羥氯喹在改善胎盤源性妊娠并發(fā)癥中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

李佳釙，陳炳南，張立陽(yáng)，李凡，富月，喬寵

胎盤源性妊娠并發(fā)癥（placenta-mediated pregnancy complication，PMPC）是因胎盤發(fā)育異常誘發(fā)的一系列疾病的統(tǒng)稱，此類疾病有共同的病理基礎(chǔ)，包括滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和生殖免疫平衡異常等，PMPC 在妊娠早期表現(xiàn)為胚胎著床異常導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不孕和胚胎停育等；在妊娠中、晚期表現(xiàn)為胎盤功能不足引發(fā)的羊水過少、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、小于胎齡兒和子癇前期（pre-eclampsia，PE）等[1]。

羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）近年來(lái)在腫瘤、自身免疫性疾病、寨卡病毒感染等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)新的用途，因其母胎安全性，可用于患風(fēng)濕免疫性疾病并計(jì)劃妊娠的婦女，并被推薦孕期持續(xù)應(yīng)用（推薦等級(jí)A）[2]。因其免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)皮保護(hù)作用，HCQ 在妊娠中的應(yīng)用愈發(fā)受到重視，但非自身免疫性疾病患者是否能夠普遍受益仍不清楚[3]。本文就HCQ 在妊娠期的應(yīng)用及其改善PMPC 的機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HCQ 的藥理機(jī)制

HCQ 是一種4-氨基喹啉衍生物類脂溶性藥物，易通過細(xì)胞膜，并以游離基形式積聚在溶酶體中，HCQ 能夠堿化溶酶體，使其pH 值由正常水平的4.7～4.8 提高到6，進(jìn)而導(dǎo)致溶酶體膨脹、空泡化并影響其正常功能，如酶的釋放、蛋白質(zhì)降解、細(xì)胞膜系統(tǒng)的修復(fù)、信號(hào)傳遞和能量代謝，最終抑制細(xì)胞自噬、調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[4]。HCQ 的半衰期為40～60 d，為達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，通常須提前6 個(gè)月開始應(yīng)用，HCQ 通過多種途徑代謝，包括肝酶細(xì)胞色素P450（CYP2C8、CYP3A4 和CYP2D6），其 中CYP3A4、CYP2D6 在妊娠期間含量增加，血漿清除率升高，故妊娠后HCQ 能更快速地代謝為活性形式[5]。HCQ 的藥理作用主要為自身免疫性疾病的治療效應(yīng)，HCQ在妊娠期能通過抗炎、免疫、抗凝、抗血栓、抗氧化、血管內(nèi)皮保護(hù)效應(yīng)多方面、多層次的調(diào)節(jié)，在妊娠中起到改善PMPC 的作用[6]。

1.1 抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用HCQ 的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用在全身和子宮內(nèi)膜局部均有體現(xiàn)。HCQ 對(duì)Toll樣受體3（TLR3）、TLR4、TLR7 和TLR9 均有抑制作用，并對(duì)固有免疫有調(diào)節(jié)作用[3,7]，能降低外周血液循環(huán)中的白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和γ 干擾素（IFNγ）水平，使免疫平衡向輔助性T 細(xì)胞2（Th2）方向移動(dòng)[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCQ 能夠降低血漿補(bǔ)體C5a 水平，減少補(bǔ)體激活和炎癥反應(yīng)[9]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和（或）抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）患者中發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型IFN 表達(dá)水平受抗β2 糖蛋白1 抗體水平影響，應(yīng)用HCQ 能夠降低外周循環(huán)中的Ⅰ型IFN 水平[10]。在SSA/Ro、SSB/La 抗體陽(yáng)性的妊娠婦女中，應(yīng)用HCQ 能夠降低外周循環(huán)中IFN-α 表達(dá)水平[11]。Th1/Th2 細(xì)胞及細(xì)胞因子失衡是反復(fù)種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF）的潛在病因，TNF-α/IL-10 比值升高的患者經(jīng)過HCQ 治療后，種植窗時(shí)期的外周血及子宮內(nèi)膜Th1 細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ 水平下降，Th1 細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子T-bet 表達(dá)下調(diào)；Th2 細(xì)胞因子IL-10、IL-4 水平下降，Th2 細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子GATA 結(jié)合蛋白3（GATA-3）表達(dá)上調(diào)[12]。

