變應(yīng)性鼻炎治療的研究進(jìn)展

董博,金修橋

(麻城市人民醫(yī)院 a.耳鼻咽喉科，b.皮膚科，湖北 麻城 438300)

變應(yīng)性鼻炎也稱過敏性鼻炎，該病病程較長，不僅降低了患者的工作效率和生活質(zhì)量，還造成醫(yī)療衛(wèi)生資源的消耗，加重了社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機制尚不明確，目前認(rèn)為該病受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，在導(dǎo)致鼻涕、鼻癢、打噴嚏的同時可并發(fā)支氣管哮喘、鼻竇炎等其他疾病[2]。變應(yīng)性鼻炎的治療以藥物治療、免疫治療、環(huán)境控制、健康教育為主，其中藥物治療與變應(yīng)原特異性免疫治療較為常見，而環(huán)境控制與健康教育旨在避免患者接觸變應(yīng)原或刺激物[3]。變應(yīng)性鼻炎的常規(guī)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗白三烯藥等，免疫治療以變應(yīng)原特異性免疫治療為主，包括皮下免疫治療、舌下免疫治療等。近年來變應(yīng)性鼻炎的防治取得了長足進(jìn)步，規(guī)范化的治療措施可較好地控制各種癥狀，使患者生活質(zhì)量得到顯著改善，但目前仍缺乏高效的變應(yīng)性鼻炎防治措施，且尚不能徹底治愈，治療仍比較棘手。隨著現(xiàn)代藥物研究的深入，越來越多的新型藥物及免疫治療方式應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎的治療?，F(xiàn)就變應(yīng)性鼻炎的藥物治療及免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015 年，天津)》[4]指出，目前治療變應(yīng)性鼻炎的常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、抗白三烯藥、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑、抗膽堿藥、中藥、鼻腔沖洗藥，其中一線用藥為口服抗組胺藥與鼻噴糖皮質(zhì)激素。

1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素緩解變應(yīng)性鼻炎的機制尚不明確，可能通過抑制炎癥因子、減輕水腫、收縮血管等途徑發(fā)揮治療作用[5]。常用的糖皮質(zhì)激素包括布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等，均為二代糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有較強的抗炎作用，尤其是專用于鼻腔的鼻噴糖皮質(zhì)激素，可較好地控制鼻塞癥狀，具有局部利用度高、安全性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，是中度和重度變應(yīng)性鼻炎患者的首選藥物[6]。糖皮質(zhì)激素治療變應(yīng)性鼻炎療效確切[7]，但王任霞和張春暉[8]研究發(fā)現(xiàn)，單用布地奈德鼻噴霧劑治療中重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎，患者鼻部癥狀視覺模擬評分、鼻-結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量評分的改善情況均較聯(lián)合孟魯司特鈉、枸地氯雷他定患者差，治療總有效率低。說明對于癥狀較為嚴(yán)重的變應(yīng)性鼻炎患者，單獨使用糖皮質(zhì)激素治療難以獲得理想的治療效果，聯(lián)合其他藥物可提升治療效果。以上研究顯示，糖皮質(zhì)激素作為臨床治療變應(yīng)性鼻炎的首選藥物，雖然療效確切，可有效改善患者鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，且不良反應(yīng)較小，安全性較高，但其僅能控制炎癥誘發(fā)的一系列癥狀，無法治愈炎癥，并避免各主要癥狀反復(fù)發(fā)作，故在實際使用時需視情況聯(lián)合其他藥物，從而提高治療效果，以助于更好、更快地緩解變應(yīng)性鼻炎癥狀。

