早期宮頸癌手術(shù)方式的新趨勢

阿迪萊·阿力木，韓莉莉，迪麗娜爾·艾山江

宮頸癌（cervical cancer）是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織（WHO）將宮頸癌列為女性第四大常見癌癥，占癌癥死亡病例的30%。相比之下，在發(fā)展中國家宮頸癌被列為最常見的婦科癌癥[1]。每年全球至少有53 萬新發(fā)病例，約有13萬例為中國人[2]。截至目前，宮頸癌仍然是20～39 歲女性因癌癥死亡的第二大原因，感染人乳頭瘤病毒（HPV）是導(dǎo)致宮頸癌最常見的危險因素[3]，其中HPV16 型、18 型、45 型的感染常導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生[4]。臨床上，宮頸癌治療方法主要有手術(shù)治療、放射治療及以化療為輔的綜合治療[5]。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2018 宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)治療適用于分期早于ⅡB 期（不含ⅡB 期）的患者，而中晚期宮頸癌以放療為主，化療為輔。臨床上，宮頸癌綜合治療不僅是幾種治療方式的盲目疊加，而是有計劃、分步驟實(shí)施，根據(jù)術(shù)中術(shù)后病理檢查結(jié)果及放療后腫瘤消退情況給予調(diào)整，制定個體化治療方案。

FIGO 2018 宮頸癌新分期[6]的發(fā)布，標(biāo)志著宮頸癌臨床分期向臨床結(jié)合手術(shù)－病理分期的轉(zhuǎn)變。同時，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南根據(jù)新分期對宮頸癌手術(shù)路徑的選擇做出評價[7]，以患者充分了解手術(shù)方式與近期、遠(yuǎn)期生存結(jié)局和腫瘤學(xué)風(fēng)險之間的關(guān)系為前提，選擇微創(chuàng)或開腹手術(shù)路徑依然是早期宮頸癌患者手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式。

1 宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)的改革

宮頸癌FIGO 2018 分期標(biāo)準(zhǔn)[8]主要更新內(nèi)容：ⅠA期不再考慮水平浸潤寬度；ⅠB1 期癌灶最大直徑＜2 cm；ⅠB2 期癌灶最大直徑≥2 cm 且＜4 cm；ⅠB3期癌灶最大直徑≥4 cm；ⅢC1 期僅累及盆腔淋巴結(jié)；ⅢC2 期累及腹主動脈旁淋巴結(jié)。

2 關(guān)于早期宮頸癌手術(shù)方式新觀點(diǎn)的提出

2.1 2019 NCCN 宮頸癌指南（第3 版）的發(fā)布及影響2018 年10 月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的來自美國M.D.Anderson 癌癥中心Ramirez 等[9]的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗（宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)試驗，LACC）和美國哈佛醫(yī)學(xué)院Melamed 等[10]回顧性臨床研究均認(rèn)為，在早期宮頸癌患者中，接受微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)與開腹根治性子宮切除術(shù)相比，其無病生存率（DFS）和總生存率（OS）較低，同時呈現(xiàn)出較高的死亡率和復(fù)發(fā)率。與之相應(yīng)，2019 年1 月公布的《2019 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第3 版）》，再次使“開腹”和“微創(chuàng)”之爭成為廣大學(xué)者討論的熱點(diǎn)。

