷嵝Ч蟽?yōu)于二次應(yīng)用IVIG，其中靜脈注射甲潑尼龍因更低的藥物注射不良反應(yīng)發(fā)生率而更具優(yōu)勢(shì)。Huang等[17]為明確激素治療川崎病的最佳時(shí)機(jī)進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒在應(yīng)用IVIG治療前類固醇激素受體的表達(dá)較低，可能使激素的治療作用降低，而IVIG治療后類固醇激素受體表達(dá)升高，提示類固醇激素在IVIG后應(yīng)用可作為川崎病有效的輔助治療。

2.2英夫利昔單抗 川崎病患兒體內(nèi)促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，且在發(fā)生CAL的川崎病患兒體內(nèi)更高，提示TNF-α可能是川崎病嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因[18]。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠誘導(dǎo)非編碼RNA(pregnancy induced noncoding RNA，PINC)(一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活有重要作用，TNF-α可使血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)高表達(dá)PINC導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。鑒于TNF-α在川崎病和CAL機(jī)制中的重要作用，利用其阻滯劑治療川崎病可能是正確的。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的單克隆抗體英夫利昔單抗可下調(diào)活化的單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞水平，使失衡的免疫向正常發(fā)展[20]。因此，英夫利昔單抗治療可能有助于減輕川崎病患兒的炎癥反應(yīng)。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將英夫利昔單抗(5 mg/kg，靜脈注射>2 h)加入川崎病標(biāo)準(zhǔn)的IVIG治療方法中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，英夫利昔單抗可以縮短發(fā)熱時(shí)間，降低紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及冠狀動(dòng)脈左前降支的Z值，且患兒耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但并未減少IVIG耐藥的發(fā)生以及右冠狀動(dòng)脈近端的Z值[18]。Han和Zhao[21]的研究也表明，在川崎病急性期英夫利昔單抗聯(lián)合IVIG療法在發(fā)熱時(shí)間、C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面均優(yōu)于單獨(dú)使用IVIG，但此種聯(lián)合用藥能否減少CAA的發(fā)生還需進(jìn)一步研究。英夫利昔單抗作為初治的輔助用藥，在控制炎癥、改善臨床癥狀等方面似乎有效，但在減少CAL發(fā)生等方面并未見(jiàn)顯著效果。Jone等[22]的研究納入了69例在初始治療前就已經(jīng)發(fā)生CAL的川崎病患者，比較初治時(shí)單獨(dú)使用IVIG與IVIG聯(lián)合英夫利昔單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初治時(shí)單獨(dú)使用IVIG的川崎病患兒治療失敗的比例更高(44.1%比11.4%，P=0.003)，說(shuō)明IVIG聯(lián)合英夫利昔單抗作為初始治療顯著降低了合并CAL的川崎病患兒對(duì)二線治療的需求，但兩組患者在冠狀動(dòng)脈Z值改善方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者對(duì)韓國(guó)16家醫(yī)院的102例接受英夫利昔單抗治療的IVIG耐藥川崎病患兒進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡早應(yīng)用英夫利昔單抗可降低IVIG耐藥川崎病患兒CAL的發(fā)生率[23]。同樣，Masuda等[24]對(duì)日本274家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的434例使用英夫利昔單抗作為輔助治療的難治性川崎病患兒進(jìn)行了全面調(diào)查，部分結(jié)果也顯示英夫利昔單抗對(duì)IVIG耐藥的川崎病有潛在療效。

2.3環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制某些細(xì)胞因子的合成，同時(shí)能抑制T淋巴細(xì)胞的活化，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)中起重要作用[25]。目前鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療川崎病存在矛盾的結(jié)果。Shimizu等[26]關(guān)于鈣信號(hào)通路SLC8A1(solute carrier family 8 member A1)基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，鈣信號(hào)通路的基因變異與川崎病易感性和疾病結(jié)局相關(guān)，SLC8A1基因的產(chǎn)物鈉鈣交換體1(sodium-calcium exchanger 1，NCX1)是一種鈉鈣通道蛋白，可介導(dǎo)鈣內(nèi)流并產(chǎn)生TNF-α，在川崎病患者尸檢的心肌細(xì)胞中可檢出，這一發(fā)現(xiàn)支持使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療川崎病。但Rodrigues-Diez等[27]和Murata等[28]的研究均證實(shí)了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性。Murata等[28]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A在高劑量(超過(guò)人類中毒水平)或脂多糖(革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分)存在時(shí)可加重川崎病小鼠的冠狀動(dòng)脈炎。

