體外受精-胚胎移植術(shù)后復(fù)合妊娠研究進(jìn)展

沈煒晨，盧曉聲，呂杰強(qiáng)

復(fù)合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是宮內(nèi)妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）和異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）的并存，是一種罕見的病理妊娠。據(jù)估計，復(fù)合妊娠的自然發(fā)生率約為1/30 000～1/4 000，而采用輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）導(dǎo)致婦女復(fù)合妊娠的風(fēng)險增加到1/100[1]。HP 是可能危及生命的事件，子宮破裂、嚴(yán)重出血和低血容量性休克的風(fēng)險較高。早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤為重要，但由于宮內(nèi)妊娠囊的存在，以及ART中超促排卵的應(yīng)用導(dǎo)致的卵巢過度刺激等情況，使宮外妊娠極為容易誤診和漏診。近年ART 發(fā)展迅速，據(jù)國際輔助生殖技術(shù)監(jiān)督委員會報告，2016 年在全球78 個國家中統(tǒng)計得到的體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）周期已高達(dá)1 882 017 個周期，較2015 年增長9.3%，HP 的病例也會隨之增多。鑒于HP 的臨床表現(xiàn)隱匿、診斷困難及患者因不孕癥治療對宮內(nèi)胎兒去留的矛盾，使得HP 的診治較一般的EP 更為復(fù)雜多變。本文就近年來HP 的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HP 的臨床表現(xiàn)

HP 的患者早期一般無特異性癥狀，臨床表現(xiàn)通常為胚胎移植后的腹痛、不規(guī)則陰道出血以及EP 破裂后的大出血引起肛門墜脹感、肩胛部放射痛、胸部隱痛、暈厥甚至休克等。Nabi 等[2]指出HP 在24%的病例中可能是無癥狀的。有學(xué)者指出陰道出血、腹痛是異常妊娠如先兆流產(chǎn)、EP 甚至HP 的重要線索；因此，對ET 術(shù)后有陰道出血、腹痛癥狀的患者應(yīng)提高警惕，隨時安排超聲檢查，盡早排除異常妊娠，從而避免異位孕囊破裂引起的大出血、出血性休克甚至死亡等嚴(yán)重后果[3]。另外，由于胚胎移植后大劑量黃體支持藥物的使用，子宮及輸卵管的收縮會被抑制，因此，HP 的宮外妊娠囊導(dǎo)致的腹痛、陰道出血可能比一般EP 更加隱匿、輕微，掩蓋了其在宮外發(fā)育的危險性。

2 HP 的危險因素

2.1 ARTHP 的發(fā)病率增高與廣泛使用ART 和促排卵藥物有關(guān)[4]。胚胎移植（embryo transfer，ET）技術(shù)中的一些技術(shù)性參數(shù)，例如推注胚胎時裝載胚胎的液體量多、推注使用的壓力過大、移植的胚胎位置太高和移植管頂端過深可能刺激宮縮，增加EP 發(fā)生率；控制性超排卵導(dǎo)致體內(nèi)高雌激素水平及雌激素與孕激素比例發(fā)生改變影響了子宮平滑肌收縮敏感性和輸卵管的正常蠕動，降低子宮內(nèi)膜容受性，造成胚胎無法植入宮腔而游離到輸卵管內(nèi)，導(dǎo)致輸卵管妊娠的發(fā)生[4]。

2.2 盆腔炎、盆腔手術(shù)和輸卵管損傷或病變盆腔炎性疾病、盆腔手術(shù)史以及異位妊娠史等會不同程度地導(dǎo)致輸卵管解剖結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生較大病理改變。隨著女性年齡的增長，盆腔炎性疾病發(fā)病率明顯增加，而盆腔炎性疾病及其伴隨的炎癥后輸卵管損傷約是45%EP 的潛在病因[5]；與從未患過盆腔炎性疾病的婦女相比，有盆腔炎性疾病的婦女發(fā)生EP的風(fēng)險增加了7～10 倍[5]。臨床上常見的生殖系統(tǒng)的結(jié)核、細(xì)菌、支原體和衣原體等的感染可能誘發(fā)輸卵管解剖和功能完整性的喪失，從而改變了正常的生理活動，容易導(dǎo)致胚胎植入異常的部位[5]。其中導(dǎo)致HP 發(fā)生的最明確的危險因素是輸卵管病變[6]，特別是在進(jìn)行了輸卵管手術(shù)后[7]，其風(fēng)險程度取決于損害的程度和解剖改變的程度。

