子宮內(nèi)膜異位癥非激素類藥物的研究進(jìn)展

王英巧，李詠，孔成才

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜樣組織在子宮體腔外的沉積和生長(zhǎng)，是婦科的常見(jiàn)病，發(fā)病率為5%～10%，EMs 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛和不孕等臨床癥狀，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。目前國(guó)際上將EMs 大體分為三型：淺表性、卵巢性和深部浸潤(rùn)性EMs[1]。經(jīng)血逆流理論、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞募集理論、在位內(nèi)膜決定論從在位內(nèi)膜的本身特質(zhì)出發(fā)，解釋了EMs 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但目前許多研究發(fā)現(xiàn)EMs 患者體內(nèi)微環(huán)境的異常，包括促炎癥因子增加、免疫細(xì)胞數(shù)量和功能異常、活性氧和抗氧化機(jī)制失調(diào)等，這些微環(huán)境因素也參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、侵襲、血管生成，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)痛經(jīng)、不孕等癥狀[2-4]。這些微環(huán)境異常的發(fā)現(xiàn)，為EMs 的非激素類藥物治療提供了很多靶點(diǎn)。目前已知的藥物治療主要以激素類藥物為主，我國(guó)推薦的激素類藥物有口服避孕藥、高效孕激素、孕三烯酮和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）等[5]，這些藥物以抑制卵巢和誘導(dǎo)低雌激素水平為目的，常導(dǎo)致圍絕經(jīng)期癥狀、血栓形成、骨質(zhì)丟失等，且不能滿足患者的生育要求，因此不影響排卵的非激素類藥物目前正受到關(guān)注。

1 腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑

TNF-α 是主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的一種促炎癥細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥、免疫、抑制腫瘤生長(zhǎng)。TNF-α 在EMs 婦女的血清、腹腔液中可見(jiàn)升高，此外TNF-α 在人類卵母細(xì)胞、黃體中表達(dá)，并存在于卵泡液中，TNF-α 在EMs 伴有不孕患者的腹腔液中明顯高于非EMs 伴不孕的患者，且與EMs 患者的不孕有明顯的相關(guān)性（OR=8.346，95%CI：7.345～10.386），這可能與高水平的TNF-α 導(dǎo)致胚泡發(fā)育率降低、精子活力降低有關(guān)[6-7]。在對(duì)狒狒的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α 治療可以顯著減少EMs 病灶，而不引起低雌激素效應(yīng)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了抗TNF-α 治療可以減少子宮內(nèi)膜植入物的大小，此外在來(lái)曲唑誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征（PCOS）小鼠體內(nèi)使用TNF-α抑制劑可以顯著抑制卵泡的異常發(fā)育[7-8]。這些動(dòng)物學(xué)研究表明TNF-α 抑制劑可用于EMs 的治療，特別是在EMs 合并不孕的治療中似乎更有前景。

目前有5 種TNF-α 抑制劑被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，包括英夫利昔單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、賽妥珠單抗（Certolizumab）和戈利莫單抗（Golimumab）[9]。TNF-α 抑制劑被FDA 歸為妊娠期B 類藥，已廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病婦女的妊娠期。Geldhof 等[10]對(duì)全球1 850 例在妊娠期間接觸英夫利昔單抗的婦女進(jìn)行前瞻性研究（長(zhǎng)達(dá)2 年），發(fā)現(xiàn)這些婦女的不良妊娠和嬰兒結(jié)局（包括先天性異常）的發(fā)生率沒(méi)有超過(guò)一般人群的估計(jì)值，且沒(méi)有增加新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)了TNF-α 抑制劑在妊娠期使用的安全性。?nalan 等[11]在GnRH 拮抗劑（GnRHA）方案中加入依那西普用于EMs 不孕婦女的輔助生殖治療，發(fā)現(xiàn)患者的妊娠率高于單用GnRHA方案組（64.7%vs.30.6%，P=0.019），但2 組的活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52.9%vs.27.8%，P=0.075），目前尚無(wú)臨床研究顯示單獨(dú)使用TNF-α 抑制劑能否改善EMs 患者的不孕，需要更多的臨床研究來(lái)探索。

