NLR、PLR在預(yù)測(cè)卵巢癌化療敏感性及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值研究進(jìn)展*

樊學(xué)芬，王云露，王蕓蕓，鄭榮芳，張海濱 綜述，郭鈺珍 審校

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦科，甘肅蘭州 730030

腫瘤相關(guān)性炎癥在腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移中有不可或缺的作用[1]，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)是近年來新發(fā)現(xiàn)的全身炎癥標(biāo)志物，其在卵巢癌中的應(yīng)用價(jià)值得到廣泛認(rèn)可，尤其在預(yù)測(cè)卵巢腫瘤良惡性、評(píng)估化療及手術(shù)結(jié)局相關(guān)預(yù)后中大放異彩，且聯(lián)合其他生物指標(biāo)評(píng)估卵巢癌良惡性及預(yù)后的研究逐漸顯現(xiàn)，彌補(bǔ)了腫瘤標(biāo)志物的部分局限性。NLR、PLR具有指導(dǎo)臨床治療、判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后的重要價(jià)值。

1 NLR、PLR評(píng)估卵巢癌化療敏感度

NLR、PLR可用于評(píng)估中性粒細(xì)胞依賴性腫瘤前炎癥和淋巴細(xì)胞相關(guān)抗免疫反應(yīng)之間的系統(tǒng)平衡，高NLR和PLR可能代表腫瘤前炎癥增加和抗腫瘤免疫能力降低的趨勢(shì)，這可能影響腫瘤對(duì)化療的敏感度[2]。越來越多的研究肯定了NLR、PLR在評(píng)估卵巢癌化療敏感度中的應(yīng)用價(jià)值，進(jìn)而可用于評(píng)估卵巢癌預(yù)后。相關(guān)研究的探討方向并不完全一致，主要包括在卵巢癌新輔助化療、卵巢癌術(shù)后輔助化療及分子靶向治療藥物中的應(yīng)用。

1.1NLR、PLR與新輔助化療 在晚期卵巢癌(FIGO分期ⅢC期和Ⅳ期)中，在無法進(jìn)行滿意初始細(xì)胞減瘤術(shù)時(shí)進(jìn)行新輔助化療(NACT)。患者對(duì)于新輔助化療的反應(yīng)性決定了之后患者減瘤滿意程度以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，對(duì)于化療反應(yīng)性的評(píng)估指標(biāo)相對(duì)較少，常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有糖類抗原125(CA125)，但目前CA125在評(píng)估化療反應(yīng)中的應(yīng)用價(jià)值尚有爭議[3]。NLR、PLR作為較新的指標(biāo)，雖然在卵巢癌新輔助化療中的相關(guān)研究較少，但研究結(jié)果表明其評(píng)估價(jià)值較高。KIM等[4]研究指出NLR對(duì)接受新輔助化療的晚期卵巢癌患者有預(yù)測(cè)和評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。他們的研究表明晚期卵巢癌治療前高NLR(>3.81)不僅與新輔助化療敏感度差、鉑類耐藥復(fù)發(fā)有關(guān)，而且是總生存期(OS)差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其特異度為52.90%，敏感度為51.20%。此外，NLR動(dòng)態(tài)升高，即新輔助化療后NLR高于新輔助化療前NLR，是腫瘤復(fù)發(fā)和無進(jìn)展生存期(PFS)差的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是PLR在卵巢癌新輔助化療中的應(yīng)用尚未見相關(guān)研究。