2.3 胚胎因素胚胎因素如鮮胚移植較凍胚移植HP 發(fā)生的風(fēng)險更高[8]；移植≥3 個胚胎，HP 發(fā)生的風(fēng)險更高[9]。有學(xué)者通過多元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，與凍融周期相比，新鮮周期ET 顯著增加了EP 的風(fēng)險（P=0.005）；與第3 天鮮胚移植相比，第5 天鮮胚移植增加了EP 風(fēng)險（P=0.041）。有許多假說可能解釋了新鮮周期對ET 著床能力的負(fù)面影響，如高劑量的激素和卵巢增大引起的腹膜刺激都對胚胎種植于子宮內(nèi)膜的能力產(chǎn)生不利影響[8]。因此，對于IVF-ET后妊娠的患者出現(xiàn)停經(jīng)后腹痛、陰道出血等癥狀，若同時合并有上述的危險因素，即使超聲檢查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了宮內(nèi)妊娠囊，臨床醫(yī)生及超聲影像科醫(yī)生也必須高度警惕HP 的可能性。

3 HP 的臨床分類

HP 最早報道于1708 年，其定義為宮內(nèi)及宮外妊娠同時發(fā)生。也就是說，胚胎同時植入兩個或多個不同的位置[10]。EP 可以發(fā)生于輸卵管、卵巢、宮頸、宮角、腹膜腔內(nèi)或瘢痕內(nèi)。因此HP 也依據(jù)EP 的著床部位分為輸卵管HP、卵巢HP、宮頸HP、宮角HP、腹膜腔或瘢痕內(nèi)HP。

根據(jù)Reece 等[11]的研究，HP 中EP 最可能發(fā)生的部位是輸卵管（93.9%），與右側(cè)輸卵管相比，左側(cè)輸卵管妊娠的發(fā)生率更高（分別為31.8%和36.3%），卵巢妊娠則比較少見（6%）。

不同的HP 類型所采取的治療方式不同，因此臨床分類有助于下一步治療方案的制定。例如對于宮角或剖宮產(chǎn)瘢痕HP 未破裂的患者，可以考慮超聲引導(dǎo)下局部注射藥物治療。對于宮頸HP，可通過經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下注射藥物、結(jié)扎髂內(nèi)動脈、栓塞子宮動脈以及環(huán)扎子宮頸進(jìn)行治療。

4 HP 的診斷

由于缺乏典型的臨床癥狀以及與IUP 并存，HP的早期診斷具有挑戰(zhàn)性。與EP 相比HP 的診斷更加困難，其診斷重點(diǎn)在于醫(yī)師應(yīng)針對妊娠初期出現(xiàn)腹部和盆腔疼痛的婦女采取全面的評估，尤其要注意體格檢查，EP 破裂時體格檢查結(jié)果包括腹部彌漫性壓痛及宮頸舉痛[12]。