1.2 抗凝、抗血栓作用在低分子肝素等抗凝劑廣泛應(yīng)用前，HCQ 曾用于預(yù)防骨科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥，但其在非自身免疫性疾病患者中的抗血栓作用尚不十分明確，隨著HCQ 用于自身免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)的增加，其抗凝、抗血栓作用也逐漸被認(rèn)識(shí)。持續(xù)應(yīng)用HCQ 能夠顯著降低SLE 患者血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且其保護(hù)作用隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加，在合并抗磷脂（antiphospholipid，aPL）抗體陽(yáng)性的SLE患者中，用藥時(shí)長(zhǎng)每增加1 個(gè)月，血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低1%（HR=0.99，P=0.05），在未合并aPL 抗體陽(yáng)性的SLE 患者中每月降低2%（HR=0.98，P=0.04），HCQ 對(duì)aPL 抗體陽(yáng)性的無(wú)癥狀患者和有血栓史、流產(chǎn)史的APS 患者均具有血栓預(yù)防作用[10,13]。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)，HCQ（200 mg/d）能夠降低循環(huán)中的可溶性組織因子水平（401.8 pg/mL vs.300.9 pg/mL，P=0.01）[14]。在體外和APS 動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，HCQ 能夠減弱aPL 抗體對(duì)血小板的激活作用，并能夠降低抗β2 糖蛋白1 抗體與磷脂雙分子層細(xì)胞膜結(jié)合形成復(fù)合物，通過與膜聯(lián)蛋白A5（Annexin A5，AnxA5）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制aPL 抗體與細(xì)胞膜結(jié)合[15-16]。目前臨床上HCQ 大多為經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用，缺乏直接研究HCQ抗凝、抗血栓作用的設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。

1.3 抗氧化、血管內(nèi)皮保護(hù)作用胎盤、全身過度氧化應(yīng)激和母體內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是目前較公認(rèn)的PE 發(fā)病機(jī)制，胎盤釋放過量的促炎因子和抗血管生成因子進(jìn)入母體循環(huán)，如TNF-α、可溶性FMS 樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮因子（sEng）和激活素A，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，包括內(nèi)皮素1（ET-1）釋放增加、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)下調(diào)，NADPH 氧化酶活性增加和血管生成功能異常[17]。HCQ 可以緩解高血糖條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的氧化/氮化應(yīng)激狀態(tài)，一氧化氮（NO）生成、脂質(zhì)氧化代謝產(chǎn)物丙二醛減少，并隨HCQ 處理時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平下降[18]。

HCQ 能夠通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶5（ERK5），抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)炎癥因素的反應(yīng)[3]，從而發(fā)揮保護(hù)作用，改善TNF-α 或PE 患者血清中的促炎物質(zhì)對(duì)HUVECs 的損傷，降低單層內(nèi)皮細(xì)胞通透性并減少ET-1 分泌；HCQ 還能改善受TNF-α 影響的血管形成功能，增加分支點(diǎn)數(shù)目和新毛細(xì)血管平均管長(zhǎng)，下調(diào)NADPH 氧化酶表達(dá)[17,19-20]。在APS、SLE 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用HCQ 能夠降低NO、ROS 水平，改善抗β2 糖蛋白1 抗體暴露下受損的內(nèi)皮細(xì)胞功能、氧化應(yīng)激狀態(tài)并降低腸系膜阻力動(dòng)脈的阻力[21-22]。