1.2NLR、PLR與輔助化療 卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案是術(shù)后輔以放化療，評(píng)估對(duì)鉑類化療的敏感度是一種臨床上有用的評(píng)估預(yù)后的手段，也可同時(shí)預(yù)測(cè)未來對(duì)二線化療的反應(yīng)[5]。雖然化療的初始反應(yīng)幾乎達(dá)70.00%，但是大多數(shù)晚期卵巢癌患者如果出現(xiàn)鉑耐藥則預(yù)后不良[6]。NLR、PLR在卵巢癌輔助化療中的研究相對(duì)較多，各研究結(jié)果基本一致。MIAO等[7]研究了344例接受鉑類化療的上皮性卵巢癌(EOC)患者術(shù)前NLR和PLR作為預(yù)后指標(biāo)預(yù)測(cè)化療反應(yīng)和生存結(jié)果的研究，指出卵巢癌一線鉑類化療中鉑耐藥(P-R)組血清NLR、PLR值明顯高于鉑敏感(P-S)組，其中NLR敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為75.00%、81.45%和79.65%，PLR對(duì)應(yīng)分別為60.42%、85.48%和78.49%，本研究還指出NLR、PLR是PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NLR和PLR升高的患者明顯有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于109例初始細(xì)胞減瘤術(shù)后輔以鉑類化療的卵巢透明細(xì)胞癌患者的研究也提出術(shù)前高NLR、PLR與鉑耐藥以及無法達(dá)到臨床完全緩解相關(guān)，且NLR<2.8是改善PFS的有利指標(biāo)(P=0.01)[8]。另有研究結(jié)果表明，術(shù)前高NLR可能是預(yù)測(cè)一線鉑類化療療效差和預(yù)后差的潛在生物標(biāo)志物，其作者還指出術(shù)前高NLR是PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。HUANG等[10]通過研究55例接受順鉑/卡鉑聯(lián)合紫杉醇輔助化療的卵巢癌患者，結(jié)果顯示對(duì)治療有反應(yīng)、穩(wěn)定和無反應(yīng)的3組患者中PLR和NLR差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)鉑敏感和鉑耐藥患者的亞組進(jìn)一步分析得出NLR或PLR較低的患者對(duì)化療更敏感，指出兩者可能是化療療效的生物標(biāo)志物。FENG等[11]也發(fā)現(xiàn)NLR(≥3.24)與化療耐藥明顯相關(guān)，Cox單因素分析得出高NLR與PFS(P<0.001)和 OS(P<0.001)相關(guān)，多因素分析得出高NLR是PFS差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.011)，但并不是OS差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P=0.148)。一項(xiàng)納入3 453例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出卵巢癌患者的PLR和NLR值反映了疾病進(jìn)展和對(duì)化療的敏感度，但是，由于他們的敏感度和特異度欠佳，故診斷準(zhǔn)確性仍然有限[12]。

1.3NLR、PLR與復(fù)發(fā)性卵巢癌化療 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療對(duì)于臨床醫(yī)生來說是一個(gè)挑戰(zhàn)。盡管復(fù)發(fā)性卵巢癌化療的療效較差，但大多數(shù)患者仍需要進(jìn)一步治療。在這些情況下，對(duì)患者的臨床評(píng)估在預(yù)測(cè)患者是否會(huì)從進(jìn)一步化療中受益至關(guān)重要。有研究指出接受姑息性化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，高NLR與缺乏化療應(yīng)答和預(yù)后差有關(guān)，該參數(shù)可用于指導(dǎo)制訂治療方案[13]。NAKAMURA等[14]研究了復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者使用不同化療方案后NLR、PLR與腫瘤反應(yīng)和生存時(shí)間之間的關(guān)系，研究結(jié)果表明復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者使用不同化療方案后NLR、PLR差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即NLR、PLR可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后；且治療前NLR(>3.91)與最終化療失敗后的病死率顯著相關(guān)。但是，值得一提的是NLR和PLR在復(fù)發(fā)卵巢癌中的相關(guān)研究較少，所以他們的預(yù)測(cè)價(jià)值依舊需要更多高質(zhì)量的研究去驗(yàn)證。

1.4NLR、PLR與貝伐單抗應(yīng)用 近年來貝伐單抗，一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體-靶向血管內(nèi)皮生長因子已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南納入復(fù)發(fā)卵巢癌一線治療方案中，被廣泛應(yīng)用于臨床治療，而血管生成和免疫反應(yīng)之間存在密切關(guān)系，那么分析NLR和PLR在接受貝伐單抗治療的卵巢癌患者中的預(yù)后作用很有必要。FAROLFI等[15]研究指出在聯(lián)合貝伐單抗化療組中，NLR、PLR與PFS或OS無關(guān)，相反，NLR、PLR與單純化療組患者的預(yù)后顯著相關(guān)。但與單純化療組相比，聯(lián)合了貝伐單抗化療的NLR升高組的患者中位PFS(P=0.026)和OS(P=0.029)延長。NLR、PLR在評(píng)估貝伐單抗的治療效果中尚有潛在應(yīng)用價(jià)值，有待進(jìn)一步探討。