2.2 不同的手術(shù)方式及其發(fā)現(xiàn)在Odetto 等[11]的一項回顧性臨床研究中，共納入108 例處于ⅠA1 期、ⅠB1 期（FIGO 2009）伴淋巴血管侵犯，接受根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌患者，采用Kaplan-Meier 法評估腫瘤復(fù)發(fā)率和無病生存率。研究結(jié)果顯示，接受腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)患者的復(fù)發(fā)率為15%，腫瘤直徑≤2 cm 的患者復(fù)發(fā)率為12%，3 年DFS 為81%。研究結(jié)果支持LACC 試驗結(jié)果所提出的微創(chuàng)手術(shù)的劣勢，即微創(chuàng)手術(shù)方式具有較高的死亡率和復(fù)發(fā)率。Kong 等[12]的一項回顧性臨床研究納入128例處于FIGOⅠB 期和ⅡA 期宮頸癌患者，根據(jù)陰道切除方式將微創(chuàng)手術(shù)組[腹腔鏡/機(jī)器人根治性子宮切除術(shù)（LRH/RRH）]分為接受經(jīng)陰道陰道切除術(shù)（79例患者）和接受體內(nèi)陰道切除術(shù)（49 例患者），對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況進(jìn)行比較。結(jié)果在CO2氣腹下進(jìn)行體內(nèi)陰道切除術(shù)（LRH/RRH-IC）組的49 例患者中5例發(fā)生了腹膜內(nèi)擴(kuò)散，在無CO2氣腹下經(jīng)陰道陰道切除術(shù)（LRH-VC）組中1 例患者出現(xiàn)了左側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移。研究者考慮在LRH/RRH-IC 中，腫瘤病灶有時暴露在循環(huán)的CO2中可能會對病灶起沖刷效應(yīng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落到盆腹腔內(nèi)引起術(shù)后盆腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。認(rèn)為對于早期宮頸癌患者，CO2氣腹下行LRH/RRH經(jīng)體內(nèi)陰道切除術(shù)可能與腹膜內(nèi)腫瘤擴(kuò)散風(fēng)險相關(guān)，同時證明微創(chuàng)手術(shù)方式具有較高的復(fù)發(fā)率。

然而，Guo 等[13]的多中心回顧性隊列研究選擇3 252 例處于ⅠA1 期（有淋巴管浸潤）～ⅡA1 期（FIGO 2009）接受微創(chuàng)（MIS）或開腹根治性子宮切除術(shù)的早期宮頸癌患者，比較早期宮頸癌患者的微創(chuàng)手術(shù)和開腹手術(shù)的生存結(jié)果。研究對象根據(jù)其所處的臨床分期接受改良根治性子宮切除術(shù)或根治性子宮切除術(shù)。主要研究指標(biāo)是無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和OS，研究者通過傾向評分匹配、權(quán)重和進(jìn)行多元性Cox 回歸分析將研究對象分成多個亞組進(jìn)行分析。最終發(fā)現(xiàn)在各個亞組中接受微創(chuàng)手術(shù)的患者存在更高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。最終提出：①使用舉宮器可能會壓碎宮頸腫瘤并導(dǎo)致擴(kuò)散；②體內(nèi)陰道切開術(shù)可能會導(dǎo)致腫瘤在盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移；③氣腹中的CO2水平可能加速腫瘤的生長和擴(kuò)散而對生存結(jié)果產(chǎn)生不利影響等，上述因素可能為引起微創(chuàng)手術(shù)方式復(fù)發(fā)率和死亡風(fēng)險升高的原因。

近期Nitecki 等[14]的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，研究者從5 個不同數(shù)據(jù)庫中選取49 項臨床研究，采用生存分析法對早期（FIGO 2009 ⅠA1～ⅡA期）宮頸癌患者接受微創(chuàng)或開腹根治性子宮切除術(shù)患者的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)患者發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比開腹手術(shù)患者高71%（HR=1.71，95%CI：1.36～2.15，P＜0.01），死亡危險增加56%（HR=1.56，95%CI：1.16～2.11，P=0.004），最終認(rèn)為在早期宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)的患者中，與開放手術(shù)相比，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險更高。

綜上所述，包括上述研究結(jié)果在內(nèi)多項研究結(jié)果均認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)方式因其較高的復(fù)發(fā)率、死亡率及較低的生存率[15]，故不適用于早期宮頸癌患者的根治性子宮切除術(shù)中，早期宮頸癌患者均推薦采用開腹手術(shù)方式；然而引起微創(chuàng)手術(shù)方式與較差生存結(jié)果和腫瘤學(xué)結(jié)局相關(guān)的可能原因有：①舉宮器可能增加腫瘤播散的風(fēng)險；②CO2氣腹對腫瘤細(xì)胞生長或蔓延的影響及術(shù)中CO2壓力引起的對病灶的沖刷效應(yīng)；③腫瘤大??；④宮頸是否有殘存腫瘤；⑤學(xué)習(xí)曲線。