1.2抗組胺藥 抗組胺藥是一種H1受體阻斷劑，發(fā)展至今已出現(xiàn)三代抗組胺藥，其主要通過競爭性結(jié)合H1受體，阻斷組胺與H1受體結(jié)合，從而抑制組胺的生物學(xué)效應(yīng)[9]。一代抗組胺藥屬于親脂性藥物，包括哌啶類(賽庚啶、酮替芬等)、乙醇胺類(多西拉敏、氯馬斯汀等)、烷基胺類(氯苯那敏、溴苯那敏)，具有便利、價廉等優(yōu)勢。但一代抗組胺藥可透過人體血腦屏障與大腦中的H1受體結(jié)合，使用后可能會產(chǎn)生明顯的中樞抑制作用，這一特性使其在部分存在中樞系統(tǒng)損傷風(fēng)險的患者中應(yīng)用受限[10]。二代抗組胺藥同樣能控制變應(yīng)性反應(yīng)、改善鼻涕、鼻癢癥狀，且作用時效較一代抗組胺藥更長[11]。同時，二代抗組胺藥在使用后能被人體血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞清除，因此藥物使用后對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用降低，安全性相對理想，現(xiàn)已逐漸取代一代抗組胺藥。二代抗組胺藥主要包括哌啶類(奧洛他定、氯雷他定)、哌嗪類(西替利嗪)。二代抗組胺藥在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用也有一定的局限性，該類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用可造成藥物積蓄，增加心臟毒性風(fēng)險[12]。因此，應(yīng)用二代抗組胺藥治療變應(yīng)性鼻炎時應(yīng)避免同時使用羅紅霉素、紅霉素等藥物。第三代抗組胺藥的抗炎效果較二代明顯增強，藥物治療效果更佳，緩解鼻塞、噴嚏等癥狀的作用更為明顯，常用藥物包括左旋西替利嗪、地氯雷他定等。Bocan等[13]的研究顯示，H1抗組胺藥對變應(yīng)性鼻炎患者有一定的抗炎作用。

抗組胺藥的使用存在一定的局限性，《口服H1抗組胺藥治療變應(yīng)性鼻炎2018廣州共識》[14]指出，口服抗組胺藥可產(chǎn)生中樞抑制、抗膽堿能效應(yīng)等不良反應(yīng)，導(dǎo)致嗜睡、口干、心臟毒性等，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

1.3抗白三烯藥 抗白三烯藥屬于非激素類抗炎藥，以往常用于哮喘的治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑對變應(yīng)性鼻炎遲發(fā)相或速發(fā)相的療效確切[15]。白三烯屬于炎癥介質(zhì)，參與并推進(jìn)了人體呼吸道炎癥，抗白三烯藥能夠競爭性結(jié)合半胱氨酰白三烯受體，滅活半胱氨酰白三烯，通過降低中性粒細(xì)胞的促炎活性，減少鼻黏膜炎癥因子釋放，從而抑制炎癥因子在呼吸道炎癥中的作用，產(chǎn)生極佳的抗炎效果，達(dá)到緩解變應(yīng)性鼻炎患者臨床癥狀的目的[16]。目前，口服抗白三烯藥是臨床推薦的治療變應(yīng)性鼻炎的手段之一，其可有效緩解患者噴嚏、鼻塞等癥狀，且效果優(yōu)于二代抗組胺藥[17]。高黎和徐潔[18]研究表明，糖皮質(zhì)激素鼻噴霧劑聯(lián)合抗白三烯藥可提高變應(yīng)性鼻炎的治療效果，降低患兒臨床癥狀評分和腺樣體厚度/鼻咽腔寬度比值，有利于控制患兒的臨床癥狀。呂廣秀等[19]應(yīng)用孟魯司特鈉治療變應(yīng)性鼻炎患兒發(fā)現(xiàn)，治療后患兒尿白三烯E4水平降低，尤以病情輕微患兒水平降低最為明顯，但病情較重的患兒治療后尿液白三烯E4水平仍較高。薈萃分析顯示，抗白三烯藥孟魯司特可有效改善變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀，提升患者生活質(zhì)量，且聯(lián)合抗組胺藥氯雷他定治療可顯著改善季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的鼻塞、噴嚏、睡眠障礙等癥狀，聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于兩者單獨使用[20]。

