非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病的雙向關系及發(fā)病機制

李婷婷，白秀平

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030001)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease，NAFLD)是指除酒精濫用及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等慢性肝病外，肝細胞出現(xiàn)脂肪變(肝臟活檢>5%或磁共振氫譜檢查>5.6%)的一種病理綜合征，其疾病譜包括良性的非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver，NAFL)、進展的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。高糖高脂的飲食習慣及久坐少站的日常生活方式成為NAFLD發(fā)病的高危因素，導致全球NAFLD的患病率逐年增加，有關糖尿病的流行病學研究顯示，NAFLD的發(fā)病率呈逐漸遞增的趨勢[2]。最新指南指出，NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的高發(fā)密切相關，在中國NAFLD患病率變化與T2DM的流行趨勢相平行[3]。Hu等[4]研究顯示，合并NAFLD的T2DM患者約占T2DM患者總數(shù)的90%。另一方面，胰島素抵抗是NAFLD的重要發(fā)病機制之一，Dongiovanni等[5]指出，肝臟脂肪沉積可作為胰島素抵抗的一種強有力的預測指標，NAFLD患者由于存在胰島素抵抗較正常人更易患T2DM。最新的一項基于遺傳的研究顯示，基因驅動的T2DM可增加NAFLD的發(fā)生風險，反之亦然[6]。由此可見，NAFLD與T2DM之間存在復雜的雙向關系。但目前兩者之間的發(fā)病機制尚未明確，臨床上也缺乏針對兩者合并存在的特效藥物。現(xiàn)就NAFLD與T2DM的雙向關系及發(fā)病機制予以綜述。

1 NAFLD與T2DM的關系

因NAFLD在全球的高患病率而引起了廣泛的關注。楊蕊旭和范建高[7]指出，南美洲NAFLD的患病率約為30.45%(95%CI22.74%～39.40%)，歐洲NAFLD的患病率約為23.71%(95%CI16.12%～33.45%)，非洲NAFLD的患病率較低，約為13.48%(95%CI5.69%～28.69%)。Younossi等[8]指出，亞洲NAFLD的患病率有不斷增加的趨勢，約為27.4%(95%CI23.3%～31.9%)；中國NAFLD的患病率約為29.2%(95%CI27.7%～30.7%)[9]，預計到2030年，中國NAFLD患者可達3.148億[10]。除受地域因素影響外，NAFLD的患病率還與種族差異有關。一項針對非肥胖中國人群為期5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的發(fā)病率為8.88%，與西方國家的NAFLD表型存在一定差異[11]。另有研究表明，不同種族的身體成分組成比例以及遺傳因素的差異(如載脂蛋白3基因多態(tài)性)導致了亞洲人群對NAFLD的易感性[12-13]。另外，年齡、診斷標準、診斷方式的不同也會造成NAFLD患病率的巨大差異，但NAFLD的全球總患病率仍高達25%[9]，已成為全球高度重視的慢性肝病。

T2DM是全球最常見的慢性疾病之一。越來越多的證據(jù)證明了NAFLD與T2DM之間的相關性。例如，黨超志和唐超燕[14]關于非肥胖T2DM與NAFLD相關性的薈萃分析納入了10項相關研究，最終得出非肥胖T2DM與NAFLD具有相關性。一項關于中國NAFLD發(fā)病率、研究進展及診治的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD與糖尿病的發(fā)生呈正相關(OR=2.76；95%CI2.21～3.45)[9]。據(jù)統(tǒng)計，一般人群中NAFLD的患病率為20%～30%[8]，T2DM患者NAFLD、NASH的患病率約為55.5%和37.3%，肝臟晚期纖維化發(fā)生率為17%，遠高于漸進型NAFLD一般人群[15]。NAFLD患者合并T2DM時更易向NASH進展，發(fā)生肝纖維化、終末期肝病及HCC的風險也更高[16-17]。