2 3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑

HMG-CoA 還原酶抑制劑即他汀類藥物，主要通過(guò)抑制膽固醇的生物合成限速酶（HMG-CoA 還原酶）起作用。體外模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物對(duì)EMs 的主要作用是：①下調(diào)CD44 的表達(dá)，抑制EMs 細(xì)胞對(duì)膠原纖維的黏附發(fā)揮抗黏附作用；②下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-3、MMP-9 和上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑的表達(dá)，破壞細(xì)胞骨架發(fā)揮抗侵襲作用；③高濃度下減少血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）并增加內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗血管生成的作用，該作用具有時(shí)間和劑量依賴性；④濃度依賴性地減弱炎癥的基因表達(dá)譜，降低單核細(xì)胞趨化因子1（MCP-1）、高敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）和TNF-α 水平，發(fā)揮抗炎作用；⑤在高濃度下降低絲裂原活化蛋白激酶3/1（MAPK3/1）通路活性，進(jìn)而減少子宮內(nèi)膜基質(zhì)DNA 的合成和子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗增殖作用[12]。目前僅有兩項(xiàng)臨床研究探討了辛伐他汀對(duì)EMs 患者治療的有效性。Almassinokiani 等[13]對(duì)60 例手術(shù)后的EMs患者隨機(jī)給予辛伐他?。?0 mg/d）和GnRHa 治療4個(gè)月，在術(shù)后6 個(gè)月評(píng)估疼痛的相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在控制EMs 疼痛方面的效果與GnRHa 相似，且無(wú)1 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，此外，有3 例用辛伐他汀治療的EMs 患者在術(shù)后4 個(gè)月懷孕。相比于前者的主觀評(píng)判，Waiyaput 等[14]發(fā)現(xiàn)EMs 患者術(shù)前2 周服用辛伐他汀（20 mg/d）不會(huì)降低其子宮內(nèi)膜異位囊腫組織中的MCP-1 和巨噬細(xì)胞糖蛋白CD68 的表達(dá)，認(rèn)為對(duì)腹膜液和細(xì)胞中MCP-1 和CD68 的研究可能更有意義。因此，他汀類藥物在EMs 中合適的治療劑量和療程仍需要更多的臨床研究來(lái)明確，從目前的研究結(jié)果推測(cè)他汀類藥物在EMs 的術(shù)后維持治療中有很大的發(fā)展前景。

3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物

大環(huán)內(nèi)酯類藥物在臨床上常作為抗菌藥使用，但它們還具有抗炎、促動(dòng)力學(xué)和免疫調(diào)節(jié)作用。從4例小鼠實(shí)驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物在EMs 中的應(yīng)用前景。Laschke 等[15]通過(guò)活體熒光顯微術(shù)觀察自體移植的子宮內(nèi)膜碎片在小鼠背部皮窗（DSC）植入后的血管形成過(guò)程，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素組（雷帕霉素+二甲基亞砜）在治療后14 d 形成的微血管面積和密度明顯少于對(duì)照組（二甲基亞砜）。此外，他們分離出小鼠的兩個(gè)子宮角，分別放在體外培養(yǎng)基中培養(yǎng)48 h，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素組中的增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和VEGF 的水平比對(duì)照組顯著降低。Wang 等[16]發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以抑制小鼠體內(nèi)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活性，進(jìn)而阻斷雌激素誘導(dǎo)的mTOR 信號(hào)通路。此外他們證實(shí)mTOR 信號(hào)通路的激活可刺激子宮上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，且該信號(hào)通路不受孕酮抑制。Umezawa 等[17]發(fā)現(xiàn)克拉霉素和泰利霉素可以提高自體子宮內(nèi)膜移植誘導(dǎo)的EMs 小鼠模型中抗炎因子白細(xì)胞介素10（IL-10）的表達(dá)，此外組織病理檢查可見(jiàn)伴有成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)的增生性病變?cè)诳死顾睾吞├顾刂委熀鬁p少，泰利霉素治療后減少更顯著。Cavkaytar 等[18]發(fā)現(xiàn)克拉霉素和GnRHa 可以使子宮內(nèi)膜的植入物退化，但前者不抑制MMP-9 的表達(dá)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有很好的研究前景，特別是在孕酮抵抗的EMs中。但目前大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床研究相對(duì)較少，Alborzi 等[19]開(kāi)展了第一項(xiàng)針對(duì)人類的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)EMs 術(shù)后患者使用克拉霉素和安慰劑6 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者的臨床癥狀（痛經(jīng)、性交痛、非經(jīng)期疼痛）和血清學(xué)指標(biāo)[TNF-α、IL-10、紅細(xì)胞沉降率（ESR）]較術(shù)前明顯下降，盡管克拉霉素組下降得更加明顯，但與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，需要更多的臨床試驗(yàn)或更具代表性的EMs 模型將動(dòng)物學(xué)研究成果在人體中轉(zhuǎn)化和證實(shí)。

