二肽基肽酶-4影響內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成機(jī)制的研究進(jìn)展

陳鈺潔，鄭天鵬

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199； 2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，廣西 桂林 541199)

糖尿病是一種常見的、以高血糖為特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致多血管損傷。糖尿病血管病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是2型糖尿病患者死亡的主要原因，50%新診斷的2型糖尿病患者已經(jīng)有大血管病變，75%～80%的糖尿病患者死于血管病變[1]。血管內(nèi)皮功能障礙在糖尿病血管病變的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[2]。糖尿病患者長期的高血糖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、炎癥以及氧化應(yīng)激等均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙；內(nèi)皮細(xì)胞是排列在整個(gè)血管系統(tǒng)內(nèi)表面的單層扁平鱗狀細(xì)胞，通過釋放多種活性介質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒張、凝血和炎癥反應(yīng)等功能[3]。而糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的詳細(xì)機(jī)制目前仍在研究中。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase，DPP)4是一種蛋白酶，在調(diào)節(jié)胃腸源性肽激素的生物活性方面具有獨(dú)特的作用，對(duì)炎癥、免疫功能和細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有顯著影響，對(duì)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)具有重要意義[4]。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性DPP4能夠直接參與內(nèi)皮功能障礙或免疫調(diào)節(jié)[5]。有研究已經(jīng)證明了DPP4抑制劑在2型糖尿病高血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)患者中的血管安全性[6]。同時(shí)，DPP4對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管生成有一定的影響[7]。現(xiàn)就DPP4影響內(nèi)皮細(xì)胞和血管生成機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 DPP4概述

1.1DPP4家族和功能 據(jù)報(bào)道，編碼DPP4的人類基因定位于第2號(hào)染色體2q24.2位點(diǎn)[8]。DPP4是一個(gè)復(fù)雜基因家族的成員，其中幾個(gè)成員非特異性地截?cái)嗔嗽S多與結(jié)構(gòu)相關(guān)的肽，包括細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)肽、激素和生長因子[9]。已知的DPP4蛋白酶家族主要包括成纖維細(xì)胞激活蛋白α、重組成纖維細(xì)胞激活蛋白α、DPP4、DPP8、DPP9、靜止細(xì)胞脯氨酸二肽酶、乙酰聚合γ-谷氨酸羧肽酶、葉酸水解酶、前列腺特異性膜抗原以及胸腺特異性絲氨酸蛋白酶等[10]。

最初的研究發(fā)現(xiàn)，DPP4屬于S9B蛋白質(zhì)家族的絲氨酸外肽酶，由766個(gè)氨基酸組成，它可以裂解多肽N端的二肽，前提是殘基末端倒數(shù)第二氨基酸是脯氨酸、羥基脯氨酸、脫氫脯氨酸或丙氨酸；DPP4廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面，發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)作用，涉及細(xì)胞膜相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活、細(xì)胞-細(xì)胞間的相互作用以及通過DPP4的膜錨定和可溶性形式顯示酶活性[9]。除了酶活性，DPP4的另一個(gè)重要功能是與一系列配體相互作用。有研究數(shù)據(jù)揭示了DPP4在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激產(chǎn)生、免疫激活以及胰島素抵抗中發(fā)揮作用[11]。Wu等[12]證明，DPP9可被成纖維細(xì)胞活化蛋白通過非酶方式下調(diào)，促進(jìn)人口腔鱗癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。此外，有報(bào)道顯示，DPP8和DPP9信使RNA在卵巢癌中表達(dá)較多，而DPP9在蛋白水平上表達(dá)較多[13]。這些活動(dòng)賦予了DPP家族廣泛的分子功能，對(duì)癌癥和代謝性疾病的潛在病理作用具有臨床意義。近年的前臨床研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了DPP家族成員DPP4在血管內(nèi)皮細(xì)胞生成中的作用[14]。