由于患者共同存在輸卵管妊娠及可存活的IUP，血清人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（β-hCG）水平對于HP 的預(yù)測價值較低，因此β-hCG 的單獨(dú)測量通常難以排除EP 的存在，診斷需同時結(jié)合超聲檢查[13]。由于經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）上可見的IUP 往往會導(dǎo)致超聲醫(yī)生忽略了可能存在的EP，因此提高臨床醫(yī)生和超聲醫(yī)生對HP 的認(rèn)識和警惕是診斷的關(guān)鍵。分析HP 易誤診原因：①妊娠時間短，且宮腔外著床的妊娠囊發(fā)育落后于宮腔內(nèi)，超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)早孕時，忽略了附件區(qū)的觀察；②合并盆腔積液時，因輸卵管漂浮、位置高，遠(yuǎn)場結(jié)構(gòu)顯示不清；③合并卵巢黃體囊腫，容易混淆，但黃體囊腫環(huán)壁回聲較弱，彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）探及周邊半環(huán)狀血流，為低速低阻血流頻譜；④EP 部位為特殊部位，超聲檢查僅發(fā)現(xiàn)混合性包塊或孕囊回聲，不能準(zhǔn)確提示EP 部位；⑤癥狀不典型，無癥狀的早期妊娠。該研究中6 例為EP 破裂后才被診斷，1 例發(fā)生出血性休克?？梢?，延遲診斷導(dǎo)致HP 中宮外妊娠發(fā)生破裂大出血的風(fēng)險明顯增加[14]。有學(xué)者建議如果患者接受了任何類型的ART，需要制定診斷標(biāo)準(zhǔn)以排除EP，強(qiáng)調(diào)該類人群需要通過TVS 對附件進(jìn)行更仔細(xì)的掃描，特別是已確認(rèn)IUP的高?；颊?，如本次為ART 或促排卵后妊娠者或既往有盆腔或輸卵管炎癥病史者；并建議在胚胎移植后4～6 周進(jìn)行高分辨率TVS 檢查并進(jìn)行嚴(yán)密的附件區(qū)掃描，以盡早診斷HP 以防止不必要的并發(fā)癥。此外，與經(jīng)腹超聲相比，TVS 在早期診斷中更具優(yōu)勢，其可以在妊娠5～8 周間檢測出近70%的病例[2]。HP 典型超聲表現(xiàn)包括：①宮內(nèi)正常妊娠；②EP 未破裂前附件區(qū)探及孕囊，周圍可見絨毛界面的環(huán)狀高回聲，部分孕囊可見胎芽及心管搏動；③EP 流產(chǎn)或破裂出血不多時，附件區(qū)探及由血塊、胚胎及輸卵管組織組成的混合回聲團(tuán)塊，邊界欠清，形狀不規(guī)則，內(nèi)回聲不均，CDFI 血流信號可有可無；④EP 破裂出血多時，還可探及大量盆腹腔積液[15]。趙方方等[16]通過對EP 經(jīng)腹部超聲與TVS 診斷確診率的Meta 分析顯示，兩種超聲診斷方法診斷盆腔積液可見率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.36，95%CI：0.94～1.96，P=0.10），EP 確診率（OR=1.54，95%CI：1.09～2.17，P=0.01）、診斷附件區(qū)包塊率（OR=1.55，95%CI：1.08～2.22，P=0.02）、診斷胎芽胎心搏動率（OR=1.51，95%CI：1.06～2.15，P=0.02）和診斷子宮內(nèi)假孕囊率（OR=1.92，95%CI：1.18～3.11，P=0.008）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。從診斷率角度分析，TVS 診斷EP 優(yōu)于經(jīng)腹部超聲，對于早期診斷及縮短患者治療時間有重大意義，但兩者各具優(yōu)勢，TVS 檢查可清晰顯示宮內(nèi)妊娠情況、EP包塊情況以及包塊與卵巢的關(guān)系；經(jīng)腹部超聲對于較大包塊及對盆腹腔積液情況可以進(jìn)行全面了解，為臨床判斷病情提供依據(jù)，早期做出診斷治療。因此兩種檢查結(jié)合起來對HP 的診斷更加全面[17]。

5 HP 的治療

HP 的治療與是否保留宮內(nèi)妊娠密切相關(guān)。如果不能保留宮內(nèi)妊娠，則主要考慮如何安全有效地清除EP。如果要保留宮內(nèi)妊娠，則其治療非常有限，主要目的應(yīng)是通過最小限度地影響子宮環(huán)境來保持宮內(nèi)妊娠[13]。HP 的治療選擇可以是期待治療、藥物治療或手術(shù)治療。