2.3 早期宮頸癌手術(shù)方式的更新基于與上述各項實(shí)驗結(jié)果一致的眾多可靠的臨床證據(jù)的基礎(chǔ)，在2020 年1 月14 日NCCN 公布了《2020 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1 版）》[16]，指南采用FIGO 2018 宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)對早期宮頸癌的手術(shù)路徑進(jìn)行重大更新，較《2019 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第3 版）》而言，2020 新版指南明確推薦開腹手術(shù)是根治性子宮切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，刪除改良根治性子宮切除術(shù)（B 型）和根治性子宮切除術(shù)（C1 型）的微創(chuàng)路徑。與此同時，對處于ⅠB3 期的早期宮頸癌患者的手術(shù)分期方法刪除腹膜外或腹腔鏡切除途徑。

2.3.1 改良根治性子宮切除術(shù)（B 型）適宜人群 根據(jù)新版指南推薦，B 型手術(shù)適用于：①ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤的患者行錐切診斷后，選擇直接手術(shù)者；②ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期的患者[16]。

2.3.2 根治性子宮切除術(shù)（C1 型）適宜人群 針對C1 型手術(shù)，NCCN 指南推薦：若患者要求保留生育功能，C1 型手術(shù)適用于：①處于ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期的患者經(jīng)過錐切術(shù)后，切緣陽性，選擇直接手術(shù)者；②ⅠB1 和選擇性ⅠB2 期。若不保留生育功能，則適用于：①ⅠB1～ⅠB2 和ⅡA1 期；②ⅠB3 和ⅡA2 期[16]。

腫瘤手術(shù)中必須嚴(yán)格遵守?zé)o瘤技術(shù)原則：即腫瘤不可擠壓原則、隔離腫瘤、銳性分離、減少手術(shù)中腫瘤擴(kuò)散機(jī)會及癌細(xì)胞污染、盡力整塊切除、盡量保持腫瘤組織的完整原則等。腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的不同點(diǎn)使微創(chuàng)手術(shù)方式在腫瘤手術(shù)的無瘤原則上處在相對不佳的位置[17]。開腹手術(shù)優(yōu)勢表現(xiàn)在其適應(yīng)證廣、復(fù)發(fā)率低、總生存率較高、無需氣腹、術(shù)中和術(shù)后6 個月內(nèi)不良事件發(fā)生率及術(shù)后生活質(zhì)量無差異[18-20]、切除范圍可控制、治療費(fèi)用較低等。而開腹手術(shù)的劣勢為其術(shù)中出血量相對較多、住院時間長、腹壁手術(shù)切口長等。上述多項臨床研究均推薦B 型或C 型手術(shù)方式為早期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，為克服開腹手術(shù)方式存在的缺點(diǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)全面掌握患者實(shí)驗室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果，通過合理的干預(yù)將患者的身體狀況調(diào)理至最佳狀態(tài)；術(shù)中選取適當(dāng)?shù)氖中g(shù)切口、操作要謹(jǐn)慎、輕巧、準(zhǔn)確，避免損傷血管及其余盆腔臟器；此外，術(shù)中取得麻醉醫(yī)師的充分告知和密切配合，時時掌握患者的情況后決定下一步處理步驟；術(shù)后與護(hù)理團(tuán)隊精心合作和精準(zhǔn)護(hù)理等。

