子宮腺肌病對(duì)子宮內(nèi)膜癌的作用及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

郭正晨，段華，汪沙

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是三大婦科惡性腫瘤之一，根據(jù)美國2020 年和中國2015 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其在婦科惡性腫瘤新發(fā)病例中分別居第4 位和第9 位[1-2]，腹腔鏡子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)是EC治療指南中的常規(guī)選擇[3]。子宮腺肌?。╝denomyosis，ADS）是一種常見的婦科良性疾病，但在臨床中保守治療效果差，較易復(fù)發(fā)。目前已有多項(xiàng)研究通過對(duì)比子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌?。╡ndometrial cancer coexisting with adenomyosis，EC-A）與單純子宮內(nèi)膜癌之間的差異發(fā)現(xiàn)了ADS 可能對(duì)EC 發(fā)生發(fā)展的影響及其相關(guān)機(jī)制的初步探討。本文就ADS 與EC 的相關(guān)性及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為ADS 和EC 精準(zhǔn)診療方案以及相關(guān)基礎(chǔ)研究找到新的思路和方向。

1 ADS 對(duì)EC 發(fā)生的作用

多數(shù)研究認(rèn)為，ADS 可增加EC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能是EC 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在因EC 接受子宮切除術(shù)的患者中，有9%～66%的子宮病理標(biāo)本合并存在ADS[4-5]。因研究方法的局限性以及診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，該結(jié)果可能存在較大差異。在一項(xiàng)基于4 638例EC 和良性婦科疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，ADS 在EC 患者中的發(fā)生率約是非婦科惡性腫瘤患者的3.8倍（OR=3.757，95%CI：1.858～7.599）[6]。另一項(xiàng)基于280 419 例女性患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與非ADS患者相比，ADS 患者發(fā)生EC 的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（HR=2.19，95%CI：1.51～3.16）[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)ADS 使EC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了5 倍，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了其與Ⅰ型EC的相關(guān)性[8-9]。鑒于此，進(jìn)一步明確其中機(jī)制有助于確定ADS 患者是否需要EC 的相關(guān)篩查以降低EC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 EC 合并ADC 的臨床病理特征

EC-A 具有區(qū)別于單純EC 的臨床特征。有研究通過對(duì)EC-A 患者與單純EC 患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩者在合并癥、生育史及激素藥物使用史方面差異顯著[10-11]。Gizzo 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，EC-A患者合并高血壓、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)＞30 kg/m2以及存在他莫昔芬使用史的發(fā)生率高于單純EC 患者（均P＜0.001）；Johnatty 等[11]發(fā)現(xiàn)，與未合并ADS 的EC 患者相比，EC-A 患者存在≥2 次足月妊娠和口服避孕藥使用史的可能性明顯增加（均P＜0.000 1）。以上結(jié)果提示EC-A 可能存在著ADS 和EC 的共同因素，即局部高雌激素水平。同時(shí)，多產(chǎn)是ADS 發(fā)生的原因之一，而口服避孕藥是ADS 的治療方式之一，但是兩者均為減少EC 發(fā)生的保護(hù)性因素。因此，EC-A 的發(fā)病原因不能單純地由ADS 與已知的EC 危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性來解釋。

在EC 術(shù)后病理學(xué)特征中，患者腫瘤分期、組織學(xué)分級(jí)、深肌層浸潤、脈管癌栓和淋巴結(jié)侵襲均與預(yù)后密切相關(guān)[12]。有研究認(rèn)為，EC-A 患者多為早期子宮內(nèi)膜樣腺癌[10，13-14]，腫瘤分級(jí)多為G1、G2 級(jí)[13-14]，肌層浸潤深度小[10，14]、脈管癌栓及淋巴結(jié)陽性率較低[10，13]。有生存分析顯示，EC-A 患者術(shù)后無疾病生存期[13]、5 年生存率[14]和總生存期[5]明顯優(yōu)于未合并ADS 患者（P＜0.05）。由此，EC-A 患者顯示出比單純EC 患者更好的預(yù)后，說明ADS 可能是抑制EC 進(jìn)展的保護(hù)性因素。

