超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑在慢性病治療中的應(yīng)用

盧麗娟，羅玉梅，王文峰，張秀婷

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院科教科，廣東 深圳 518172）

慢性病即慢性非傳染性疾病，是對(duì)一類起病隱匿、病程長(zhǎng)且病情遷延不愈，缺乏確切的傳染性生物病因證據(jù)，病因復(fù)雜或不清的疾病的概括性總稱。常見的慢性病主要包括心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其中心腦血管疾病包含高血壓、腦卒中和冠心病。慢性病的危害主要是造成腦、心、腎、主動(dòng)脈等重要臟器的損害，致死致殘率高，嚴(yán)重影響勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，且醫(yī)療費(fèi)用極其昂貴，增加了社會(huì)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。慢性病治療方案目前主要是長(zhǎng)期口服藥物，每天服用一種或多種。埋植緩釋藥物因其用藥一次可穩(wěn)定生效數(shù)十日至數(shù)年，被稱超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋劑（super-long-acting implantation of sustained-release agent SISRA）。對(duì)于需要長(zhǎng)期，甚至終生服藥的慢性疾病患者來說，SISRA 無疑是一種合適的劑型。因其所含藥物可持續(xù)緩慢釋放，且跨過了肝臟的首過效應(yīng)，具有長(zhǎng)效、低毒、血藥濃度“峰谷”波動(dòng)小等優(yōu)勢(shì)。目前在已在臨床應(yīng)用的長(zhǎng)效埋植緩（控）釋劑主要集中在避孕藥及部分抗腫瘤藥領(lǐng)域，充分體現(xiàn)了上述優(yōu)勢(shì)，受到了應(yīng)用者的認(rèn)可[2，3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了可生物降解型長(zhǎng)效埋植緩釋藥物及功能更為復(fù)雜的埋植型緩釋系統(tǒng)，已有新型緩釋系統(tǒng)用于治療糖尿病及高血壓。本文對(duì)長(zhǎng)效埋植緩釋藥物在治療慢性疾病中進(jìn)展及其作用機(jī)制作一綜述。

1 非生物降解型長(zhǎng)效埋植緩（控）釋藥物

硅膠管是一種非生物降解高分子化合物，具有極好的組織相容性。用硅膠管做為載體，管內(nèi)以充填原料藥物制成皮下埋植的緩釋制劑，可實(shí)現(xiàn)以零級(jí)釋放速率緩慢釋放，使藥物擴(kuò)散到組織中，再通過毛細(xì)血管壁進(jìn)入血液循環(huán)。這種藥物釋放方式有個(gè)突出的特點(diǎn)，即單位時(shí)間內(nèi)藥物釋放量與硅膠管的表面積成正比，與長(zhǎng)度成反比，與藥物劑量無關(guān)。由于該制劑可持續(xù)緩慢釋放，埋植皮下后可長(zhǎng)時(shí)間維持血液中藥物含量的相對(duì)恒定，從而達(dá)到長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年的穩(wěn)定療效，因此不少藥物被用于填充硅膠管內(nèi)制成可皮下埋植的制劑，并取得良好的效果。由Titan 制藥和Braeburn 制藥聯(lián)合研發(fā)的Probuphine（植入性丁丙諾啡）于2016 年5 月FDA 首次獲批上市[4]，用于阿片依賴性維持治療（戒毒）。研究顯示[5]，這種植入式的丁丙諾啡制劑可維持良好的療效達(dá)到6 個(gè)月，且可明顯減少丁丙諾啡的用量。羅玉梅[6]報(bào)道以醫(yī)用硅膠管為載體，內(nèi)置硝苯地平、纈沙坦原料藥制成長(zhǎng)效降血壓埋植棒，可長(zhǎng)效穩(wěn)定的維持血壓達(dá)標(biāo)水平及更為穩(wěn)定的血藥濃度。但硅膠管為非生物可降解材料，植入體內(nèi)后不能降解，長(zhǎng)期用藥需反復(fù)手術(shù)植入取出，導(dǎo)致局部損傷及異物導(dǎo)致的副作用，可能限制其中臨床應(yīng)用。

2 生物降解型長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑

可生物降解材料（biodegradable materials，BM）是一類在生物機(jī)體中，在體液的作用下可不斷降解并被機(jī)體吸收，或排出體外，最終所植入的材料完全被新生組織取代的天然或合成的生物醫(yī)用材料。包括多肽、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、甲殼素、骨膠原、明膠等高分子材料。有此類材料作為載體制作的皮下埋植緩釋制劑，在藥物釋放過程中，載體材料逐漸分解為小分子物質(zhì)，被機(jī)體代謝或吸收完全，無需手術(shù)取出載體，使用方便,且具有更好的生物相容性。生物降解型長(zhǎng)效埋植緩釋制劑中的藥物通過擴(kuò)散及材料溶蝕和降解而釋放，在調(diào)節(jié)藥物釋放速度時(shí)可通過改變材料的降解速度來實(shí)現(xiàn)，因此更適用于制作長(zhǎng)效埋植緩釋制劑。