2 NLR、PLR評(píng)價(jià)卵巢癌預(yù)后

2.1NLR、PLR與手術(shù)相關(guān)預(yù)后 能否行滿意減瘤術(shù)直接關(guān)系到卵巢癌患者的生存率，術(shù)前若能找到良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可減少患者腹腔鏡或開腹探查的概率，臨床工作中一般輔以腫瘤標(biāo)志物評(píng)估，但因其敏感度和特異度欠佳，因此其臨床評(píng)估效能仍較低。目前，NLR、PLR在預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)局方面的應(yīng)用價(jià)值已得到廣泛的認(rèn)可。有研究指出NLR>3，PLR>192的上皮性卵巢癌患者的手術(shù)結(jié)局較差，且NLR和PLR二者的預(yù)測(cè)效能相當(dāng)[16]。CERAN等[17]研究了244例接受了初始減瘤術(shù)的侵襲性上皮性卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)NLR(>3.83)和PLR(>231)與無瘤生存期(DFS)和OS均呈負(fù)相關(guān)，并指出NLR、PLR有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。在ZHOU等[18]的研究中，共納入了370例接受初始減瘤術(shù)的FIGO ⅢC期EOC患者來分析長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)高NLR患者的中位PFS和OS均短于低NLR患者(PFS:16.9個(gè)月vs.19.5個(gè)月，P=0.022;OS:33.5個(gè)月vs.46.8個(gè)月，P=0.001)，說明了高NLR可以預(yù)測(cè)FIGO ⅢC期EOC患者初始減瘤術(shù)后較差的長期預(yù)后。有研究指出較低的 NLR(<0.89)是 PFS 的有利因素(P=0.07)[19]。BAERT等[20]也發(fā)現(xiàn)NLR與總生存率顯著相關(guān)(P=0.01)，并指出如果NLR上升到6以上，患者存活率明顯降低。然而，SALMAN等[21]通過研究111例晚期卵巢癌患者，指出在晚期卵巢癌中，治療前NLR≥6.0不能預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)局(滿意減瘤率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，但它是整體生存率較低的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。