慢性肝病患者中有80%出現(xiàn)糖耐量異常，其中20%～30%進展為糖尿病[18]。全球NAFLD患者的糖尿病患病率是一般人群的2倍以上[15]。國外一項關于NAFLD與T2DM發(fā)病風險的薈萃分析顯示，NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風險較非NAFLD患者更高，且隨著NAFLD患者病程進展，其發(fā)生糖尿病的可能性增加[19]。Bae等[20]對非糖尿病人群隨訪4 年，結果發(fā)現(xiàn)，基線無NAFLD人群糖尿病的總發(fā)生率為3.7%，基線NAFLD患者中糖尿病的總發(fā)生率達到9.9%。相關的循證醫(yī)學研究也證實了這一結論[21]。

2 發(fā)病機制

肝臟是糖脂代謝的主要臟器。正常情況下，體內(nèi)的糖脂代謝處于動態(tài)平衡，當機體糖脂代謝異常時，出現(xiàn)T2DM和NAFLD。然而，機體的代謝過程并非獨立存在，而是相互影響。一方面，T2DM促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展；另一方面，NAFLD增加T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生風險。

2.1T2DM促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展 NAFLD的發(fā)病機制及進展是一個復雜的過程，“兩次打擊學說”已無法完全解釋這一過程，目前“多重打擊學說”逐漸被人們接受[22]。其中，胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應激、肝毒性細胞因子的上調(diào)及腸道菌群改變在T2DM合并NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

2.1.1胰島素抵抗 正常情況下，脂肪在小腸內(nèi)通過各種酶及膽汁酸的作用，分解為甘油和非酯化脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，最終被人體吸收。與葡萄糖代謝一樣，脂肪酸代謝也保持著動態(tài)平衡，這種平衡一旦被打破就會導致脂質沉積，形成脂肪肝，其發(fā)病機制可能為：高脂飲食或脂肪組織的脂解作用增強等導致FFA增多；FFA的氧化減少；肝脂肪酸從頭合成(de novo lipogenesis，DNL)增加；肝極低密度脂蛋白-三酰甘油分泌增加，血清極低密度脂蛋白-三酰甘油的清除率降低[23]。其中，F(xiàn)FA增多及DNL增加是主要因素。

胰島素抵抗是肝細胞脂肪堆積的主要原因，胰島素只有與胰島素受體結合后才能通過一系列信號轉導過程發(fā)揮降糖作用，而胰島素受體主要分布在肝臟、骨骼肌和脂肪組織的細胞膜上。激素敏感性脂肪酶主要由脂肪組織分泌，是脂肪分解的限速酶。T2DM時，由于脂肪組織胰島素抵抗，胰島素抑制激素敏感性脂肪酶的活性降低，脂肪大量動員，更多的FFA被釋放[24]。一方面過多的FFA通過門靜脈系統(tǒng)流入肝臟，導致肝臟對FFA的氧化和利用減少，從而脂化形成三酰甘油，加上肝脂肪的轉運能力有限，共同導致了脂肪肝的形成[25-26]；另一方面大量的FFA通過c-Jun氨基端激酶激活肝細胞的凋亡通路，促進NAFLD疾病譜的進一步發(fā)展[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，年輕、瘦弱、胰島素敏感的受試者可將大部分攝入的能量儲存在肝糖原和肌糖原中，而年輕、瘦弱、胰島素抵抗的受試者在肌糖原合成方面存在顯著缺陷，表明骨骼肌胰島素抵抗早于肝及脂肪組織胰島素抵抗；同時發(fā)現(xiàn)，更多的攝入能量由骨骼肌轉移至肝DNL，導致DNL增加，促進NAFLD的發(fā)生[28]。