3 結(jié)語

在LACC 試驗之前，大多數(shù)比較腹腔鏡和開腹手術(shù)治療早期宮頸癌的回顧性研究顯示，兩種手術(shù)方式在生存率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Cao 等[21]對22 項研究進(jìn)行Meta 分析，Wang 等[22]對12 項比較手術(shù)方式的研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均顯示腹腔鏡和開腹手術(shù)在DFS 和OS 方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于術(shù)中和術(shù)后短期療效，另外一項Meta 分析表明，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)優(yōu)于開腹手術(shù)[23]，是因考慮其術(shù)中出血量少、住院時間短、創(chuàng)傷相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低等。同樣，余欣梅[24]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)時間長于開腹手術(shù)，但術(shù)中出血量和術(shù)后總住院時間少于開腹手術(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），因此認(rèn)為腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)相對開腹手術(shù)，其創(chuàng)傷小，手術(shù)效果良好，恢復(fù)快，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但這些先前的回顧性研究都存在信息缺乏或隨訪時間短的局限性，且沒有明確指出宮頸癌患者接受腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)后的遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)結(jié)局。然而，Obermair 等[19]研究LACC 試驗的次要結(jié)局指標(biāo)，即術(shù)中和術(shù)后6 個月內(nèi)不良事件的發(fā)生率。最終發(fā)現(xiàn)對于早期宮頸癌患者，與開腹根治性子宮切除術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)方式在術(shù)中或術(shù)后不良事件的總體發(fā)生率相似。隨后，F(xiàn)rumovitz 等[20]報告LACC試驗的次要終點(diǎn)-生活質(zhì)量的結(jié)局。研究者發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪3 年后，開腹手術(shù)組與微創(chuàng)手術(shù)組在FACT-Cx 總分上沒有顯著性差異，而且2 組患者在術(shù)后6 周、術(shù)后3 個月的FACT-Cx 上同樣也沒有顯著差異性。因此，研究者認(rèn)為兩種手術(shù)方式在術(shù)后生活質(zhì)量上沒有差別，婦科腫瘤醫(yī)師應(yīng)推薦開腹根治性子宮切除術(shù)為早期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。

在宮頸癌的診斷、治療和長期管理上，多年臨床實(shí)踐和經(jīng)驗的歷史沉淀，已經(jīng)形成一套較成熟的規(guī)范和指南。遵循指南進(jìn)行規(guī)范診療無疑是治療效果的有力保障[25]。眾所周知，NCCN 臨床實(shí)踐指南以臨床證據(jù)為依據(jù)，無可靠證據(jù)者指南不會給出治療推薦。新版NCCN 指南給我們提供重要的建議，對今后臨床實(shí)踐工作有著重要的導(dǎo)向意義，指南明確提出開腹手術(shù)為早期宮頸癌根治性子宮切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。同時，鑒于目前已經(jīng)獲得足夠多的證據(jù)[26]，不再鼓勵進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)和開腹手術(shù)對比的臨床研究。

我們既不能無視研究結(jié)果，也不能完全否定腹腔鏡手術(shù)治療早期宮頸癌的發(fā)展歷程，而是應(yīng)該從不同的專業(yè)角度看待和分析問題，在遵循指南的前提下，實(shí)施個體化治療和人性化臨床處置，改善和提高患者的生活質(zhì)量和健康水平?！?020 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1 版）》在根據(jù)大量的回顧性研究、Meta 分析的基礎(chǔ)下，根據(jù)“微創(chuàng)手術(shù)方式比開腹手術(shù)具有更差的生存結(jié)局和腫瘤學(xué)預(yù)后”的結(jié)論，公布了早期宮頸癌的手術(shù)方式的新觀點(diǎn)，因此，我們不應(yīng)該繼續(xù)停留在“微創(chuàng)”和“開腹”之爭，而是把注意力轉(zhuǎn)移到讓開腹手術(shù)變得更加安全、嫻熟、可靠上，為每位患者制定一個個性化治療方案，讓疾病預(yù)后達(dá)到理想水平，緩解疾病及其預(yù)后給每位患者、家庭及社會所帶來的壓力和負(fù)擔(dān)，造福每一位患者。