抗白三烯藥對變應(yīng)性鼻炎具有較理想的治療效果，尤其是癥狀較輕的患者獲益更明顯，但癥狀較重的患者可能無法獲得預(yù)期效果，此時可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等；另外，抗白三烯的不良反應(yīng)少，主要表現(xiàn)為輕微咽炎、口干等，安全性較高，患者多可耐受[21]。因此，適宜使用抗白三烯藥治療變應(yīng)性鼻炎患兒可提升治療的安全性。未來應(yīng)更深入研究抗白三烯藥應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎的有效性與可靠性。

1.4復(fù)合藥 復(fù)合藥是將幾種不同類別的藥物混合制成復(fù)合制劑，其可提高變應(yīng)性鼻炎的臨床療效。奧洛帕他定/莫米他松(GSP301)是抗組胺藥物鹽酸奧洛帕他定與皮質(zhì)類固醇糠酸莫米他松的固定劑量組合，Segall等[22]對GSP301鼻用噴霧的治療效果及安全性進(jìn)行了研究，治療52周后發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者的反射性鼻部癥狀總評分與生活質(zhì)量均明顯提升，患者對該治療的耐受性好，藥物安全性高。Bachert等[23]將Dupilumab添加到糠酸莫米他松中發(fā)現(xiàn)，其能顯著改善變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部炎癥反應(yīng)，提升患者生活質(zhì)量。該結(jié)果也說明了復(fù)合藥物的應(yīng)用價值。但目前臨床關(guān)于復(fù)合藥治療變應(yīng)性鼻炎的研究較少，其確切使用價值還需增加樣本量、擴大研究加以證實。

1.5中藥 中藥治療變應(yīng)性鼻炎可使患者明顯獲益，且不良反應(yīng)小。中藥治療在減輕炎癥反應(yīng)的同時，還能增強機體免疫功能，進(jìn)而減弱變應(yīng)性鼻炎患者的過敏狀態(tài)[24]。另外，與西藥治療相比，中藥治療具有選擇性廣、穩(wěn)定性佳的優(yōu)勢，尤其適合小兒變應(yīng)性鼻炎的治療。Kim等[25]應(yīng)用混合中草藥小青龍湯治療變應(yīng)性鼻炎發(fā)現(xiàn)，治療4周后患兒噴嚏、鼻塞等鼻部癥狀得到明顯改善，生活質(zhì)量評分也顯著提升，且未有明顯的不良反應(yīng)事件發(fā)生，但持續(xù)治療8周后效果開始減弱。說明小青龍湯對變應(yīng)性鼻炎有一定的治療效果，但藥效持續(xù)時間較短。裴秋萍等[26]應(yīng)用辛芩顆粒聯(lián)合常用西藥治療變應(yīng)性鼻炎發(fā)現(xiàn)，患者炎癥狀態(tài)明顯緩解、免疫功能改善、生活質(zhì)量顯著提升。該研究提示，中西醫(yī)結(jié)合可能提高變應(yīng)性鼻炎的治療效果。作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中藥治療變應(yīng)性鼻炎逐漸受到臨床重視，但其局限性也較為明顯，仍屬于需要開拓的領(lǐng)域，其與常規(guī)藥物聯(lián)合使用，可減少其他藥物的用量，減輕甚至減少不良反應(yīng)，提高常規(guī)藥物治療的安全性。

2 免疫治療

變應(yīng)原特異性免疫治療包括皮下免疫治療(皮下注射)和舌下免疫治療(舌下含服)，是臨床推薦的變應(yīng)性鼻炎的一線治療方式[27]。變應(yīng)原特異性免疫治療通過誘導(dǎo)機體免疫耐受，使患者血清產(chǎn)生抗原特異性免疫球蛋白G，阻滯B細(xì)胞與免疫球蛋白E結(jié)合，抑制變應(yīng)原特異性T細(xì)胞的活性并阻斷變應(yīng)原呈遞反應(yīng)，抑制嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等聚集，從而達(dá)到改善變應(yīng)性鼻炎各主要癥狀的目的[28]。