2.1.2慢性炎癥及氧化應激 T2DM患者體內(nèi)有大量FFA蓄積，造成脂肪組織局部缺氧，引起巨噬細胞募集、活化，分泌大量的炎癥細胞因子，如單核細胞趨化因子1、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6等，增加全身炎癥反應，使更多的炎癥因子進入肝臟，作用于胰島素靶細胞，從而抑制胰島素發(fā)揮作用，加重胰島素抵抗[29]?；罨腒upffer細胞可以促進肝星狀細胞活化，產(chǎn)生膠原，導致瘢痕組織形成和隨后的肝纖維化[30]。炎癥多與氧化應激增多、線粒體功能失調(diào)伴隨存在。FFA在線粒體通過β氧化與三羧酸循環(huán)代謝，當FFA增多時其代謝產(chǎn)物檸檬酸亦增多，從而抑制糖酵解，減少骨骼肌對葡萄糖的氧化吸收，產(chǎn)生胰島素抵抗[31]。β氧化過程還可產(chǎn)生大量活性氧類導致線粒體功能受損，加速NAFLD進展[32]。近年的研究表明，激活T2DM患者體內(nèi)核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1信號通路可通過改善氧化應激而改善NASH[33]。一項動物研究顯示，高劑量靈芝多糖具有抗炎作用，通過改善T2DM小鼠肝組織中核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1信號轉導通路，能夠對抗T2DM引起的肝脂肪變性、氧化應激和炎癥[34]。但該研究對于T2DM患者合并NAFLD過程中該信號通路的具體作用機制仍未明確，還有待進一步研究。

2.1.3肝毒性細胞因子上調(diào) T2DM患者由于存在高胰島素血癥和高血糖，分別通過上調(diào)肝臟類固醇調(diào)節(jié)因子結合蛋白-1c和糖調(diào)節(jié)因子結合蛋白(carbohydrate response element binding protein，ChREBP)的活性，激活糖分解和脂肪生成酶，刺激DNL，促進脂質沉積[35]。一項有關肝臟ChREBP對糖脂代謝影響機制的動物研究指出，ChREBP過表達不僅通過增加DNL影響肝臟及循環(huán)脂代謝，還可通過前蛋白轉化酶枯草溶菌素9影響循環(huán)中的脂質代謝，導致ChREBP過表達小鼠的脂肪肝加重，且肝臟及循環(huán)中的三酰甘油水平亦顯著增加；另外，ChREBP亦可導致血糖水平顯著降低[36]。合并胰島素抵抗時，ChREBP的失活能否減輕脂肪肝的發(fā)生目前尚不明確，但ChREBP在高血糖時可促進脂肪肝形成。高血糖可刺激胰腺、腎臟和骨骼肌ChREBP的激活，加重脂質沉積，破壞胰島素的分泌，惡化胰島素抵抗。肝臟X受體(liver X receptor，LXR)也是DNL的轉錄調(diào)控因子。Beaven等[37]發(fā)現(xiàn)，LXR剔除的小鼠脂質合成減少80%，提示在脂質合成過程中LXR起重要作用。LXR一方面直接與脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶以及硬脂酰輔酶A脫飽和酶啟動子區(qū)的LXR反應元件結合，促進脂質的合成；另一方面通過調(diào)節(jié)肝臟類固醇調(diào)節(jié)因子結合蛋白-1c和ChREBP的活性間接促進DNL[38]。

2.1.4腸道菌群改變 隨著科學技術的發(fā)展及人類元基因組計劃的啟動，腸道菌群作為腸道微生態(tài)的重要組成部分成為研究熱點。與健康人群相比，T2DM患者存在腸道菌群組成及數(shù)量的改變，腸道菌群參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展。多項研究發(fā)現(xiàn)，改善T2DM大鼠腸道菌群狀態(tài)可更好地控制血糖和糖化血紅蛋白水平，增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗[39-41]。一項有關益生菌對T2DM影響的薈萃分析納入了15項隨機對照試驗(共902例參與者)，最終得出，益生菌治療能夠降低T2DM患者空腹血糖、糖化血紅蛋白以及胰島素抵抗水平[42]。

菌群失調(diào)也是一種炎癥反應。T2DM患者腸道屏障功能受損，黏膜通透性增加，導致脂多糖吸收增加，而脂多糖是炎癥級聯(lián)反應的始發(fā)因子，通過激活肝細胞表面特定的Toll樣受體信號通路導致慢性炎癥反應和胰島素抵抗，從而加速NAFLD形成[43]。何澤慧等[44]指出，調(diào)節(jié)腸道菌群可以通過以下幾個方面改善NAFLD：①干擾部分信號轉導通路，調(diào)節(jié)相關蛋白的表達，繼而抑制肝細胞凋亡，減輕肝臟炎癥反應；②加快肝臟對三酰甘油、膽固醇等物質的代謝速率，減少脂質沉積，緩解肝脂肪變性；③恢復腸道屏障功能，減少脂多糖、內(nèi)毒素等有害物質在腸道的吸收。但目前缺乏NAFLD與T2DM并存時機體腸道菌群變化的動物實驗及臨床研究，關于NAFLD合并T2DM時調(diào)節(jié)腸道菌群對T2DM的影響及T2DM合并NAFLD時調(diào)節(jié)腸道菌群對NAFLD影響的相關研究較少見，需要更多的證據(jù)來闡明腸道菌群在兩者之間的作用。