2.2NLR、PLR聯(lián)合其他生物指標(biāo)的預(yù)后評(píng)價(jià) NLR、PLR在評(píng)估卵巢癌預(yù)后中起重要作用，但是其單獨(dú)的評(píng)估效能并不使人滿意，臨床發(fā)現(xiàn)的其他炎性標(biāo)志物已被推廣應(yīng)用，例如血清清蛋白、纖維蛋白原以及紅細(xì)胞分布寬度(RDW)等，故較多研究者采用聯(lián)合其他炎癥指標(biāo)來提高評(píng)估效能。血清清蛋白作為一種急性期蛋白，反應(yīng)機(jī)體的營養(yǎng)狀況和免疫功能，低清蛋白血癥與生存率差和術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。ASHER等[22]研究證明血清清蛋白濃度降低與卵巢癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。據(jù)以往研究，本文認(rèn)為低清蛋白濃度與較差的PFS和OS有關(guān)，那么聯(lián)合NLR和血清清蛋白形成一個(gè)新的評(píng)估體系，會(huì)不會(huì)提高評(píng)估效能？ZHANG等[23]在得到低血清清蛋白和低NLR均與較差的PFS和OS相關(guān)的基礎(chǔ)上為了進(jìn)一步區(qū)分出預(yù)后不同的患者，結(jié)合血清清蛋白和NLR水平建立了一種新的系統(tǒng)性炎癥評(píng)分(SIS):血清清蛋白升高和NLR下降的患者SIS評(píng)分為0，血清清蛋白降低或NLR升高的患者SIS評(píng)分為1，血清清蛋白降低和NLR升高的患者SIS評(píng)分為2。結(jié)果顯示高SIS與較差的PFS和OS有關(guān)(P<0.001)。WANG等[24]同樣地采用以上方法，聯(lián)合NLR和血清清蛋白評(píng)估卵巢癌預(yù)后，研究結(jié)果總體一致，并且指出聯(lián)合評(píng)估具有更高的效能。有研究報(bào)道提出急性期反應(yīng)蛋白血漿纖維蛋白原濃度升高是癌癥患者的一種特征[25]。MARCHETTI等[26]研究了94例卵巢癌患者，分析發(fā)現(xiàn)血清纖維蛋白原-NLR升高(血清纖維蛋白原>450 mg/dL，NLR>3.24)與鉑耐藥有顯著相關(guān)性(P<0.022)，且血清纖維蛋白原-NLR高的患者比低的患者PFS更差(12個(gè)月vs.42個(gè)月，P=0.023)。凌曉娟等[27]的研究結(jié)果也表明隨著腫瘤分期、分級(jí)越高、腹腔積液越多、存在脈管癌栓和出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者來說其血清纖維蛋白原-NLR不斷升高,且高血清纖維蛋白原-NLR為影響卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可將其作為評(píng)估卵巢癌患者預(yù)后的有效指標(biāo)之一。最近越來越多的證據(jù)表明RDW高與系統(tǒng)性炎癥有關(guān)，LI等[28]聯(lián)合NLR和RDW研究了二者與654例未接受新輔化的卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)性，其中包括355例HGSOC患者，提出RDW+NLR是卵巢癌患者OS和無復(fù)發(fā)生存率(RFS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)患者中表現(xiàn)更加明顯。KOMURA等[29]研究了344例卵巢癌患者，在得出中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥8 000/μL)和NLR(≥4.0)都與低PFS和低疾病特異度生存率(DSS)有關(guān)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究得出NLR升高、中性粒細(xì)胞正?；驕p少組的PFS和DSS明顯低于NLR正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，中性粒細(xì)胞增多、NLR升高組患者的PFS明顯低于NLR升高、中性粒細(xì)胞正常或減少組(P=0.027 9)，但DSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.166 0)?？傊琋LR、PLR聯(lián)合其他炎癥指標(biāo)在卵巢癌中的應(yīng)用值得臨床推廣。

NLR、PLR雖得到廣泛應(yīng)用，但目前相關(guān)研究的檢測(cè)性能以及截?cái)嘀挡⒉皇忠恢?，NLR檢測(cè)敏感度維持在47.30%～76.00%，特異度在52.90%～81.45%，PLR對(duì)應(yīng)分別在46.20%～60.42%、69.00%～85.48%[4,7,16-17]，可以看出NLR、PLR的特異度較敏感度高，但敏感度及特異度均不高，可能與多數(shù)研究以單中心、單因素研究為主有關(guān)。有7項(xiàng)研究對(duì)NLR、PLR截?cái)嘀颠M(jìn)行了優(yōu)化，NLR取值從2.8～6.0不等，PLR取值從129.78～231.00不等。有的研究取中位數(shù)水平[11]，而有的研究使用四分位數(shù)水平的值[9]，本研究并不確定哪種取值方法最準(zhǔn)確，也沒有發(fā)現(xiàn)取值方法導(dǎo)致元回歸分析產(chǎn)生異質(zhì)性。為提高檢測(cè)性能及統(tǒng)一截?cái)嘀?，本研究需要多中心、納入大量樣本去研究。

3 總 結(jié)

綜上所述，NLR、PLR是易獲得且具有經(jīng)濟(jì)效益的血清生物學(xué)標(biāo)志，可評(píng)估卵巢癌化療敏感度并預(yù)測(cè)卵巢癌患者預(yù)后及指導(dǎo)治療。NLR與卵巢癌患者鉑耐藥、手術(shù)結(jié)局以及OS、PFS均相關(guān)，且NLR越高，其判斷卵巢癌各項(xiàng)結(jié)局的價(jià)值越高。就現(xiàn)有研究結(jié)果來看，NLR、PLR具有指導(dǎo)臨床治療、判斷治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要價(jià)值，是具有潛在應(yīng)用前景的指標(biāo)。但是目前的研究仍局限于回顧性資料，且NLR、PLR的截?cái)嘀挡灰恢?，因此，排除可控的變量，如手術(shù)類型和化療方案，未來設(shè)計(jì)多中心的前瞻性研究，納入更多的參與者是非常必要的。