新型冠狀病毒感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性研究*

張芷榕，周 琴，薛炳乾,王 麗 綜述，于 霞△ 審校

1.重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點實驗室，重慶 400016；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院檢驗科，四川成都 611731

新型冠狀病毒肺炎由新型冠狀病毒感染引起，該病毒傳染性強，主要通過飛沫傳播。其臨床表現(xiàn)大多為非特異性癥狀，最常見的是發(fā)熱、咳嗽，但也有部分患者表現(xiàn)出消化道癥狀[1]。

腸道菌群是腸道中的正常菌群，是人體最重要的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群可以參與三大營養(yǎng)物質(zhì)的合成代謝，促進微量元素的吸收，還能參與免疫調(diào)節(jié)，抵御外源性病原體感染[2]。近年來關(guān)于腸道微生態(tài)的研究進展迅速，大量研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)在多種臨床疾病的研究中至關(guān)重要。腸道菌群失調(diào)與糖尿病、肥胖等代謝性疾病的關(guān)聯(lián)性已被證實，腸道菌群豐度和多樣性的降低是誘發(fā)炎癥性腸病的重要因素，腸道菌群失調(diào)甚至與精神和神經(jīng)性疾病相關(guān)[3]。

新型冠狀病毒受體ACE2不僅在肺組織中有所表達，在腸道中也有較高水平的表達，新型冠狀病毒S1蛋白能夠與該受體結(jié)合感染腸道細胞，由此推斷新型冠狀病毒感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性可能在新型冠狀病毒肺炎的治療和防疫中有積極意義[4]。最新發(fā)布的診療方案中也提到：在重型、危重型病例的治療中，可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細菌感染[5]。這提示了腸道微生態(tài)在新型冠狀病毒感染治療中的重要性。本文將根據(jù)已有研究，對新型冠狀病毒感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性進行以下綜述。

1 新型冠狀病毒肺炎伴發(fā)的胃腸道癥狀

已知ACE2是新型冠狀病毒的受體，理論上新型冠狀病毒可以通過ACE2感染消化道，導(dǎo)致腸道病變[6]。大量研究表明，少部分新型冠狀病毒感染患者還伴有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀。方丹等[7]在一項包括305例新型冠狀病毒肺炎確診病例的研究中發(fā)現(xiàn)，起病和就診的過程中，有80.0%的患者在起病后1～10 d開始出現(xiàn)消化道癥狀，其中49.5%為腹瀉，29.4%為惡心，15.9%為嘔吐，6.0%為腹痛。腹瀉發(fā)生的時間通常在起病后的1～8 d，一般持續(xù)1～14 d，每天最高腹瀉次數(shù)可達9次，其中34.3%為稀水便，符合病毒感染所致腹瀉的特征。

除此之外，多項研究發(fā)現(xiàn)，部分患者先出現(xiàn)惡心、腹瀉等消化道癥狀，后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難等非消化道癥狀，這可能會導(dǎo)致誤診和對感染患者的不當管理，促使疫情傳播[8-10]。一項納入1 099例新型冠狀病毒肺炎患者的回顧性分析表明，新型冠狀病毒肺炎重型患者的腹痛、腹瀉發(fā)生率要高于輕型患者[11]。黃春明等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在103例新型冠狀病毒肺炎確診患者中，伴發(fā)消化道癥狀的患者更易出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、頭暈頭痛的癥狀。這些研究結(jié)果均提示新型冠狀病毒肺炎伴發(fā)腸道癥狀與其病情嚴重程度相關(guān)。

由此可見，新型冠狀病毒可以感染消化道，并且作為人體最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生態(tài)可能與新型冠狀病毒感染的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但目前對于新型冠狀病毒感染與腸道微生態(tài)的相關(guān)性研究較少，還需要更多的驗證性研究對其進行補充。