5.1 保守治療如果患者沒有腹腔內(nèi)出血或腹部疼痛等癥狀，并且連續(xù)超聲檢查提示腹腔內(nèi)出血無進(jìn)一步增加，則可以進(jìn)行期待治療[18]，期待治療的原則是一些EP（如EP 囊較小且隨訪EP 囊逐漸減小者）通過消退或輸卵管自然流產(chǎn)，從而不會對患者造成傷害。但是，該方法需要非常仔細(xì)地觀察，并反復(fù)評估EP 囊，以確定其EP 囊是否能消退或自然流產(chǎn)[19]。5.2 非保守治療

5.2.1 宮角或瘢痕HP 對于宮角HP 或剖宮產(chǎn)瘢痕HP 未破裂的患者，可以考慮超聲引導(dǎo)下局部注射氯化鉀（potassium chloride，KCl）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或妊娠囊（gestational sac，GS）抽吸[18]。

5.2.2 輸卵管HP 輸卵管HP 手術(shù)治療的適應(yīng)證包括：①血流動力學(xué)不穩(wěn)定或存在EP 包塊破裂征象；②EP 囊存在活躍的胎心搏動；③臨床表現(xiàn)或TVS 檢查表明EP 囊破裂；④其他治療方式失??；⑤患者自身選擇手術(shù)治療[20]。手術(shù)治療有兩種方式可供選擇，分別為開腹手術(shù)和腹腔鏡檢查術(shù)。與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、恢復(fù)時間短、手術(shù)時間短和出血少的優(yōu)勢。但有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)患者的流產(chǎn)率高于開腹手術(shù)（P=0.047）[20]。另一項研究中也觀察到了相同的結(jié)果，接受腹腔鏡手術(shù)患者的流產(chǎn)率為33.33%（2/6），接受剖宮產(chǎn)手術(shù)患者的流產(chǎn)率為7.14%（1/14）[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間接受腹腔鏡手術(shù)的患者比接受剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者具有更高的流產(chǎn)率[22]。可見，腹腔鏡手術(shù)可能是流產(chǎn)的潛在危險因素，但對于HP 腹腔鏡手術(shù)中流產(chǎn)率更高的原因需要進(jìn)一步研究[20]。

5.2.3 宮頸HP 對于宮內(nèi)妊娠合并宮頸妊娠，在過去的二十年中，通過TVS 引導(dǎo)下注射MTX 和KCl治療宮頸妊娠最為普遍。近年通過結(jié)扎髂內(nèi)動脈、栓塞子宮動脈以及環(huán)扎子宮頸的方法治療宮頸妊娠[23]。Jin 等[24]發(fā)現(xiàn)通過經(jīng)陰道手術(shù)結(jié)合腹腔鏡進(jìn)行雙側(cè)子宮動脈臨時栓塞術(shù)可以終止宮頸妊娠，與此同時還能較為安全地保存宮內(nèi)妊娠。終止宮頸妊娠時要特別注意手術(shù)視野中子宮頸有無殘留的妊娠組織。如果仍有壞死組織保留在子宮頸中，會引起持續(xù)的出血，從而引發(fā)感染，導(dǎo)致嚴(yán)重的絨毛膜羊膜炎和產(chǎn)婦敗血癥，引起不良的妊娠結(jié)局。