1.2DPP4的分布和生物學(xué)特性 DPP4是最有效的絲氨酸肽酶之一，在哺乳動(dòng)物組織中廣泛表達(dá)；DPP4表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞以及一些重要的免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞)和病理狀態(tài)下的炎癥細(xì)胞[9]。由于DPP4的廣泛分布，使DPP4抑制劑成為一種在炎癥調(diào)節(jié)[15]、造血恢復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)皮細(xì)胞生成[14]等方面很有前景的治療藥物。膜結(jié)合的DPP4通過與質(zhì)膜上或細(xì)胞外基質(zhì)中的相鄰蛋白結(jié)合而具有催化活性和非催化活性。Chung等[16]的研究顯示，跨膜區(qū)域負(fù)責(zé)主要的酶活性。除了跨膜結(jié)構(gòu)域，以可溶性形式溶解在血漿中的從細(xì)胞膜上切割下來的肽的胞外結(jié)構(gòu)域也顯示酶活性[9]。

1.3DPP4與底物 DPP4通過調(diào)節(jié)豐富的底物發(fā)揮多種生理和藥理作用，目前已經(jīng)證實(shí)，抑制DPP4可以通過胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)途徑促進(jìn)胰島素分泌，改善人體葡萄糖耐量[17]。也有研究表明，DPP4抑制劑可以改善無GLP-1受體小鼠的葡萄糖耐受性，提示DPP4具有獨(dú)立于GLP-1的生物學(xué)作用[18]。此外，DPP4在體外截?cái)嗔舜罅康碾募に睾挖吇蜃?，相?duì)較少的肽已被鑒定為體內(nèi)DPP4的內(nèi)源性生理底物；已知許多細(xì)胞因子、趨化因子、激素和生長因子中存在公認(rèn)的N端為丙氨酸或脯氨酸的DPP4截?cái)辔稽c(diǎn)，包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF)-1α、集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-1α、白細(xì)胞介素-6、高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1 protein，HMGB1)、促血小板生成素以及白血病抑制因子等[9]。這些證據(jù)表明，DPP4通過降解和修飾這些血管內(nèi)皮細(xì)胞生成相關(guān)因子調(diào)控新生血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的可能性很高。

2 DPP4在分子水平對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成影響的機(jī)制

內(nèi)皮細(xì)胞作為血管內(nèi)環(huán)境的主要調(diào)節(jié)因子，除了通過維持血管的完整性使血管屏障功能保持完整外，還是許多生理過程的重要組成部分，如調(diào)節(jié)血管舒張和收縮、平衡出血和凝血以及協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)等[19]。當(dāng)這些平衡系統(tǒng)被打破，發(fā)生內(nèi)皮功能障礙時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活表型，從而進(jìn)一步增強(qiáng)單核細(xì)胞和血小板的黏附以及促炎和促血栓形成因子的合成，加劇氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致血管受損[4]。研究表明，DPP4抑制劑能夠改善2型糖尿病患者和小鼠的內(nèi)皮功能障礙[20]。DPP的個(gè)別家族成員可能參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞生成、血管疾病和癌癥的發(fā)生。

2.1DPP4通過氧化應(yīng)激影響內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成 DPP4涉及機(jī)體炎癥反應(yīng)，糖尿病患者胰島素抵抗本身或高糖狀態(tài)可促進(jìn)DPP4的表達(dá)和釋放。用DPP4抑制劑治療載脂蛋白E基因剔除小鼠，不僅抑制了促炎因子白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，也降低了循環(huán)炎癥因子(如C反應(yīng)蛋白、膜輔蛋白1、細(xì)胞間黏附分子-1)的循環(huán)水平[21]。而且抑制或沉默DPP4可降低衰老血管系統(tǒng)和衰老內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮氧化應(yīng)激水平，DPP4抑制劑可使AMP活化蛋白激酶α磷酸化和去乙?；?表達(dá)[8]。氧化應(yīng)激與炎癥和糖尿病緊密相關(guān)，長期高血糖不僅會(huì)促進(jìn)活性氧類的產(chǎn)生，還會(huì)削弱抗氧化系統(tǒng)，整體上導(dǎo)致氧化應(yīng)激顯著增加，一方面，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)脂蛋白和磷脂的氧化修飾；另一方面，氧化的四氫生物蝶呤可能導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)解偶聯(lián)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激，減少一氧化氮(nitric oxide，NO)的產(chǎn)生；在內(nèi)皮細(xì)胞線性模型中，DPP4增加了晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的活性氧類生成，增強(qiáng)了氧化應(yīng)激[22]。因此，氧化應(yīng)激在DPP4導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中發(fā)揮著重要作用，可能成為治療血管創(chuàng)傷的潛在靶點(diǎn)。