1.4 滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤保護(hù)作用體外培養(yǎng)胎盤組織絨毛外植塊，HCQ 毒理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)維持合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡、增殖及完整性、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸、內(nèi)分泌功能和細(xì)胞因子分泌功能無(wú)明顯影響[23]。HCQ 通過阻斷TLR4 的表達(dá)或功能，改善BeWo 細(xì)胞（人絨毛膜腫瘤細(xì)胞系）及原代滋養(yǎng)細(xì)胞的融合能力，增強(qiáng)合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（βhCG）的功能，增加IL-6、IL-10 分泌，逆轉(zhuǎn)aPL 抗體對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞分化、遷移功能的抑制[23]，增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞抗炎能力，解離合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面的aPL 抗體免疫復(fù)合物，并恢復(fù)AnxA5 與磷脂雙分子層的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)aPL 抗體對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的殺傷作用[24]。

2 HCQ 在妊娠中的應(yīng)用

HCQ 是SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的臨床基礎(chǔ)用藥，還具有控制干燥綜合征癥狀、預(yù)防APS 血栓形成等功能，由于其具有妊娠、生殖安全性，HCQ 推薦用于妊娠前、妊娠期自身免疫性疾病患者控制癥狀及預(yù)防發(fā)作[2]。HCQ 主要通過在吞噬細(xì)胞溶酶體、自噬體中積累，抑制細(xì)胞自噬、調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮藥理作用，因其在妊娠期具有免疫調(diào)節(jié)作用和降低PMPC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而逐漸受到關(guān)注[3]。

2.1 自身免疫性疾病

2.1.1 SLE 妊娠期SLE 的疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)較非妊娠期升高（HR=1.59，95%CI：1.27～1.96），妊娠期停用HCQ是疾病爆發(fā)的危險(xiǎn)因素（HR=1.83，95%CI：1.34～2.25），持續(xù)應(yīng)用HCQ 可降低妊娠期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.26，95%CI：0.88～1.69）[25]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCQ 不但可以控制SLE 活動(dòng)性、降低妊娠期爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，還能降低妊娠期糖皮質(zhì)激素的用量[26]。對(duì)SLE 患者不同妊娠時(shí)期HCQ 血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)平均血藥濃度分為預(yù)防濃度（≤100 ng/mL）和治療濃度（＞100 ng/mL），發(fā)現(xiàn)治療濃度組的SLE 活動(dòng)度降低，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)下降[27]。

2.1.2 APS 明確診斷的APS 患者采用低分子肝素（LMWH）、小劑量阿司匹林（LDA）聯(lián)合治療后活產(chǎn)率可達(dá)70%～80%[28]，我國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其可達(dá)到86%[29]，但仍有部分患者發(fā)生流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)。高達(dá)19%～30%的APS/SLE 患者在常規(guī)治療下仍至少存在一項(xiàng)產(chǎn)科合并癥[30]，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南提出在抗凝同時(shí)，可考慮增加應(yīng)用HCQ 作為二線治療（證據(jù)等級(jí)4、推薦等級(jí)D）[31]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，在既往存在嚴(yán)重母胎并發(fā)癥如PE、HELLP 綜合征、胎兒生長(zhǎng)受限、不明原因死胎或LMWH 聯(lián)合LDA 治療失敗的APS 患者，應(yīng)用HCQ 能提高活產(chǎn)率，并具有劑量依賴性[32]。有研究發(fā)現(xiàn)HCQ 能減少與aPL 抗體相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，合用HCQ 可能降低LMWH 聯(lián)合LDA 治療方案的妊娠早期流產(chǎn)率并提高活產(chǎn)率[33-34]。目前指南中推薦證據(jù)等級(jí)較低，還缺乏設(shè)計(jì)良好的研究證明其有效性。

