高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變治療及轉(zhuǎn)歸預(yù)測因素的研究進(jìn)展

劉明月，韓旭

目前，宮頸癌是唯一一種病因明確并且可以通過接種相關(guān)疫苗進(jìn)行預(yù)防的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及致死率。據(jù)2018 年癌癥統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)共約57 萬人被確診為宮頸癌，約37 萬例患者死于宮頸癌，大部分發(fā)生于經(jīng)濟(jì)較為落后的欠發(fā)達(dá)國家[1]。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，根據(jù)細(xì)胞異型程度分為CIN1、CIN2 和CIN3，好發(fā)于細(xì)胞相對敏感的鱗柱交界區(qū)，持續(xù)及反復(fù)人乳頭瘤病毒（HPV）感染是其發(fā)生的先決條件。為了提高診斷的可重復(fù)性，世界衛(wèi)生組織于2014 年建議使用2 級分類法代替CIN 的3 級分類，即低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），HSIL 具有更高的進(jìn)展?jié)撃堋ｋS著宮頸癌篩查技術(shù)的成熟和推廣、癌前病變的充分管理及預(yù)防性宮頸癌疫苗的上市，宮頸癌的患病率和死亡率逐漸降低，但HSIL 依然是女性健康的一大威脅。伴隨晚婚晚育思想的影響及宮頸癌發(fā)病年齡漸趨年輕化，人們對保留生育功能的欲望更加強(qiáng)烈，國內(nèi)外學(xué)者一致傾向于將宮頸錐切術(shù)作為該病治療的主要措施，冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）、環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure cone，LEEP）是2 種臨床常用術(shù)式，但仍存在不同程度的并發(fā)癥發(fā)生及術(shù)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險，如何預(yù)測此類風(fēng)險并采取規(guī)范化的預(yù)防措施成為近年來研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)對LEEP、CKC 治療HSIL 的現(xiàn)狀及術(shù)后轉(zhuǎn)歸預(yù)測因素的相關(guān)問題進(jìn)行綜述，為HSIL 的治療及術(shù)后預(yù)后不良的高危人群的管理提供參考。

1 CKC 和LEEP 的應(yīng)用

宮頸錐切術(shù)旨在錐形去除病變組織或?qū)m頸轉(zhuǎn)化區(qū)以治療CIN，由O′dowd 于1815 年首次提出，隨后逐漸應(yīng)用于宮頸癌及癌前病變診斷及治療的相關(guān)領(lǐng)域。LSIL 相當(dāng)于CIN1 和p16 陰性的CIN2，在機(jī)體免疫功能正常的情況下，大部分LSIL 可被自然清除，可予密切隨訪、期待治療；HSIL 相當(dāng)于CIN3 和部分p16 陽性的CIN2[2]。由于近年來CIN 患者的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，大多數(shù)女性對提高生活質(zhì)量、保留生育功能的需求愈趨強(qiáng)烈，傳統(tǒng)的根治性手術(shù)已不再作為HSIL 的首選治療方式，且相比于全子宮切除術(shù)，宮頸錐切術(shù)出血少、恢復(fù)快、療效滿意度及認(rèn)可度高，越來越多的患者傾向于選擇宮頸錐切術(shù)進(jìn)行治療[3]，CKC 及LEEP 由此被普遍接受。目前宮頸錐切術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證主要包括：位置較深的宮頸管內(nèi)病灶；CIN1 持續(xù)存在或無條件隨訪者；可疑CIN2、CIN3、宮頸原位癌者；Ⅰa 期宮頸腺癌或鱗癌且有生育需求者；持續(xù)懷疑未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS）等。