6 HP 的預(yù)后

HP 患者的預(yù)后是否良好一般認(rèn)為與以下因素有關(guān)。①IUP 的胚胎質(zhì)量。Shang 等[25]發(fā)現(xiàn)在HP 診斷時無IUP 心臟活動患者的流產(chǎn)率為58.3%（14/24），有IUP 心臟活動患者的流產(chǎn)率為12.3%（P＜0.001）。該研究中，診斷時的平均胎齡為50.9 d。根據(jù)正常的胚胎發(fā)育過程，IUP 的胚胎在此期間應(yīng)有心跳。此時沒有IUP 心臟活動的空孕囊或胎芽表明胚胎的質(zhì)量可能較差，此時預(yù)后則會較差。②移植的胚胎情況。Shang 等[25]研究還發(fā)現(xiàn)，新鮮的胚胎（非供卵）移植的流產(chǎn)率高于凍融胚胎。因此，與新鮮胚胎移植相比，移植凍融的胚胎可能是改善預(yù)后較好的選擇。③EP 的部位。宮內(nèi)妊娠合并宮角妊娠或瘢痕妊娠風(fēng)險相對較大，易發(fā)生子宮破裂而引起大出血。宮內(nèi)妊娠合并宮頸妊娠時若未及時手術(shù)處理宮頸妊娠物，或術(shù)后仍有壞死組織保留在子宮頸中，則會引起持續(xù)的出血，繼而引發(fā)感染，導(dǎo)致預(yù)后不良。④確診是否及時。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療預(yù)后較好。

7 HP 的預(yù)防

HP 的發(fā)生可能與醫(yī)源性因素、胚胎因素或母體因素有關(guān)，臨床上可以通過這三個方面來分別采取措施預(yù)防HP 的發(fā)生。

7.1 醫(yī)源性因素醫(yī)源性因素包括了醫(yī)生的ET 技術(shù)和ET 的策略。

7.1.1 ET 技術(shù) 最佳胚胎移植方法和位置的選擇是影響妊娠率的關(guān)鍵因素。近年有系統(tǒng)評價得出結(jié)論：超聲引導(dǎo)下ET 較常規(guī)ET 可以提高臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。超聲引導(dǎo)下ET 技術(shù)可清晰地觀察到子宮位置、宮腔深度以及宮頸與宮體間的軸線關(guān)系，并清晰顯示移植管進(jìn)入宮腔的位置和插管及胚胎推注的全過程，有減少插管困難、避免損傷內(nèi)膜和引起宮縮等優(yōu)點(diǎn)。有研究表明超聲引導(dǎo)下ET 是一種有效的方法，將胚胎放置于距宮底的位置占宮腔深度的比例在1/5～3/5 之間時可獲得較高的臨床妊娠率[26]。因此，超聲引導(dǎo)下的ET 可以更好地直視ET 位點(diǎn)及胚胎推注全過程，可能降低EP 的發(fā)生率[27]。

7.1.2 移植胚胎的數(shù)量 更高數(shù)量的ET 可能會增加子宮內(nèi)腔或子宮外腔的著床率。有研究表明，減少移植胚胎的數(shù)量是降低EP 風(fēng)險的保護(hù)措施。與移植≤2 個胚胎相比，移植3～4 個胚胎會增加EP 風(fēng)險（未校正OR=1.30，95%CI：1.14～1.48；未校正OR=1.51，95%CI：1.33～1.72）[9]。因此，移植1～2 個高質(zhì)量胚胎應(yīng)是較好的選擇，也順應(yīng)了ART 努力降低多胎率的趨勢。

7.1.3 胚胎移植液的選擇 金銳等[9]回顧性分析279 例實施冷凍ET 患者的臨床資料，選擇使用EmbryoGlue 胚胎膠移植液的119 例患者為觀察組，使用G-2 胚胎移植液的160 例患者作為對照組，比較2 組患者妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)觀察組EP 率低于對照組（4.69%vs.16.41%，P＜0.05），并且觀察組多胎妊娠率高于對照組（23.43%vs.10.45%，P＜0.05），該研究認(rèn)為在冷凍ET 中使用EmbryoGlue 胚胎膠可以促進(jìn)胚胎種植，降低EP 率。同時，EmbryoGlue 胚胎膠可提高凍融ET 的多胎率，使用胚胎膠作為移植液時可適當(dāng)減少移植胚胎數(shù)目以降低多胎的發(fā)生。因此，選擇在超聲引導(dǎo)下移植≤2 個胚胎并且ET 時使用EmbryoGlue 胚胎膠移植液可能有助于降低HP 的發(fā)生率。