3 ADS 促進(jìn)EC 發(fā)生的可能機(jī)制

盡管ADS 組織病理表現(xiàn)為良性，但是表現(xiàn)出了一定的惡性行為，如異常增殖[15]、侵襲[16]和血管生成[17]，同時(shí)ADS 對(duì)EC 的影響造成了不同于單純EC患者的臨床表現(xiàn)，兩者之間必然存在著緊密的相關(guān)性，兩者存在的共同機(jī)制既可能是誘導(dǎo)EC-A 發(fā)生發(fā)展的直接原因，亦可能是ADS 促進(jìn)EC 發(fā)生的必然條件。

3.1 相關(guān)信號(hào)通路作用研究已發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)通路與EC 有關(guān)[18]，并且在ADS 中也發(fā)現(xiàn)了影響這些通路的改變，通過不同途徑共同發(fā)揮著促進(jìn)細(xì)胞增殖活性及侵襲能力的作用。例如，已有研究在ADS子宮平滑肌組織中發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路的激活可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖活性[19]，亦已證實(shí)該通路在EC 發(fā)生發(fā)展中對(duì)細(xì)胞增殖發(fā)揮著類似的關(guān)鍵作用[20]。黏著斑激酶（FAK）信號(hào)通路在ADS 中通過誘導(dǎo)E 鈣黏蛋白表達(dá)減少促進(jìn)在位內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲和分化能力[21]，而在EC 中FAK 通路已被證實(shí)可受到單克隆抗體EM2D9 的調(diào)控進(jìn)而改變內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲能力[22]。

3.2 雌激素及其受體作用EC 的傳統(tǒng)分型分為Ⅰ型EC（雌激素依賴型）和Ⅱ型EC（非雌激素依賴型）。其中Ⅰ型EC 主要為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，占總EC 病例的85%，其病理組織中通常存在雌激素水平過高和雌激素受體的高表達(dá)，對(duì)孕激素反應(yīng)良好。ADS 與Ⅰ型EC 被廣泛認(rèn)為是雌激素依賴性疾病[23-24]，雌激素通過與雌激素受體α 的相互作用參與發(fā)病過程中。

子宮內(nèi)膜與肌層之間存在著1 種激素依賴性結(jié)構(gòu)，稱為結(jié)合帶。RhoA/Rho 相關(guān)蛋白激酶（ROCK）信號(hào)通路參與細(xì)胞收縮、增殖、遷移和黏附等多種生物學(xué)過程。雌激素及其受體α 結(jié)合，通過RhoA/ROCK通路可作用于子宮結(jié)合帶平滑肌細(xì)胞。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，ADS 患者結(jié)合帶平滑肌中RhoA、ROCK1 基因的表達(dá)較正常子宮內(nèi)膜上調(diào)，且雌激素作用后RhoA、ROCK1 和ROCK2 基因的表達(dá)增加、活性增強(qiáng)[25]。使用非選擇性雌激素受體拮抗劑后抑制了以上作用，支持該通路依賴于雌激素受體α 發(fā)揮作用。因此，雌激素及其受體的相互作用可加強(qiáng)RhoA/ROCK 信號(hào)通路，使其過度激活導(dǎo)致結(jié)合帶平滑肌細(xì)胞的過度增殖，從而參與ADS 的發(fā)病。

雌激素及其受體α 對(duì)EC 的影響機(jī)制包括如下幾方面：①雌激素過度激活的雌激素受體α 既能夠與細(xì)胞表面結(jié)合而增強(qiáng)其他信號(hào)通路如環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、MAPK 等，也能夠與基因組中的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)控基因異常轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮促細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡作用[26]；②雌激素受體表達(dá)增加的同時(shí)調(diào)控孕激素受體表達(dá)增加，且與更好的組織分化和臨床預(yù)后緊密相關(guān)；③突變的雌激素受體α在不受雌激素作用的前提下亦能夠發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)作用[24]。