2.1.3 抗SSA/Ro、抗SSB/La 抗體 抗SSA/Ro、抗SSB/La 抗體可存在于SLE、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病患者，由于抗SSA/Ro、抗SSB/La 的IgG 型抗體能夠通過胎盤進(jìn)入胎兒系統(tǒng)，故妊娠期間胎兒在宮內(nèi)可發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯及出生后可發(fā)生新生兒狼瘡[35]。糖皮質(zhì)激素、β 受體激動(dòng)劑、靜脈丙種球蛋白、HCQ 及血漿置換等均可能是有效的治療藥物或手段[36]。目前尚無(wú)證據(jù)表明HCQ 對(duì)胎兒心臟組織存在毒性作用，應(yīng)用HCQ 可使抗SSA/Ro抗體陽(yáng)性患者再次發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)由21.2%降至7.5%[35,37]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽干預(yù)性臨床試驗(yàn)（NCT01379573）發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HCQ 可以使有胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯病史的抗SSA/Ro 抗體陽(yáng)性患者再次發(fā)生胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)至少降低50%[38]。2.2 HCQ 改善不良妊娠結(jié)局HCQ 能改善SLE、APS 等自身免疫性疾病發(fā)生妊娠期PMPC 的風(fēng)險(xiǎn)，是由于二者具有相似的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，如免疫紊亂、凝血功能異常、滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常等。HCQ 能否改善非自身免疫性疾病患者的妊娠結(jié)局已成為目前研究熱點(diǎn)[3]。

2.2.1 HCQ 與妊娠早期不良妊娠結(jié)局 妊娠早期不良妊娠結(jié)局或并發(fā)癥主要包括生化妊娠、RIF 以及妊娠早期流產(chǎn)等。細(xì)胞免疫異常如Th1/Th2 細(xì)胞因子之間的不平衡已被認(rèn)為是RIF 的潛在病因，HCQ 能夠改變RIF 患者種植窗時(shí)期外周血及子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子表達(dá)譜，免疫平衡向Th2 方向移動(dòng)[12]。

對(duì)于合并SLE、APS 和干燥綜合征等自身免疫性疾病的患者，HCQ 能夠降低流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)歐洲小樣本的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCQ 能夠降低難治性APS 患者（標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案后妊娠失?。┰俅稳焉锏呐咛G失風(fēng)險(xiǎn)，由81%降至19%，再次妊娠活產(chǎn)率達(dá)78%（11/14）[33]。妊娠早期，HCQ 對(duì)aPL抗體陽(yáng)性的患者具有保護(hù)作用，能夠降低與抗體相關(guān)的孕20 周以內(nèi)的妊娠丟失[34]。在妊娠合并抗SSA 抗體陽(yáng)性的患者中，校正LDA、LMWH、糖皮質(zhì)激素等因素后，HCQ 是妊娠失敗的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.15，95%CI：0.02～0.98，P=0.04）[39]。

2.2.2 HCQ 與妊娠中、晚期不良妊娠結(jié)局 早發(fā)型與晚發(fā)型PE 的病理生理機(jī)制不同，早發(fā)型PE 目前較公認(rèn)的病因?qū)W假說(shuō)為滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力、螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，而晚發(fā)型PE 通常認(rèn)為與母體自身循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能異常有關(guān)，兩者在妊娠晚期都可發(fā)生胎盤缺血缺氧，誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而HCQ 抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用具有潛在的降低PE 發(fā)病率的藥理基礎(chǔ)[3]。對(duì)于自身免疫性疾病合并妊娠的患者，基礎(chǔ)自身免疫性疾病本身已是高炎癥水平，固有免疫系統(tǒng)激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，更易發(fā)生PE。在SLE患者中，PE 的發(fā)病率可達(dá)到30%，而HCQ 能使SLE初產(chǎn)婦發(fā)生PE 風(fēng)險(xiǎn)下降[40]。另外幾項(xiàng)小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCQ 能夠顯著降低aPL 抗體陽(yáng)性SLE 患者的PE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，幾乎所有研究中研究對(duì)象均同時(shí)應(yīng)用LDA 和（或）LMWH，故HCQ 的抗凝作用、降低PE 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)證明[10,40-41]。