7.2 胚胎因素

7.2.1 選擇凍融ET Taweepolcharoen[8]研究發(fā)現(xiàn)，與凍融ET 的周期相比，新鮮周期中ET 的EP 風(fēng)險更高（校正后的OR 為3.50，95%CI：1.47～8.33）。有研究認(rèn)為，新鮮周期中相對較高的血清雌激素和孕酮水平會損害子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性。Guan 等[28]提出，與冷凍胚胎移植相比，新鮮ET 的HP 發(fā)生率更高的原因可能是高水平的血清雌激素和孕酮增加了宮縮，導(dǎo)致胚胎被推入輸卵管中。

7.2.2 選擇囊胚移植 與桑椹胚相比，囊胚移植引起EP 的可能性更小。有研究提出這可能是因為較大的囊胚通過輸卵管口更加困難，而桑椹胚較小，容易游走至宮腔外種植。此外，囊胚移植的時機(jī)通常在黃體期晚期，此時子宮收縮較弱[8]。因此，選擇凍融的囊胚移植有助于預(yù)防HP 的發(fā)生。

7.2.3 母體因素 盆腔輸卵管病變是HP 的高危因素，有研究證明：輸卵管切除可以消除輸卵管反復(fù)EP 的風(fēng)險。從理論上講，如果在最初的輸卵管切除術(shù)中進(jìn)行了完全切除，則可以防止在輸卵管殘端發(fā)生EP[18]。基于此，對于輸卵管妊娠風(fēng)險者，行輸卵管切除或者近端結(jié)扎是降低EP 的有效途徑。然而仍有患者出現(xiàn)輸卵管殘端妊娠，輸卵管解剖及功能異?？赡苁菍?dǎo)致殘端妊娠的主要原因[29]。此外，輸卵管切除時術(shù)者操作不規(guī)范、術(shù)中出血、炎癥等因素導(dǎo)致輸卵管殘端遺留過長；其次，輸卵管殘端未行包埋、殘端電凝不夠徹底、殘端縫扎線脫落或吸收可導(dǎo)致輸卵管殘端再通形成瘺管等都可能會導(dǎo)致殘端妊娠[29]。因此，臨床醫(yī)生在行輸卵管切除術(shù)時應(yīng)嚴(yán)格按照無菌操作原則以及謹(jǐn)慎處理輸卵管殘端，以減少輸卵管殘端妊娠的發(fā)生率。

8 結(jié)語

HP 是一種臨床少見的疾病，但是一旦發(fā)生易引起嚴(yán)重后果，不但會導(dǎo)致孕婦大量出血、出血性休克甚至死亡，宮內(nèi)妊娠也容易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)和感染等不良的妊娠結(jié)局。選擇行IVF-ET 術(shù)的夫妻由于妊娠來之不易，宮內(nèi)存活的妊娠囊對于他們來說極其珍貴，若此時同時合并EP，那么早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于孕婦的生命健康及宮內(nèi)的胎兒未來能正常分娩都很關(guān)鍵。

對于臨床醫(yī)生而言，應(yīng)該提高對此種情況的認(rèn)識，對于有危險因素、有相應(yīng)臨床癥狀的IVF-ET 術(shù)后的孕婦應(yīng)提高警惕。對于超聲影像科醫(yī)生而言，在探及宮內(nèi)妊娠囊外也要注意關(guān)注是否存在EP，減少漏診的發(fā)生。在行ART 助孕的策略上，對于存在EP高風(fēng)險的患者，行溫和卵巢刺激，避免患者血清雌激素水平過高、行全胚冷凍-凍融ET、提高囊胚形成率、行單個囊胚移植；在ET 前，盡可能去除母體可能導(dǎo)致EP 的危險因素，如輸卵管積水等；ET 術(shù)中，加強(qiáng)超聲引導(dǎo)，動作輕柔、定點(diǎn)移植，可明顯降低HP的發(fā)生。