3.3 DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因突變MMR 是糾正堿基錯(cuò)配的主要基因，修復(fù)DNA 復(fù)制過程中產(chǎn)生的堿基對(duì)錯(cuò)誤，維持基因組穩(wěn)定性，降低突變發(fā)生率。MMR 突變或缺失，包括MutL同源物1（MLH1）、MutS 同源物2（MSH2）、MutS 同源物6（MSH6）或（和）PMS2 胚系突變導(dǎo)致DNA 堿基錯(cuò)配無法校正，從而引起具有微衛(wèi)星短串聯(lián)重復(fù)序列長(zhǎng)度改變，進(jìn)而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定的發(fā)生。微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變約占EC 的30%，是EC 分子分型的主要類型之一[27]，該類型患者可能從PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。在ADS 中亦發(fā)現(xiàn)MMR 的異常改變。研究表明，ADS 異位內(nèi)膜中存在hMSH2、hMLH1、細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑p16lnk4和半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的雜合性缺失[28]，提示ADS 病灶組織中存在基因不穩(wěn)定性，其MMR 缺失可能與ADS 的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)，且有惡變潛能。

4 ADS 抑制EC 進(jìn)展的可能機(jī)制

雖然已有證據(jù)證明合并ADS 可抑制EC 進(jìn)展，但尚不清楚其具體機(jī)制。ADS 子宮中的生物學(xué)進(jìn)程改變錯(cuò)綜復(fù)雜，異常炎性反應(yīng)、子宮內(nèi)膜侵襲力增加和肌層防御力下降在ADS 發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，而纖維化和干細(xì)胞理論貫穿于整個(gè)病程中[29]。ADS 組織中特殊的細(xì)胞因子分布和局部組織結(jié)構(gòu)改變可能以“分子阻斷”或“機(jī)械阻斷”的方式潛在抑制了腫瘤細(xì)胞在子宮平滑肌層中的擴(kuò)散。首先，ADS 組織細(xì)胞分泌干擾素α（IFN-α）、IFN-γ、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素10（IL-10）增加[30]，其中IFN-α 和IFN-γ 分泌增加可增強(qiáng)對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫作用，IL-10 增多可發(fā)揮抗炎作用，TNF-α 水平升高可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]；同時(shí)ADS組織還減少分泌某些細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-8 和表皮生長(zhǎng)因子[31]，這些細(xì)胞因子在腫瘤進(jìn)展相關(guān)的血管生成、腫瘤微環(huán)境甚至直接促進(jìn)腫瘤發(fā)生和抑制免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用[31-32]。多種細(xì)胞因子的共同作用最終實(shí)現(xiàn)了阻礙EC 進(jìn)展的機(jī)體保護(hù)作用。此外，在雌激素和炎性細(xì)胞因子的刺激下，ADS 異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖活性增加[33]，導(dǎo)致異位內(nèi)膜間質(zhì)增厚。與此同時(shí)，由于肌層發(fā)生反復(fù)的微損傷-炎癥反應(yīng)-組織修復(fù)的循環(huán)過程，導(dǎo)致肌層纖維化甚至瘢痕形成的微環(huán)境[34]。間質(zhì)細(xì)胞增殖活性及肌層纖維化改變一方面促進(jìn)ADS 進(jìn)展，另一方面也機(jī)械性地阻礙了腫瘤細(xì)胞在肌層的擴(kuò)散，并阻止其沿脈管向區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移，阻遏EC 不斷進(jìn)展。

5 結(jié)語

綜上，目前尚不清楚EC-A 的發(fā)病機(jī)制和臨床影響，明確EC 與ADS 之間的相互關(guān)系仍然是婦科醫(yī)生和腫瘤學(xué)家的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。有證據(jù)表明ADS和EC 之間存在相關(guān)性，但尚無研究能夠明確解釋兩者的具體關(guān)系和機(jī)制。本文通過綜述發(fā)現(xiàn)ADS 可能是導(dǎo)致EC 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但同時(shí)又是抑制EC進(jìn)展的保護(hù)性因素；ADS 與EC 存在的共同機(jī)制以及因ADS 自身特征對(duì)EC 所產(chǎn)生的分子及機(jī)械阻斷作用可能最終導(dǎo)致以上效應(yīng)。對(duì)于合并ADS 的EC患者，ADS 對(duì)癌癥的侵襲浸潤起到保護(hù)作用，這類患者往往臨床預(yù)后更好[35]。但從臨床角度是否需要對(duì)所有ADS 患者進(jìn)行EC 預(yù)防性篩查以及相應(yīng)EC 診療及隨訪方案是否需要調(diào)整，并且進(jìn)一步從共同通路中尋求確切的EC-A 發(fā)病機(jī)制是未來需要不斷思考和探索的方向。