2 新型冠狀病毒肺炎與腸道微生態(tài)的關(guān)系

最新一項研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎病程中，可觀察到腸道菌群中念珠菌和曲霉菌譜系的特異性富集[13]。其中白色念珠菌已被證明會損害腸道微生態(tài)，白色念珠菌在腸道的定植可加重腸道和非腸道組織的炎癥[14]；曲霉菌是一個普遍存在的真菌屬，可引起各種肺部和呼吸系統(tǒng)癥狀，可能會侵襲免疫系統(tǒng)，影響臨床癥狀、病程和預(yù)后[15]。提示新型冠狀病毒感染會改變患者腸道菌群組成，同時腸道菌群改變與新型冠狀病毒肺炎全身癥狀之間存在復(fù)雜的聯(lián)系。

2.1呼吸系統(tǒng)疾病與消化道相關(guān) 腸道和肺的相互作用被稱為“腸-肺”軸。近年來，伴隨著微生物組學(xué)研究的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了“腸-肺”軸的新概念，為臨床診斷和治療提供了“肺病治腸”的新思路。胎兒出生后與外界接觸時，其體表以及與外界相通的腔道表面將迅速被豐富的微生物覆蓋，形成屬于該個體的正常菌群，腸道和呼吸道均定植了其相應(yīng)的菌群。“腸-肺”軸將定植于腸道和呼吸道的菌群作為樞紐，構(gòu)建了腸道與呼吸道的連接通道，且該軸被認為是雙向的，腸道菌群的代謝物可以通過血液影響肺部，與此同時，當肺部發(fā)生病變時，也會影響腸道菌群的組成與代謝[16]。腸道菌群還可以轉(zhuǎn)移至呼吸道，如臨床上發(fā)現(xiàn)破壞腸黏膜完整性后，會導(dǎo)致腸道菌群異位進入血液和肺部，從而引發(fā)敗血癥和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[17]。免疫細胞也可通過血液在肺和腸中遷移，構(gòu)成了“腸-肺”軸的另一物質(zhì)基礎(chǔ)[18]。根據(jù)既往有關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病與消化道相關(guān)性的研究可以推測，新型冠狀病毒感染的臨床癥狀及其發(fā)生發(fā)展可能很大程度上與腸道微生態(tài)存在著緊密聯(lián)系。

2.2腸道微生態(tài)參與全身免疫調(diào)節(jié) 研究表明腸道菌群可以調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能。腸道菌群可以分泌抗菌肽，與致病菌競爭營養(yǎng)和空間，為腸道提供微生物屏障；其代謝物可以調(diào)節(jié)免疫細胞的抗炎反應(yīng)，從而降低機體對各種疾病的易感性；腸道菌群還可以通過平衡輔助性T細胞和Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞的比例來實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)[19-21]。腸道上皮細胞上存在Toll樣受體，細菌的某些基本結(jié)構(gòu)(如細胞壁、鞭毛)刺激Toll樣受體后，該受體可識別其結(jié)構(gòu)上的MAMPs和PAMPs，并根據(jù)其類型激活不同的免疫反應(yīng)[2,22]。除此之外更重要的是，作為腸道菌群的發(fā)酵產(chǎn)物，短鏈脂肪酸(尤其是丁酸)可通過影響免疫細胞的遷移、黏附以及細胞因子的表達等，發(fā)揮廣泛的抗炎作用，理論上丁酸還可以通過血液轉(zhuǎn)運至肺部，增加肺部的單核細胞數(shù)量并減少中性粒細胞數(shù)量，與新型冠狀病毒感染后的實驗室檢查變化一致[23-24]。臨床上觀察到新型冠狀病毒肺炎患者，尤其是重型患者的淋巴細胞數(shù)量降低，中性粒細胞數(shù)量異常增多，并伴隨著細胞因子的大量累積，提示明顯的免疫失調(diào)[8]。由此可見，一個健康的腸道微生態(tài)可以維持免疫系統(tǒng)的正常功能，防止一系列過度的免疫反應(yīng)發(fā)生，避免對肺以及重要器官系統(tǒng)造成損傷，由于腸道菌群在機體免疫中起到如此重要的作用，新型冠狀病毒感染有必要與腸道微生態(tài)及其免疫效應(yīng)進行適當?shù)南嚓P(guān)性分析。