2 CKC 和LEEP 的療效分析

2.1 CKC其作為一種古老而又經(jīng)典的手術(shù)方式，最早用于宮頸感染性疾病和惡性腫瘤的臨床治療。20 世紀(jì)50 年代于國內(nèi)得以開展并普遍推廣，目前成為治療HSIL 最為有效的手術(shù)方式之一，適用于病變范圍較大的HSIL 患者，采用一般的解剖刀進(jìn)行病變切割，不會對周圍正常及病變組織造成熱損傷，具有標(biāo)本切緣清晰、病灶清除徹底等特點(diǎn)。

多數(shù)研究認(rèn)為，CKC 錐切程度明顯加深，對宮頸病變的隱匿病灶清除更加徹底，切緣組織學(xué)分析不受影響，與LEEP 相比，采用CKC 切除病灶術(shù)后具有更低的切緣陽性率和殘留率，多灶性、散發(fā)性宮頸病變常傾向于采用切除組織范圍較大的CKC 治療[4]。宮頸組織的解剖學(xué)、生理學(xué)結(jié)構(gòu)一般在術(shù)后6～12 個月內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，但不排除日后增加妊娠婦女早產(chǎn)及在自然分娩過程中發(fā)生宮頸裂傷的風(fēng)險。早產(chǎn)風(fēng)險與各種宮頸手術(shù)均有一定相關(guān)性，但最明顯的是CKC[5]，由于切除了較多的間質(zhì)組織及腺體，防御系統(tǒng)受損，宮頸長度縮短、寬度增加，機(jī)械支持缺乏，從而造成宮頸機(jī)能不全，再加上CIN 患者本身具有早產(chǎn)傾向，相比于正常人群，CKC 術(shù)后發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險增加3 倍，且與錐切深度成正比，錐切深度超過10 mm 的患者早產(chǎn)率顯著升高，且每增加1 mm，早產(chǎn)風(fēng)險增加7%。Klaritsch 等[6]比較68 例CKC 患者（錐切組）和18 596 例無宮頸手術(shù)史的正常妊娠者（對照組）的分娩結(jié)局，發(fā)現(xiàn)錐切組的宮頸裂傷發(fā)生率為8.8%，對照組為1.3%，全部發(fā)生于陰道分娩過程中，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），原因可能是由于CKC 切除范圍廣泛，術(shù)后宮頸組織瘢痕形成，宮頸塑形不良，彈性及延展性差而易于撕裂。

2.2 LEEP其是近年發(fā)展起來的微創(chuàng)電切療法，起源于1981 年，由Cartier 首次提出，90 年代在歐美得到迅速發(fā)展，以可產(chǎn)生高頻電波的不同形態(tài)的鎢絲電極作為手術(shù)刀，對病變的宮頸組織實施環(huán)形電圈切除，具有即刻電凝止血功效，減少出血量的同時縮短了術(shù)中用時，并且術(shù)前采用局麻或應(yīng)用改良的神經(jīng)鎮(zhèn)痛即可[7]，侵入性小，手術(shù)相關(guān)風(fēng)險低，術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)快，無需住院，于門診即可實施完成。

相關(guān)文獻(xiàn)報道，LEEP 術(shù)后CIN 的治愈率、病變殘留率、復(fù)發(fā)率顯著優(yōu)于CKC，有效率達(dá)80%～95%，并通過對比兩者術(shù)前、術(shù)后14 d 的CD8+與CD4+的數(shù)值變化差異，推測LEEP 術(shù)可能通過某種機(jī)制糾正CIN 患者失調(diào)的免疫功能來改善預(yù)后[8]。也有研究認(rèn)為，就遠(yuǎn)期臨床效果而言，LEEP 切除組織范圍較小，病灶切除不徹底，增加了術(shù)后殘留率及復(fù)發(fā)率。多數(shù)研究認(rèn)為與CKC 相比，LEEP 有著更低的胎膜早破發(fā)生率，從而降低了早產(chǎn)兒及低體質(zhì)量兒的發(fā)生率，認(rèn)為LEEP 對即將妊娠女性來說相對安全，是此類患者的理想選擇。