2.1皮下免疫治療 皮下免疫治療主要通過逐漸增加變應(yīng)原皮下注射的濃度與劑量，幫助患者逐漸對過敏變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，使患者在接觸變應(yīng)原時不易發(fā)生過敏，從而達(dá)到緩解主要癥狀的目的[29]。皮下免疫治療目前應(yīng)用較為廣泛，對于不同的吸入性、食入性變應(yīng)原所引發(fā)的變應(yīng)性鼻炎均具有確切的治療效果[30]。李琳等[31]的研究評估了變應(yīng)性鼻炎標(biāo)準(zhǔn)化螨變應(yīng)原皮下免疫治療的療效與安全性發(fā)現(xiàn)，治療后患者鼻塞、鼻癢等主觀癥狀評分及視覺模擬評分較治療前明顯降低，全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說明皮下免疫治療變應(yīng)性鼻炎安全有效。段傳新等[32]的研究認(rèn)為，皮下免疫治療與舌下免疫治療均可顯著改善變應(yīng)性鼻炎患兒的癥狀，兩種治療方式患兒鼻部癥狀評分、視覺模擬評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩種治療方式均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性均較高。但Arifhodzic等[33]的研究顯示，皮下免疫治療效果優(yōu)于舌下免疫治療，是變應(yīng)性鼻炎患兒的更優(yōu)選擇，研究結(jié)果可能與納入樣本、研究時間等因素有關(guān)。另外，馮仙等[34]的研究顯示，變應(yīng)性鼻炎患者行大劑量變應(yīng)原注射時存在較高的全身不良反應(yīng)發(fā)生率，提示皮下免疫治療變應(yīng)性鼻炎的安全性仍無法明確，需要擴大樣本量進(jìn)一步研究。

2.2舌下免疫治療 舌下免疫治療近年來備受關(guān)注，并被建議作為變應(yīng)性鼻炎治療的優(yōu)選方法[35]。有研究表明，舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎可產(chǎn)生類似于皮下免疫治療的效果，且不良反應(yīng)少，僅產(chǎn)生輕微的瘙癢、腫脹等[36]。Zhang等[37]觀察了舌下塵螨滴液對多敏及單敏性變應(yīng)性鼻炎患者的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的白細(xì)胞介素-2和轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平均明顯升高，白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-7水平均明顯降低，總鼻癥狀評分降低，且耐受性較好。Huoman等[38]采用舌下免疫治療牧草花粉變應(yīng)性鼻炎患兒發(fā)現(xiàn)，舌下免疫治療可提升患兒的血清免疫球蛋白G4與特異性唾液免疫球蛋白A水平，調(diào)控全身免疫反應(yīng)，且有利于改善患兒主要癥狀。然而，舌下免疫治療仍存在過敏性休克、嚴(yán)重全身反應(yīng)等風(fēng)險，故在實際使用中需重視。

3 小 結(jié)

作為呼吸系統(tǒng)的常見疾病，變應(yīng)性鼻炎的變應(yīng)原種類較多，發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚無根治方法。近年來臨床對變應(yīng)性鼻炎的研究逐漸深入并取得了一定進(jìn)展，越來越多高效且低毒的治療得以實施。但該疾病在治療中仍存在一些問題，如不良反應(yīng)明顯、治療依從性差等，臨床應(yīng)進(jìn)一步探索、研制復(fù)合藥等新型藥物，以提高藥物治療效果；此外，還需探索變應(yīng)性鼻炎免疫治療的新靶點，以期發(fā)現(xiàn)根治變應(yīng)性鼻炎的方法；同時，還應(yīng)探究減少糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等傳統(tǒng)藥物不良反應(yīng)、降低免疫治療嚴(yán)重全身反應(yīng)風(fēng)險的新型干預(yù)方案，以提高變應(yīng)性鼻炎藥物治療及免疫治療的療效及安全性。