3 腸道微生態(tài)在新型冠狀病毒肺炎防治中的應(yīng)用價值

目前大量研究發(fā)現(xiàn)“腸-肺”軸在腸道疾病和呼吸道疾病中扮演著重要角色，是很多呼吸道疾病治療的潛在靶點[16]。臨床實踐已證實，哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病通常伴隨著慢性腸道疾病，如慢性阻塞性肺疾病患者患炎癥性腸病的概率大約是健康者的3倍；哮喘患者常伴有腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的異常[25-26]。以上均提示腸道菌群也很有可能是新型冠狀病毒感染的潛在靶點。

新型冠狀病毒感染人體后，重型患者血漿中的白細胞介素-2(IL-2)、IL-7、IL-10、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和MCP-1MIP-1a通常明顯升高，而新型冠狀病毒感染相關(guān)的細胞因子風(fēng)暴通常會導(dǎo)致敗血癥和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生。雖然目前臨床上大部分新型冠狀病毒肺炎患者癥狀較輕，但仍存在部分重型患者，且大部分最終死于多器官功能衰竭，而細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生很可能是其病情加重的主要原因[27]。除了細胞因子風(fēng)暴外，新型冠狀病毒肺炎患者中性粒細胞數(shù)量異常增多，中性粒細胞及其胞外捕獲網(wǎng)(NETs)可以消滅入侵的致病菌，但相反會加重組織器官的損傷[28]。研究表明NETs參與了多種病毒包括流感病毒感染在內(nèi)導(dǎo)致的肺損傷的發(fā)生發(fā)展[29-32]，提示NETs很大程度上參與了新型冠狀病毒肺炎的病理生理進程。另有研究數(shù)據(jù)提示新型冠狀病毒肺炎患者會出現(xiàn)T細胞計數(shù)減少和明顯的亞群失衡，殘存的T細胞呈功能衰竭狀態(tài)，CD4+T細胞中具有高促炎效應(yīng)的Th17細胞數(shù)量增加，該特點似乎可以對患者出現(xiàn)的嚴重免疫損傷進一步做出解釋，而以上情況在重型患者中更為普遍且嚴重[33-35]。

IL-6不僅是造成細胞因子風(fēng)暴的典型促炎因子也是誘導(dǎo)NETs形成的重要因子，還可以協(xié)調(diào)Th17和Treg的關(guān)系，維持二者之間的動態(tài)平衡，在避免新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)生敗血癥和ARDS這些危及患者生命的并發(fā)癥時，IL-6是一個良好的靶標，由于腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與免疫功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)，通過維持腸道菌群的平衡也許可以降低敗血癥和ARDS的發(fā)生率，改善重型患者的病情[36]；腸道菌群代謝物丁酸轉(zhuǎn)運至肺部后可以降低肺部的中性粒細胞數(shù)量及其NETs，理論上也能緩解肺部的損傷。除此之外有研究表示，擬桿菌可增加Treg細胞的數(shù)目，減少炎性反應(yīng)的發(fā)生;接種約氏乳桿菌后，小鼠肺部的Th2型炎性反應(yīng)顯著緩解[37]，提示可以通過微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群從而穩(wěn)定T細胞亞群的平衡，保證其正常功能，防止過度的免疫損傷引發(fā)多器官功能衰竭，影響重型患者及老年患者的預(yù)后，提高患者生存率。