Okada等[29]報(bào)道了1例應(yīng)用環(huán)孢素A作為輔助療法治療的難治性川崎病患兒，該患兒在3次IVIG后臨床癥狀未緩解，口服環(huán)孢素A后迅速熱退，應(yīng)用7 d未見(jiàn)不良反應(yīng)。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用評(píng)分的方法將預(yù)測(cè)IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)的患兒隨機(jī)分為兩組，除標(biāo)準(zhǔn)的IVIG治療外，分別給予環(huán)孢素A[5 mg/(kg·d)，共5 d]或單獨(dú)使用IVIG(標(biāo)準(zhǔn)療法)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用環(huán)孢素A組川崎病患兒的冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率顯著低于單獨(dú)使用IVIG組(14%比31%，P=0.01)，因此認(rèn)為IVIG與環(huán)孢素A聯(lián)合治療對(duì)IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患兒的冠狀動(dòng)脈預(yù)后有利[30]。目前，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)建議，對(duì)于難治性的川崎病患者，如果第二次應(yīng)用IVIG、英夫利昔單抗或類固醇激素治療均失敗，可考慮使用環(huán)孢素A[1]。

2.4阿托伐他汀 阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，通常作為一種降膽固醇藥物，但也有抗炎、抗氧化以及內(nèi)皮修復(fù)的功能。川崎病是一種急性的血管炎，目前對(duì)于已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒尚無(wú)有效的治療方法，他汀類藥物或許對(duì)防止CAL進(jìn)展有一定益處[31]。He等[32]在川崎病內(nèi)皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，川崎病患者血清抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子4/miR-483軸，導(dǎo)致結(jié)締組織生長(zhǎng)因子高表達(dá)，并誘導(dǎo)了內(nèi)皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，內(nèi)皮細(xì)胞這種變化過(guò)程可導(dǎo)致川崎病患者CAL，而阿托伐他汀可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子4/miR-483的表達(dá)，從而抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子與內(nèi)皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，為其治療川崎病冠狀動(dòng)脈病變提供了依據(jù)。

為了確定川崎病患兒用藥的安全性，Niedra等[33]納入了20例患有巨大CAA的川崎病患兒，阿托伐他汀平均用藥時(shí)間2.5年，用藥期間監(jiān)測(cè)多項(xiàng)生化指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)兒童是安全的，但該研究并未對(duì)是否能使并發(fā)CAL的患兒獲益做出評(píng)估。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)表明，川崎病CAA患兒應(yīng)用阿托伐他汀6周[0.75 mg/(kg·d)]耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但較成人對(duì)阿托伐他汀的代謝較慢[34]?；谀壳暗难芯浚形疵鞔_阿托伐他汀在治療川崎病并發(fā)CAL患兒中的療效，特別是在抑制炎癥、控制CAL進(jìn)展以及促進(jìn)損傷冠狀動(dòng)脈的重構(gòu)等方面。

2.5白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1拮抗劑 IL-1是固有免疫及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。有研究證實(shí)，IVIG增加了人單核細(xì)胞IL-1受體拮抗物質(zhì)的表達(dá)[35]。遺傳研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)影響川崎病易感性和CAL發(fā)生的等位基因，如三磷酸肌醇酶基因和鈣釋放激活鈣通道蛋白基因，其多態(tài)性均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高，最終導(dǎo)致炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3的激活和具有生物活性的IL-1釋放[36]。Gorelik等[37]用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素干預(yù)川崎病小鼠模型，不僅緩解了急性期冠狀動(dòng)脈及心肌的炎癥，同時(shí)也預(yù)防了遠(yuǎn)期心功能障礙及心室擴(kuò)大?？笽L-1療法在預(yù)防川崎病患兒CAL方面可能較英夫利昔單抗更有優(yōu)勢(shì)，Stock等[38]發(fā)現(xiàn)，川崎病小鼠模型急性期TNF信號(hào)活躍，導(dǎo)致了急性的心肌炎癥，IL-1通路缺陷小鼠雖然在急性期出現(xiàn)廣泛的急性炎癥，但不會(huì)發(fā)展為冠狀動(dòng)脈血管炎，證明TNF在川崎病急性炎癥反應(yīng)中可能起主要作用，而IL-1則在冠狀動(dòng)脈血管炎的形成中起重要作用。這與Lee等[39]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，該實(shí)驗(yàn)在誘導(dǎo)川崎病小鼠前，分別用英夫利昔單抗和阿那白滯素進(jìn)行預(yù)處理，與英夫利昔單抗組相比，阿那白滯素預(yù)處理小鼠的CAL發(fā)生率更低。這可以解釋在英夫利昔單抗治療川崎病的臨床試驗(yàn)中，英夫利昔單抗在縮短發(fā)熱時(shí)間、更快降低炎癥指標(biāo)方面具有優(yōu)勢(shì)，但在控制CAL方面卻無(wú)顯著效果。