2.2DPP4通過GLP-1影響內(nèi)皮祖細(xì)胞與血管生成 在病理?xiàng)l件下，內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞起著重要作用，內(nèi)皮祖細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞的前體，可分化為能分泌各種調(diào)節(jié)介質(zhì)的成熟內(nèi)皮細(xì)胞[23]。骨髓源的內(nèi)皮祖細(xì)胞向缺血結(jié)構(gòu)歸巢以增加新血管形成，在內(nèi)皮損傷和缺血部位局部注射內(nèi)皮祖細(xì)胞可加速大鼠血管和組織的修復(fù)[24]。糖尿病患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量顯著低于健康人，而血管并發(fā)癥患者的內(nèi)皮功能與內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)[25]。研究表明，DPP4可通過水解GLP-1導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[26]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，使用GLP-1激動(dòng)劑類的DPP4抑制劑治療后內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增多[27]。這些發(fā)現(xiàn)說明，DPP4可以通過水解GLP-1抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢。

脂聯(lián)素是一種來源于脂肪細(xì)胞的脂肪因子，已被證明可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化[28]。體內(nèi)使用DPP4抑制劑可導(dǎo)致血漿脂聯(lián)素水平顯著升高[29]。Ishii等[7]證實(shí)，在缺血誘導(dǎo)的血運(yùn)重建模型中，DPP4抑制劑顯著增加了GLP-1和脂聯(lián)素的表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)形成；而在脂聯(lián)素缺乏的小鼠中，DPP4抑制劑僅部分增加了缺血肢體肌肉的血流；GLP-1對(duì)血運(yùn)重建的有益作用部分原因可能是升高了脂聯(lián)素水平，表明DPP4的血管損傷能力可能部分依賴于GLP-1/脂聯(lián)素機(jī)制。

2.3DPP4通過血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A/eNOS信號(hào)通路抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成 近年的研究表明，GLP-1類似物利拉格魯肽在胰島移植中通過誘導(dǎo)VEGF表現(xiàn)出促進(jìn)血管生成的特性[30]。由此推測，DPP4可能通過介導(dǎo)GLP-1/VEGF通路在血管生成過程中發(fā)揮作用。另有報(bào)道顯示，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的表達(dá)可以通過激活VEGF和誘導(dǎo)eNOS影響內(nèi)皮祖細(xì)胞，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞募集[31]。Marfella等[32]的試驗(yàn)和病理研究表明，在患有糖尿病足的患者中使用DPP4抑制劑維達(dá)列汀抑制DPP4，可使GLP-1水平升高，然后通過GLP-1調(diào)節(jié)的HIF-1α/VEGF通路減少氧化應(yīng)激，利于血管生成和潰瘍傷口愈合。Ishii等[7]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，DPP4抑制劑維達(dá)列汀可以通過提高GLP-1水平促使內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)形成，增加對(duì)照組小鼠缺血后肢的血流和毛細(xì)血管密度；更重要的是，維達(dá)列汀可不通過GLP-1促使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分化為血管樣結(jié)構(gòu)。

DPP4介導(dǎo)的血管受損對(duì)缺血性應(yīng)激反應(yīng)的潛在分子機(jī)制包括：①藥理DPP4催化活性通過肉瘤激酶依賴的eNOS/蛋白激酶B激活機(jī)制，促進(jìn)缺血組織的血管受損；②DPP4在體內(nèi)的血管損壞活性既與GLP-1的依賴性作用有關(guān)，也與GLP-1的非依賴性作用有關(guān)；③GLP-1對(duì)體內(nèi)血管生成的有益作用部分通過維達(dá)列汀增加脂聯(lián)素分泌的能力介導(dǎo)[7]?；诖耍茰yDPP4通過VEGF/肉瘤激酶依賴的eNOS/蛋白激酶B信號(hào)通路激活，而這種通路可能通過或不通過GLP-1依賴的機(jī)制。但DPP4與HIF-1α、eNOS、VEGF具體的相互作用目前尚不清楚，可能在血管生成過程的多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。