由自身免疫性疾病狀態(tài)引起的母胎界面的免疫狀態(tài)異常、胎盤局部炎癥、凝血異常，通常導(dǎo)致胎盤功能異常，在妊娠中、晚期可發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥。在狼瘡性腎炎的患者中，應(yīng)用HCQ 能夠顯著降低胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.153，95%CI：0.031～0.77，P=0.023）[42]。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)，隨著HCQ 的血藥濃度增加，SLE 患者的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降（P=0.01），≤100 ng/mL 組早產(chǎn)發(fā)生率為83%（5/6），而＞100 ng/mL 組早產(chǎn)發(fā)生率為21%（4/19）[27]。HCQ 應(yīng)用于aPL 抗體陽(yáng)性患者中能夠增加活產(chǎn)率，降低胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率并延長(zhǎng)孕周[34]。近期一項(xiàng)納入6 項(xiàng)SLE 患者妊娠結(jié)局的Meta分析未能證實(shí)HCQ 可降低早產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生，這可能與各項(xiàng)研究間的高異質(zhì)性有關(guān)[43]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，HCQ 在降低APS 小鼠模型代謝異常、胎盤氧化應(yīng)激損傷的同時(shí)，還能夠預(yù)防aPL 抗體誘導(dǎo)的胎鼠腦皮質(zhì)發(fā)育異常，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)效應(yīng)[9]。

3 HCQ 的安全性

HCQ 是妊娠期較為安全的常規(guī)用藥，但其對(duì)母體眼部存在潛在影響，常規(guī)監(jiān)控下藥物相關(guān)眼部受累風(fēng)險(xiǎn)極低，通過對(duì)2 043 例孕期用藥患者進(jìn)行分析，眼部受累率為0.1%，受累患者平均用藥時(shí)長(zhǎng)超過10 年[44]。HCQ 能通過母胎界面，在臍帶血和母體血液中的濃度相似[45]。對(duì)789 例宮內(nèi)HCQ 暴露的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒眼部異常發(fā)生率極低，僅出現(xiàn)2 例胎兒視網(wǎng)膜出血，并在出生后1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常[46]。宮內(nèi)HCQ 暴露對(duì)主要先天畸形（major congenital malformation，MCM）、新生兒感染發(fā)生率無(wú)顯著影響，對(duì)新生兒進(jìn)行超過2 年的跟蹤隨訪，未發(fā)現(xiàn)視力、聽力及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[47]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，由于HCQ 具有多方面、多層次調(diào)節(jié)妊娠期間免疫作用，使自身免疫性疾病合并妊娠的患者明確獲益，并可作為妊娠前、妊娠期基礎(chǔ)用藥，目前其在妊娠中的應(yīng)用已逐漸受到重視。而且，HCQ兼具抗炎、抗凝、抗血栓、抗氧化和內(nèi)皮保護(hù)作用，使其可能更廣泛地應(yīng)用于臨床。目前有多項(xiàng)研究關(guān)注HCQ 在妊娠中的應(yīng)用，且從合并自身免疫性疾病延伸到改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者活產(chǎn)率（NCT04228263）。一項(xiàng)正在開展的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03165136）觀察HCQ 是否能降低有流產(chǎn)史且aPL 抗體持續(xù)陽(yáng)性患者流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等抗體相關(guān)不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，同時(shí)關(guān)注新生兒出生缺陷。一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心隨機(jī)安慰劑臨床試驗(yàn)（EudraCT Number：2016-002256-25）關(guān)注HCQ 對(duì)APS 患者妊娠結(jié)局的改善情況。我國(guó)也開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT03671174），探討HCQ 對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)同時(shí)合并未分化結(jié)締組織病患者活產(chǎn)率的影響，同時(shí)分析其對(duì)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、PE 等PMPC 發(fā)生率的影響，并觀察妊娠期間未分化結(jié)締組織病活動(dòng)性及向特定自身免疫性疾病的轉(zhuǎn)化。

目前關(guān)于HCQ 的臨床研究大多未校正LMWH、LDA、潑尼松等抗凝、免疫調(diào)節(jié)藥物影響，觀察性研究中主要根據(jù)專家意見，在特定情況下添加HCQ，如有[動(dòng)脈和（或）靜脈]血栓形成史以及發(fā)生過缺血性胎盤介導(dǎo)的并發(fā)癥的婦女[48]。在進(jìn)行更大規(guī)模臨床應(yīng)用之前應(yīng)該進(jìn)行前瞻性研究，同時(shí)關(guān)注患者血藥濃度與藥效、疾病發(fā)作、妊娠相關(guān)結(jié)局之間的相關(guān)性。