Guillaume等[40]報(bào)道了1例應(yīng)用阿那白滯素成功治療伴有CAA的18個(gè)月男性難治性川崎病患兒，患兒發(fā)熱5 d且伴有一系列川崎病臨床表現(xiàn)，診斷為川崎病后即應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)IVIG聯(lián)合阿司匹林治療，患兒出現(xiàn)IVIG耐藥，應(yīng)用IVIG及激素沖擊治療后效果仍不理想，隨后采用阿那白滯素治療[6 mg/(kg·d)，皮下注射]，結(jié)果治療后24 h患兒熱退，隨訪時(shí)冠狀動(dòng)脈Z值降低，巨大CAA消失，且患兒對(duì)阿那白滯素治療耐受性良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前關(guān)于抗IL-1療法治療川崎病的相關(guān)報(bào)告均是個(gè)例報(bào)道，缺乏對(duì)照研究，且川崎病自然發(fā)展也可能產(chǎn)生相同的結(jié)果，因此，目前還不能得出抗IL-1療法使川崎病患兒獲益的結(jié)論，更可靠的證據(jù)還有賴于臨床試驗(yàn)。目前一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)將對(duì)阿那白滯素在急性期川崎病伴有CAA患兒中使用2～4周的安全性、藥動(dòng)學(xué)、抗炎以及內(nèi)皮修復(fù)特性進(jìn)行評(píng)估[41]。

2.6血漿置換 當(dāng)某些川崎病患兒應(yīng)用IVIG及其他免疫抑制療法療效不佳時(shí)，可考慮血漿置換[1]。Koizumi等[42]關(guān)于川崎病患兒進(jìn)行血漿置換對(duì)免疫細(xì)胞影響的研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換可下調(diào)活化的單核細(xì)胞，上調(diào)Treg細(xì)胞至正常水平，這有助于減輕炎癥反應(yīng)。Noguchi等[43]回顧了分析重癥監(jiān)護(hù)病房中4例進(jìn)行血漿置換的難治性川崎病患兒，治療后患兒的體溫、C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低，其中2例患兒發(fā)生了CAL，并在1個(gè)月后逐漸改善，值得注意的是，其中1例患兒在治療后即使輸注了新鮮冰凍血漿，仍出現(xiàn)了嚴(yán)重的凝血因子減少，由于存在凝血功能異常的可能，故在治療時(shí)應(yīng)注意凝血因子的變化，尤其對(duì)于需要反復(fù)血漿置換的患兒。

3 小 結(jié)

川崎病患兒治療最主要的目的是預(yù)防CAL的發(fā)生，盡管機(jī)制尚不完全明確，但I(xiàn)VIG仍是治療川崎病的主要方法。IVIG對(duì)一些難治病例的作用十分有限，且有部分患兒會(huì)發(fā)生耐藥或CAL。目前一些輔助療法的藥物研究均取得了一定進(jìn)展，其中英夫利昔單抗和糖皮質(zhì)激素是目前研究最多、使用經(jīng)驗(yàn)最豐富的兩種二線藥物，而抗IL-1療法則有望成為阻止CAL發(fā)生、發(fā)展的藥物，但仍需要更多、更完善研究的確定。另外，免疫球蛋白價(jià)格昂貴，積極尋找IVIG的替代藥物或減少部分患兒反復(fù)使用IVIG的次數(shù)具有重要意義。