3 CKC 和LEEP 的并發(fā)癥

3.1 出血出血是術(shù)后近期并發(fā)癥中最容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)，較月經(jīng)周期的卵泡期相比，黃體期手術(shù)發(fā)生術(shù)中或術(shù)后出血的風(fēng)險更高[9]。術(shù)中少量出血可采用縫合、電凝、紗布填塞或外用藥物止血，避免劇烈運(yùn)動一般能取得較好的效果，縫合或電凝止血過程中意外的子宮切開可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腹腔積血，對于術(shù)后原因不明的腹痛患者應(yīng)首先排除盆腹腔活動性出血[10]。術(shù)后出血可表現(xiàn)為突發(fā)大量陰道出血，宮頸成熟球囊壓迫可能對此有較大幫助[11]，也可僅有經(jīng)前期或經(jīng)后不規(guī)則出血，術(shù)后早期及晚期出血的發(fā)生率分別為0.5%～3.0%、0.6%～8.0%，切除標(biāo)本的厚度越厚、周長越長，術(shù)后發(fā)生不規(guī)則出血的風(fēng)險越高。Kim 等[12]報道了1 例德裔猶太患者因?qū)m頸原位腺癌行宮頸錐切術(shù)后12 d 發(fā)生嚴(yán)重陰道出血的病例，經(jīng)過一系列檢查發(fā)現(xiàn)，該患者體內(nèi)凝血因子Ⅺ水平僅為2%，最終通過輸注濃縮紅細(xì)胞（PRBC）、新鮮冰凍血漿（FFP）及適當(dāng)?shù)膰中g(shù)期處理充分止血后完成經(jīng)腹宮頸癌根治手術(shù)，并未再次發(fā)生出血。凝血因子Ⅺ缺乏癥是一種較血友病A 或B 更易出血的罕見疾病，由于該病出血傾向具有不可預(yù)見性，若不能盡早處理妥當(dāng)，會對患者生命造成嚴(yán)重威脅，由此可見，對患者充分的術(shù)前評估及積極準(zhǔn)備對降低術(shù)后出血風(fēng)險至關(guān)重要。另有研究指出，縫合方式是創(chuàng)面出血的重要影響因素，與八字縫合相比，Sturmdorf或改良的Sturmdorf 縫合具有更高的出血風(fēng)險[13]，與燒灼相比，環(huán)扎縫合預(yù)防早期和晚期出血更為有效[14]。

3.2 感染CKC 術(shù)后約36%的患者發(fā)生感染，而LEEP 術(shù)后感染發(fā)生率要低得多，約0.8%～14.4%[15]，錐切手術(shù)切除宮頸病灶的同時，破壞了黏膜或腺體的完整性，宮頸黏液分泌量銳減，抵御病原微生物的屏障遭到破壞及陰道菌群失調(diào)，上行性感染概率增加，這也是發(fā)生胎膜早破進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)及低體質(zhì)量兒出生率增加的原因之一，術(shù)前治療相關(guān)感染及術(shù)后合理使用抗生素一般能達(dá)到良好的預(yù)防效果。

3.3 宮頸狹窄宮頸狹窄是宮頸手術(shù)最重要的長期并發(fā)癥，表現(xiàn)為經(jīng)期下腹部疼痛、經(jīng)量減少或流出不暢甚至閉經(jīng)。據(jù)報道，宮頸術(shù)后約3%～27%的患者發(fā)生宮頸狹窄，需要手術(shù)干預(yù)如機(jī)械擴(kuò)張、宮頸重建、子宮切除的嚴(yán)重狹窄或完全梗阻的發(fā)生率不到1%，與既往宮頸手術(shù)史、切除組織范圍、深部宮頸內(nèi)膜切除關(guān)系密切。Logistic 回歸模型中，LEEP 手術(shù)史及切除標(biāo)本體積是宮頸狹窄意義較大的獨(dú)立預(yù)測因素，二次錐切或錐切程度較深的患者宮頸狹窄的發(fā)生風(fēng)險更高[16-17]。另有研究證實年齡與宮頸狹窄發(fā)生率呈正相關(guān)，年齡越大特別是圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的患者，宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)受雌激素水平降低影響而上移，錐切程度加深，更易發(fā)生宮頸狹窄[18]。