2.4DPP4通過SDF-1刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員與血管生成 SDF-1是分子量為8 000的多肽，廣泛表達(dá)于骨髓、心臟、腎臟、腦、脾、肝、胸腺和肌肉；且SDF-1是受損組織分泌的重要細(xì)胞因子之一，能吸引骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)缺血心肌組織的血管生成；另外，SDF-1的受體——CXC趨化因子受體[chemokine(C-X-C motif) receptor，CXCR]4是一種7次跨膜G蛋白受體，在多種不同類型的細(xì)胞中廣泛表達(dá)，如造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞[33]。SDF-1/CXCR4通路參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集， 構(gòu)成了血管修復(fù)的一個(gè)重要機(jī)制。DPP4不僅能夠使缺乏氨基端的SDF-1失去趨化能力，而且還能干擾含氨基端SDF-1的趨化[34]。與野生型(DPP4+/+)小鼠相比，缺乏DPP4(DPP4-/-)小鼠循環(huán)中完整的SDF-1水平更高[6]，表明血漿中SDF-1水平受內(nèi)源性DPP4活性的控制。Segers等[35]研究顯示，重組SDF-1攜帶的突變對(duì)DPP4和基質(zhì)金屬蛋白酶的裂解具有抗性，可促進(jìn)嚴(yán)重缺血后肢小鼠模型形成側(cè)支動(dòng)脈，并促進(jìn)其血流恢復(fù)。針對(duì)DPP4活性的基因和藥物干預(yù)在很大程度上增強(qiáng)了造血干細(xì)胞對(duì)SDF-1的趨化性，而抑制DPP4能夠增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)SDF-1/CXCR4通路的依賴，使其向缺血血管歸巢，從而促進(jìn)血管生成[36]。因此，DPP4作為調(diào)節(jié)SDF-1活性的主要蛋白水解酶，可能通過依賴SDF-1的信號(hào)通路，成為干細(xì)胞治療中促進(jìn)血管生成的靶點(diǎn)。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，新生血管受損可能至少部分歸因于炎癥引起的骨髓衰竭和內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員減少，而周圍動(dòng)脈疾病患者骨髓DPP4和基質(zhì)金屬蛋白酶9水平降低，DPP4與SDF-1/CXCR4通路相互作用也發(fā)生了改變[37]。Sun等[38]利用DPP4-/-大鼠模型檢測DPP4在血管內(nèi)皮細(xì)胞生成中的作用，結(jié)果得出相反的結(jié)論，即DPP4在維持血管功能和組織灌注方面起積極作用；在實(shí)驗(yàn)條件下，與年齡匹配的DPP4+/+大鼠相比，DPP4-/-大鼠內(nèi)皮功能較差，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)較少，對(duì)粒細(xì)胞-腦脊液和血管生成反應(yīng)較差；而且缺血性手術(shù)后DPP4-/-大鼠骨髓與循環(huán)中的SDF-1α無濃度梯度，血液中其他SDF-1降解酶(如DPP8和DPP9)的代償性增加。另一方面，Leu等[39]指出，雖然DPP4基因抑制可以恢復(fù)糖尿病缺血誘導(dǎo)因子的動(dòng)員，但粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的動(dòng)員需要DPP4活性，而且DPP4在骨髓、外周血及靶組織不同的干細(xì)胞間室中的表達(dá)和活性不同。因此，通過對(duì)人類和DPP4基因動(dòng)物干細(xì)胞的分析，可以發(fā)現(xiàn)由組織特異性DPP4失調(diào)所導(dǎo)致的糖尿病骨髓衰竭的機(jī)制。

2.5DPP4通過NO影響內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成 NO是機(jī)體中重要的內(nèi)皮細(xì)胞源性舒張因子，是在L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸的過程中以eNOS為催化劑合成的[40]。作為一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞源性調(diào)節(jié)因子，NO在維持血管張力調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[19]，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和凋亡，抑制血小板黏附和聚集，防止白細(xì)胞黏附和浸潤[41]。因此，NO產(chǎn)生減少是內(nèi)皮功能障礙的可靠指標(biāo)[19]。DPP4抑制劑(如維達(dá)列汀、西他列汀)可能通過刺激eNOS激活和增加NO的產(chǎn)生對(duì)糖尿病大鼠/小鼠內(nèi)皮功能發(fā)揮保護(hù)作用[42]。值得注意的是，內(nèi)皮素-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)效血管收縮劑，具有促炎和促有絲分裂作用，西他列汀在糖尿病大鼠的主動(dòng)脈內(nèi)皮抑制內(nèi)皮素-1表達(dá)，可能通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶和抑制核因子κB信號(hào)通路改善內(nèi)皮功能[43]。