臨床上調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的主要手段就是微生態(tài)制劑，微生態(tài)制劑是用正常微生物或促進正常微生物生長的藥物制成的生物制劑，所有能促進正常菌群生長繁殖以及能抑制致病菌生長繁殖的制劑均稱為微生態(tài)制劑，可以幫助快速構(gòu)建腸道微生態(tài)平衡。XU等[38]發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)消化道癥狀的患者，通常存在腸道微生態(tài)的失衡，具體表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益微生物數(shù)量下降，補充微生態(tài)制劑后可以改善消化道癥狀，減少細菌異位和共感染的發(fā)生。益生菌在改善炎癥以及Toll樣受體與其相應(yīng)信號通路對先天性免疫的調(diào)節(jié)方面已顯示出良好效果[39]；益生元可以提高腸道菌群的多樣性、增強機體消化功能和免疫功能，特別是對于老年患者。老年患者腸道菌群的多樣性本身普遍較低，雙歧桿菌等有益微生物也逐漸消失[40]，許多老年患者常進展出嚴重的臨床后果，故對于這類患者，臨床上可以通過給予微生態(tài)制劑來維持其正常的腸道菌群多樣性。除此之外，口服乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠緩解病毒性胃腸炎和腹瀉；布拉氏酵母菌制劑能夠減輕抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的癥狀，而新型冠狀病毒肺炎也會利用抗菌藥物來進行治療[41]。由于腹瀉可能引發(fā)的脫水表現(xiàn)會加重新型冠狀病毒感染患者的病情，并且腹瀉的有效管理是阻止疫情傳播的重要因素，故使用微生態(tài)制劑緩解腹瀉癥狀可能具有重要預(yù)防意義，是一種有效的輔助治療用藥。

ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，通過將血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)，可以拮抗AngⅡ的升血壓作用。同時ACE2也是新型冠狀病毒的關(guān)鍵受體，通過此受體感染肺部[4]。新型冠狀病毒的S1蛋白可通過與腸上皮細胞表面的ACE2受體結(jié)合，使ACE2表達降低，一方面使Ang(1-7)水平降低、AngⅡ水平升高，使其舒張血管、改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)明顯受限，而細胞因子表達顯著升高，誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴。另一方面，ACE2表達降低抑制ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，干擾了NF-κB、ERK和JNK等多種信號通路激活，合成并釋放大量炎癥因子同時下調(diào)抗菌肽表達，破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，損傷其屏障功能。此外，ACE2表達降低還會影響色氨酸的吸收，使抗菌肽生產(chǎn)受阻，導(dǎo)致細菌異位引發(fā)內(nèi)源性感染發(fā)生的可能性顯著升高，造成廣泛的組織損傷和多器官功能衰竭，使得新型冠狀病毒肺炎重型患者進展迅速、預(yù)后不良。

相關(guān)研究顯示，ACE2抑制劑能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)穩(wěn)定、氨基酸代謝、抗菌肽分泌和先天性免疫，還能夠減輕小鼠腸道的炎癥狀況，提示ACE2抑制劑與腸道微生態(tài)及其免疫調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)，可能是治療新型冠狀病毒的有效藥物[42-43]。此外，糞芽孢菌屬可以上調(diào)小鼠腸道中ACE2的表達已被研究證實，推測腸道菌群的變化可能可以改變新型冠狀病毒感染腸道細胞的能力，再次說明了微生態(tài)制劑在治療新型冠狀病毒肺炎中可能的效用[44]。

4 小 結(jié)

通過新型冠狀病毒肺炎伴發(fā)的消化道癥狀、病毒顆粒在腸道感染的證據(jù)以及人體感染新型冠狀病毒后腸道菌群的改變可以窺見腸道微生態(tài)在新型冠狀病毒肺炎發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。肺部疾病與腸道的相互作用早有研究證實，且腸道菌群對全身免疫功能起到調(diào)節(jié)作用，而新型冠狀病毒肺炎的多種嚴重并發(fā)癥與免疫失衡相關(guān)，提示腸道菌群是預(yù)防和控制其并發(fā)癥、降低病死率的潛在靶點。

疫情期間，我國積極抗疫，目前疫情已逐步得到控制，但與此同時，世界上其他國家的疫情還在不斷蔓延。針對目前的新型冠狀病毒肺炎的世界大流行，疫苗和治療藥物的研發(fā)正在進行中?；蛟S，在這種情況下，通過給予微生態(tài)制劑和ACE2抑制劑，調(diào)整腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，保證正常的免疫功能，緩解肺損傷，預(yù)防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，有助于緩解重型患者及老年患者的病情進展，加速痊愈。

目前關(guān)于新型冠狀病毒肺炎與腸道微生態(tài)相關(guān)性的研究還處于初始階段，腸道菌群在新型冠狀病毒感染發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用亟待進一步的研究探索。