3.4 子宮內(nèi)膜異位癥目前關(guān)于CKC 后發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的機(jī)制尚不明確，狹窄的宮頸使經(jīng)血流出受阻從而經(jīng)血逆流，可能會增加子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生風(fēng)險。此外，局部免疫因素改變、宮頸黏液分泌減少也可能促進(jìn)異位病灶的發(fā)生、發(fā)展[19]。

3.5 其他乙狀結(jié)腸損傷是較為罕見的并發(fā)癥，主要原因可能是術(shù)中為了控制創(chuàng)口的活動性出血，對出血點(diǎn)反復(fù)燒灼而形成瘺管，早期對子宮及盆腔行超聲檢查可無明顯異常，患者本身亦無自覺癥狀或僅有輕微發(fā)熱，多于發(fā)現(xiàn)陰道內(nèi)有便樣殘渣后而就診，若粘連較重或發(fā)生感染則需要緊急手術(shù)治療。其他比較罕見的并發(fā)癥還有盆腔腹膜炎、膀胱陰道瘺[20]和下尿路損傷等。

4 術(shù)后轉(zhuǎn)歸預(yù)測因素

雖然CKC 的有效性高達(dá)95%，即使術(shù)中宮頸病灶被完全清除，術(shù)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展為宮頸及其他惡性腫瘤的風(fēng)險并未降低[21]。有學(xué)者猜測，CIN 患者對感染具有高度敏感性，治療后仍可在短時間內(nèi)再次感染。有研究報道，LEEP 治療后復(fù)發(fā)率達(dá)5%～15%，接受治療的尤其是年齡超過50 歲的CIN 患者，罹患宮頸癌或其他與HPV 感染相關(guān)的惡性腫瘤（如肛門癌、外陰及陰道癌）的風(fēng)險依然居高不下[22]，且至少持續(xù)到術(shù)后20 年，建議即使年齡超過65 歲也不應(yīng)終止篩查。預(yù)測CKC 術(shù)后的不良結(jié)局并為高危群體制定個體化篩查防治策略至關(guān)重要。

4.1 HPV 分型HPV 是誘發(fā)宮頸高級別CIN 的公認(rèn)的主要因素，且亞洲及拉丁美洲的HPV 感染嚴(yán)重性高于世界其他地區(qū)[23]，約99%的宮頸癌組織中可檢測到高危型HPV（HR-HPV）DNA 的存在，推測其可用于CKC 術(shù)后的預(yù)后分析。CKC 治療后復(fù)發(fā)人群比例占23%，一般發(fā)生在18 個月內(nèi)，HPV 感染未徹底清除的患者不良預(yù)后的發(fā)生率更高[24]，其中約70%的患者是由HPV16、18 持續(xù)感染所致。在Jain等[25]的研究中，HPV 陽性的47 例患者中約66%存在術(shù)后病變殘留，建議進(jìn)行細(xì)致的隨訪，而陰性組中無一例病變殘留，表明HPV 陰性預(yù)測價值顯著。在Heymans 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)的21 例CIN 患者中均檢測到與CKC 術(shù)前相同的HR-HPV 的存在，而HR-HPV 陰性的24 例患者中無復(fù)發(fā)，且相比于其他類型的HR-HPV，HPV16 的清除率更低。Ouh等[27]招募了398 例HR-HPV 陽性的CIN2 或CIN3患者，包括236 例單一HR-HPV 感染者和162 例多重HR-HPV 感染者，CKC 術(shù)后平均隨訪時間為17.3 個月，最終38.7%（154 例）的患者出現(xiàn)持續(xù)性HRHPV 感染，其中15 例出現(xiàn)CIN2 及以上級別殘留或復(fù)發(fā)，而無持續(xù)感染的患者中無一例出現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)（P＜0.05），多變量分析顯示，術(shù)前及術(shù)后HR-HPV 高負(fù)荷或多重HR-HPV 感染均可增加術(shù)后復(fù)發(fā)率，且相比于其他類型，HPV16 持續(xù)感染具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。相比于細(xì)胞學(xué)檢查，HR-HPV 檢測的陰性預(yù)測值更高[28]，術(shù)后6 個月內(nèi)檢測HR-HPV 是預(yù)測HSIL 術(shù)后轉(zhuǎn)歸較為敏感的指標(biāo)，在此期間進(jìn)行的HR-HPV 檢測可以及時獲取持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的相關(guān)信息，并為患者制定個體化的篩查計劃，消除患者對不良結(jié)局的恐懼和擔(dān)憂。