2.2NAFLD增加T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生風險 在排除年齡、肥胖等干擾因素后，NAFLD被認為是T2DM的獨立危險因素[19]。按照組織病理學分類，NAFLD分為NAFL和NASH兩大部分，其中NAFL僅有脂肪堆積，是良性病變，病程長，一般不會進展為NASH；NASH是NAFL進展后出現(xiàn)炎癥反應的表現(xiàn)，但NASH的出現(xiàn)也可不經(jīng)過NAFL。NASH進一步發(fā)展為相關肝纖維化、肝硬化、HCC等各種慢性肝病導致肝細胞功能障礙時會出現(xiàn)糖代謝紊亂。

首先，肝臟是機體重要的代謝器官，承擔著許多物質的合成、代謝及作用。慢性肝病時，由于肝細胞功能受損，肝酶生成障礙或活性減弱，一方面抑制葡萄糖去路，導致肝臟及外周組織對葡萄糖的利用障礙；另一方面促進糖異生，增加葡萄糖的產(chǎn)生，造成糖代謝異常發(fā)生[45]。同時，胰島素拮抗物(如胰高血糖素、兒茶酚胺、糖皮質激素、生長激素)在肝臟降解減少，負反饋加強對胰島素的抑制作用，導致血糖升高[46]。胰島素受體在肝細胞膜上分布，當大量肝細胞損害后，胰島素受體構象改變、活性降低，最終與胰島素結合發(fā)揮作用的受體數(shù)目減少，產(chǎn)生高胰島素血癥[47]。肝細胞繼續(xù)損害，當NASH進展為肝硬化時，出現(xiàn)門體分流，此時胰島素可直接進入體循環(huán)，使肝臟對胰島素滅活作用減弱，加重機體高胰島素血癥，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導致糖尿病[48]。

其次，一些體液因子[如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)]可以通過胰島素抵抗干擾葡萄糖代謝過程。IGF-1是肝臟產(chǎn)生的具有胰島素樣活性的因子，通過抑制胰島素和生長激素的分泌，增加胰島素敏感性，改善高胰島素血癥，因IGF-1受生長激素調(diào)控，高胰島素血癥時抑制生長激素發(fā)揮生物活性，致IGF-1生成受抑制，胰島素抵抗加重[47]。AGEs指在非酶促條件下，由還原糖的醛基與蛋白質等大分子的氨基反應后產(chǎn)生的不可逆終末產(chǎn)物。肝臟是AGEs代謝的主要場所，肝功能受損時可導致AGEs蓄積，而蓄積的AGEs可通過誘發(fā)胰島素抵抗和β細胞損傷參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，并進一步促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[49-51]。

最后，由于NAFLD患者存在脂質代謝紊亂，當脂質異位沉積于胰腺時，胰島β細胞直接損傷，胰島素分泌減少，出現(xiàn)糖代謝異常[52]。

3 小 結

從流行病學及發(fā)病機制來看，NAFLD與T2DM具有相關性，且這種關系是相互的。盡管目前兩者間的相互作用機制尚未明確，但當一種疾病合并另一種疾病時，往往會促進兩者的病程進展，較患單一疾病時的預后更差，而控制一種疾病時可顯著改善另一種疾病的病程進展，為臨床治療提供了方向。NAFLD合并糖尿病患者的臨床癥狀極不典型，如果不進行相關檢查往往難以發(fā)現(xiàn)，常在疾病病程進展時才被發(fā)現(xiàn)，此時已造成不可逆的臟器損害，因此應做到早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預。良好的治療需要對因治療，因此T2DM與NAFLD的雙向關系及發(fā)病機制亟待更多研究加以明確。