4 瘦素及瘦素受體拮抗劑

瘦素（leptin）是一種多效性的肽類激素，主要通過(guò)結(jié)合瘦素受體發(fā)揮作用。最初發(fā)現(xiàn)瘦素主要調(diào)節(jié)人體內(nèi)的食物攝入和能量消耗。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素本身也是一種促炎癥因子，瘦素受體廣泛表達(dá)于外周的免疫細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫[20-21]。已知EMs 的發(fā)生與機(jī)體異常的炎癥、免疫等有關(guān)，對(duì)瘦素及其受體在EMs 中的研究可能解釋EMs 微環(huán)境的異常。在EMs 動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，瘦素可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成和炎癥反應(yīng)，Ahn 等[22]首次在人子宮內(nèi)膜異位上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中證實(shí)瘦素以劑量依賴方式通過(guò)蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）信號(hào)通路上調(diào)MMP-2，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞遷移和侵襲。但在EMs 患者腹膜液或血清瘦素水平的研究中得出了相互矛盾的結(jié)果。最近的一篇Meta 分析結(jié)果顯示，瘦素在EMs 患者腹膜液而非血清中升高，且與EMs 的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[23]。因此EMs 患者體內(nèi)是否存在瘦素及瘦素受體的改變?nèi)孕枰嗟呐R床研究。

另一方面，瘦素及瘦素受體拮抗劑的研究也處于基礎(chǔ)研究階段，目前有4 種策略被用來(lái)對(duì)抗瘦素信號(hào)，包括瘦素拮抗突變體、瘦素肽拮抗劑、瘦素和瘦素受體特異性抗體或納米體以及可溶性瘦素受體，但對(duì)異常瘦素信號(hào)的阻斷不可避免地會(huì)影響機(jī)體的能量攝入和代謝[24]。Zabeau 等[25]設(shè)計(jì)了一種新的瘦素受體抗體（VHH4.80），VHH4.80 在小鼠體內(nèi)可抵消瘦素介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，但不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加。因此，從瘦素及瘦素受體拮抗劑的研發(fā)到在EMs中的臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。

5 植物類藥物

5.1 姜黃素（Curcumin）姜黃素是從姜科姜黃的根莖中提取的酚類化合物，由于姜黃素的生物利用度較低，目前姜黃素在EMs 治療中的研究主要為體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這些研究發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)EMs 的主要作用有：降低雌激素水平抑制細(xì)胞增殖，消除炎癥因子及炎癥激活通路發(fā)揮抗炎作用，通過(guò)P53 依賴或獨(dú)立的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低VEGF 水平起到抗血管生成作用[26]。2011 年，Sasaki 等[27]研制出新型姜黃素制劑（Theracurmin），增強(qiáng)姜黃素在胃腸道的吸收，但該制劑目前主要應(yīng)用于癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化等方面的研究，比利時(shí)蒂爾曼公司研制的一種新的姜黃素膠囊制劑（Flexofytol）用于EMs 相關(guān)疼痛的治療研究在2019 年10 月展開(kāi)，目前仍處于臨床研究階段[28]。

5.2 己酮可可堿（Pentoxifylline）己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤，在體內(nèi)外可以抑制巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的自噬作用，減少活性氧和蛋白水解酶的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在體外可抑制TNF 的產(chǎn)生，并降低TNF 和IL-1 對(duì)粒細(xì)胞的炎癥作用。己酮可可堿主要用于EMs 相關(guān)不孕的治療及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，2012 年發(fā)布的一篇循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)支持絕經(jīng)前EMs 婦女使用己酮可可堿可提高生育能力和緩解EMs 相關(guān)疼痛，此外需要有更多的研究來(lái)證實(shí)己酮可可堿用藥的安全性[29]。

5.3 其他植物類藥物人參皂甙、白藜蘆醇、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）、N-棕櫚酰乙醇胺（N-PEA）、褪黑素等藥物因具有抗炎、免疫抑制和抗氧化等作用也被納入EMs 藥物治療的研究范疇[30]，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其安全性和有效性。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，盡管EMs 目前仍以激素類藥物治療為主，但非激素類藥物在EMs 中具有很好的應(yīng)用前景，TNF-α 抑制劑、他汀類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物以及植物類藥物等非激素類藥物已經(jīng)逐漸進(jìn)入EMs的臨床研究階段，非激素類藥物可能彌補(bǔ)激素類藥物導(dǎo)致的卵巢抑制和孕酮抵抗等不足之處，但目前仍然需要更多的臨床研究，未來(lái)將會(huì)有更多類別的藥物應(yīng)用于EMs 的治療。