4.2 預(yù)防性HPV 疫苗接種目前，預(yù)防性HPV 疫苗已從二價、四價發(fā)展到九價，其對HPV 感染預(yù)防的有效性已在多個發(fā)達(dá)國家得到證實[29]，疫苗注射后可通過相應(yīng)抗原表達(dá)刺激機(jī)體啟動體液免疫，誘導(dǎo)中和抗體的產(chǎn)生以降低HPV 感染及預(yù)防CIN 病程進(jìn)展。Garland 等[30]對190 例HPV16/18 疫苗接種者和264 例甲型肝炎疫苗（對照組）接種者進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，2 組在接種疫苗后因?qū)m頸病變行CKC 治療的中位時間分別為19.1 個月和26.5 個月，術(shù)后隨訪結(jié)束后，對照組264 例患者中有9 例出現(xiàn)CIN2+，HPV16/18 疫苗接種組僅有1 例出現(xiàn)CIN2+復(fù)發(fā)，有效性高達(dá)88.2%，表明對于接受CKC 治療后的CIN患者，既往接種HPV16/18 疫苗依然有助于降低術(shù)后病變復(fù)發(fā)率，無論HPV 類型如何，HPV16/18 型疫苗對其他類型HPV 始終發(fā)揮交叉保護(hù)的作用，提高了預(yù)防效果。Sand 等[31]對CIN 患者錐切后接種HPV疫苗進(jìn)行療效分析，該研究納入了2 074 例接種疫苗和15 054 例未接種疫苗的CIN 患者，接種疫苗的患者中有399 例在行錐切治療前0～3 個月完成疫苗接種，其余1 675 例在術(shù)后0～12 個月內(nèi)接種疫苗，錐切治療后1 年開始隨訪，最終未接種疫苗的患者中有777 例復(fù)發(fā)為CIN2+，治療后接種疫苗者中有68 例復(fù)發(fā)，治療前接種疫苗者中僅有14 例復(fù)發(fā)，與未接種疫苗者相比，治療前0～3 個月和治療后0～12個月接種疫苗者復(fù)發(fā)CIN2+的可能性分別降低了23%、12%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明接種宮頸癌疫苗可能對降低CIN3 患者錐切術(shù)后疾病的復(fù)發(fā)率有輔助作用，錐切前0～3 個月接種疫苗的預(yù)防效果略優(yōu)于術(shù)后0～12 個月接種，但并不支持HPV 疫苗對已有宮頸病變具有明顯的治療效果。