在病理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子(如細(xì)胞間黏附分子、選擇蛋白及血管黏附分子)和趨化因子(如單核細(xì)胞趨化蛋白1)表達(dá)增加，促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，刺激單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移并變?yōu)榫奘杉?xì)胞[44]。研究發(fā)現(xiàn)，DPP4抑制劑可抑制血管黏附分子1、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)[22]，說明DPP4通過抑制AMP活化蛋白激酶依賴的核因子κB途徑發(fā)揮強(qiáng)大的血管保護(hù)效應(yīng)。

2.6DPP4通過HMGB1影響內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成 HMGB1是DPP4底物之一，具有DPP4裂解位點(diǎn)。HMGB1是一種高度保守的細(xì)胞因子，廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)。在傷口愈合的新血管形成過程中，HMGB1在促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢和遷移中扮演重要角色。有研究表明，HMGB1通過促進(jìn)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生長，提高血管生成活性，而利用DPP4預(yù)處理后胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化顯著降低，說明DPP4通過HMGB1-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)通路影響內(nèi)皮細(xì)胞，損害血管生成[45]。目前，DPP4損傷HMGB1血管生成功能的證據(jù)有限，但兩者間的關(guān)系已經(jīng)建立，有必要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究。

2.7DPP4與神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)在血管生成中的作用 NPY是一種由下丘腦分泌的由36個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽。據(jù)報(bào)道，NPY可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[46]。研究表明，NPY與DPP4共培養(yǎng)，DPP4將Tyr(1)-Pro(2)從NPY(1-36)上裂解下來，形成了具有促進(jìn)血管生成作用的NPY(3-36)，而NPY(3-36)是一種非Y1受體激動(dòng)劑(Y1受體是NPY受體的一種亞型)；而動(dòng)脈粥樣硬化組織微血管內(nèi)皮中DPP4的表達(dá)可能改變NPY，使NPY對(duì)血管生成受體(Y2受體和Y5受體)具有親和力，從而增強(qiáng)血管生成作用[47]，這種變化是動(dòng)脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)。一項(xiàng)癌癥生物學(xué)研究表明，缺氧可改變NPY活性，使依賴Y1受體和Y5受體的NPY細(xì)胞凋亡，激活Y2受體/Y5受體/DPP4/NPY(3-36)信號(hào)通路，可增強(qiáng)尤氏肉瘤干細(xì)胞的活性，促進(jìn)血管生成[48]。因此，DPP4可能通過改變NPY活性促進(jìn)血管生成。

NPY對(duì)血管生成反應(yīng)非常重要，但也有學(xué)者提出相反的意見。例如，一項(xiàng)體外研究顯示，盡管內(nèi)皮細(xì)胞損傷刺激了DPP4的表達(dá)，但用單克隆抗體(E19和E26)阻斷DPP4，可顯著阻礙人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移，NPY(1-36)可阻斷創(chuàng)面愈合，而NPY(3-36)則具有血管生成作用，內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NPY升高，NPY通過增加炎癥細(xì)胞的趨化性引發(fā)血管炎癥[46]。這些發(fā)現(xiàn)表明，DPP4在血管生成過程中起相反的作用。DPP4與NPY相互作用、調(diào)控血管生成的具體機(jī)制仍需從血管生成相關(guān)的生理學(xué)和病理學(xué)角度進(jìn)一步明確。

3 小 結(jié)

DPP4作為水解酶水解腸促胰島素及其他底物，可與多種細(xì)胞因子結(jié)合，調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，參與血管生成過程。DPP4 抑制劑除降糖作用外，在炎癥性疾病以及糖尿病心血管并發(fā)癥有中也有重要作用。因此，建立藥物DPP4催化活性抑制相關(guān)的陰性和陽性血管生成作用下的分子生物學(xué)基礎(chǔ)非常重要。未來關(guān)于DPP4機(jī)制的研究需要關(guān)注催化和非催化功能在2型糖尿病血管并發(fā)癥中的相對(duì)作用，而臨床試驗(yàn)將著重處理DPP4水平升高與2型糖尿病心血管并發(fā)癥的相關(guān)性，并深入研究DPP4抑制劑在2型糖尿病心血管并發(fā)癥中的有益作用。