4.3 切緣陽性隨著宮頸錐切技術(shù)逐漸成熟，應(yīng)用日趨廣泛，大多數(shù)高級別病變可達(dá)到徹底清除，但也存在例外。相關(guān)研究報道，切緣陽性是導(dǎo)致疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的高危因素，且內(nèi)切緣陽性的病變持續(xù)風(fēng)險高于外切緣[32]，LEEP 比CKC 更容易發(fā)生切緣陽性。Shaco-Levy 等[33]研究了376 例CIN 患者的術(shù)后恢復(fù)情況，將其分為切緣陽性（123 例，33%）和切緣陰性（253 例，67%）兩組，經(jīng)過40 個月的CKC 術(shù)后PAP涂片或陰道鏡監(jiān)測隨訪，最終發(fā)現(xiàn)50 例患者有持續(xù)性（隨后的二次錐切或子宮全切標(biāo)本中存在殘留的HSIL 或癌）或復(fù)發(fā)性病變（隨后的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查或活檢有充足的證據(jù)支持HSIL 或癌）存在，包括36%（44 例）的切緣陽性組和2%（6 例）的切緣陰性組患者，并且隨著切緣受累范圍的擴(kuò)大，病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的風(fēng)險性也相應(yīng)增加（切緣廣泛受累患者51.9%出現(xiàn)病變持續(xù)/復(fù)發(fā)，而點(diǎn)灶受累、無受累患者病變持續(xù)或復(fù)發(fā)率分別為23.2%、2.4%），因此認(rèn)為切緣受累及受累程度對疾病具有很大的臨床診療價值，可以作為術(shù)后病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

4.4 絕經(jīng)狀態(tài)雌二醇和孕酮對女性生殖道內(nèi)的免疫細(xì)胞、上皮及成纖維細(xì)胞有直接或間接作用。絕經(jīng)后婦女隨著體內(nèi)雌激素水平降低，腫瘤壞死因子α（TNF-α）及γ 干擾素（IFN-γ）的分泌細(xì)胞數(shù)量減少，自身先天性或獲得性免疫功能被削弱，使病原微生物有機(jī)可乘，低雌激素狀態(tài)對釋放促炎因子有積極作用，加快細(xì)胞不典型增生的進(jìn)程。陰道酸堿度水平在CIN 致病機(jī)制發(fā)揮的作用尚不清楚，但有研究表明，中高等pH 值（pH＞4.5）的HPV 感染者進(jìn)展為CIN2 及以上的風(fēng)險明顯升高[34]，且絕經(jīng)后生殖道逐漸萎縮，宮頸移行帶倒置增加了手術(shù)難度，病灶未被完全清除的概率增加，約80%的絕經(jīng)患者術(shù)后存在病變持續(xù)或復(fù)發(fā)。Chen 等[35]跟蹤研究的177例HSIL錐切（LEEP 或CKC）術(shù)后患者，隨訪結(jié)束后發(fā)現(xiàn)26例復(fù)發(fā)，170 例未絕經(jīng)患者中有21 例復(fù)發(fā)，而絕經(jīng)后的7 例患者中有5 例復(fù)發(fā)（P=0.045），認(rèn)為年齡是宮頸治療后預(yù)測疾病殘留與復(fù)發(fā)的價值較大的因素，與上述結(jié)論一致。

5 結(jié)語與展望

LEEP 和CKC 在HSIL 治療方面發(fā)揮著無可替代的作用，目前仍是宮頸病變的主要治療方式。LEEP 在手術(shù)時間、術(shù)中出血量等方面優(yōu)于CKC，且對妊娠結(jié)局影響較小，是育齡女性治療的首要選擇，而對于程度較深、范圍較廣的宮頸病變大多傾向于CKC。即使CKC 術(shù)后切緣陰性，被診斷為HSIL 的女性進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險仍然長期存在。因此，術(shù)前預(yù)測病變殘留或預(yù)后不良以制定適當(dāng)?shù)碾S訪和干預(yù)措施成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)，HR-HPV 感染（尤其是HPV16、18）、病理切緣陽性、絕經(jīng)后女性手術(shù)治療后CIN 殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高，應(yīng)引起重視。接種預(yù)防性宮頸癌疫苗可明顯降低宮頸癌、癌前病變及術(shù)后預(yù)后不良風(fēng)險的發(fā)生率，但對于宮頸已有病變的預(yù)防效果目前暫無定論，尚需多中心性以及大樣本研究的深入探索。