臨床上最早應(yīng)用于治療慢性病的可降解皮下埋植劑為英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑諾雷得（Zoladex），由聚丙交酯-乙交酯共聚物（polylactide-ethylenediamide copolymer，PLGA）與醋酸戈舍瑞林共熔制成，藥劑為小圓柱體，含醋酸戈舍瑞林3.6 mg，埋植于患者腹部皮下，可維持有效血藥濃度達(dá)28 d，主要是用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥的治療[7-10]。但PLGA 微球控釋系統(tǒng)存在突釋現(xiàn)象，且其疏水性強(qiáng)，PLGA 在降解過程中產(chǎn)生乳酸和乙醇，使體內(nèi)環(huán)境變成酸性，過酸的環(huán)境使蛋白質(zhì)變性，因此限制了其廣泛用于開發(fā)其它緩釋藥物。Schlesinger E 等[11]用聚己內(nèi)酯薄膜控制藥物替諾福韋的釋放，制成可調(diào)節(jié)及可降解的皮下埋植緩釋裝置用來預(yù)防艾滋病病毒感染，體外實(shí)驗(yàn)顯示了藥物長(zhǎng)達(dá)90 d 的線性釋放和TAF 化學(xué)穩(wěn)定性。但該緩釋制劑在人體使用存在的遠(yuǎn)期安全性問題尚需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

為改進(jìn)埋植緩釋藥物的性能，增加其安全性，多種高分子聚合物被開發(fā)用于制作埋植緩釋藥物的載體，通過與不同的側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)合改變其結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)降解速度。孫斌[12]通過聚乳酸與己交酯、丙交酯、聚乙二醇聚合證實(shí)可明顯改善藥物的滲透性。蘇燕紅[13]報(bào)導(dǎo)以聚乙二醇和聚己內(nèi)酯共聚物裝載索拉非尼的緩釋制劑能明顯抑制肝癌的生長(zhǎng)且具有良好的安全性。醋酸亮丙瑞林注射埋植劑是將PLGA 溶于N-甲基吡咯烷酮的溶液中，只需將醋酸亮丙瑞林粉末與溶液混合后注入皮下，聚合物可在皮下形成骨架，之后骨架自行降解為小分子物質(zhì)被機(jī)體代謝，骨架內(nèi)的藥物隨之緩慢釋放[14]。慢性骨髓炎是目前難治性疾病之一，抗生素與聚乳酸、PLGA、聚已內(nèi)酯結(jié)合制成超長(zhǎng)效的抗生素緩釋制劑，能實(shí)現(xiàn)持續(xù)長(zhǎng)久的抗菌作用，為骨髓炎的治療提供一種新的治療手段[15，16]。

殼聚糖（chitosan）是自然界存在的第2 大類多糖甲殼素乙酞化制成，這種天然高分子材料，毒性極低，生物相容性良好，可生物降解；因其分子結(jié)構(gòu)中存在較多的游離羥基和氨基，通過羧基化、?；?、烷基化等化學(xué)修飾可得到不同類型的殼聚糖，經(jīng)過包封小分子藥物制成緩釋微球。同時(shí),殼聚糖能打開細(xì)胞連接,延長(zhǎng)藥物的療效，提高生物利用度。李雅蘭[17]用制備的嗎啡-殼聚糖緩釋微球及用酒石酸布托啡諾-海藻酸鈣微球-殼聚糖微球埋于大鼠皮下，實(shí)驗(yàn)證明鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于同劑量藥物的水劑。黃麗霞[18]報(bào)道把抗腫瘤藥物阿霉加入殼聚糖為載體的載藥殼中，制成殼聚糖納米粒子和載藥納米復(fù)合水凝膠，結(jié)果顯示兩者均表現(xiàn)出pH 響應(yīng)的藥物釋放行為,在中性條件下藥物釋放較慢,而在弱酸性環(huán)境中則快速釋放藥物,且藥物釋放率增加，且具有良好的抑制腫瘤生長(zhǎng)效果，尤其是在弱酸性條件下藥物的響應(yīng)性與持續(xù)性釋放進(jìn)一步增強(qiáng)了其抑制效果，有望應(yīng)用于靶向腫瘤酸性微環(huán)境的藥物遞送系統(tǒng)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的合成型可降解材料逐漸被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)上。合成型可降解材料聚酸酐，通過引入不同的側(cè)鏈基團(tuán)，可合成不同類別的聚酸酐，且不同側(cè)鏈基團(tuán)的聚酸酐性能及降解速度明顯不同[19]，因其具有良好的生物組織相容性、降解速度可調(diào)及易加工等優(yōu)越的性能，在1992 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助化療的藥物控釋載體。孫蓓等[20]以聚酸酐作為載體，包埋全反式維甲酸研制長(zhǎng)效緩釋微球用于腫瘤的治療，所制治療劑微球光滑圓整，大小均一，平均粒徑（154.42±26.76）μm，載藥率（16.52±1.45）%，包封率（87.84±4.79）%;體外釋放試驗(yàn)證明該微球治療劑可持續(xù)釋平穩(wěn)的釋放全反式維甲酸藥物約50 d，具有明顯的長(zhǎng)效緩釋作用。此外魯峰等[21]將聚酸酐共聚物聚（丙烷-癸二酸）與加替沙星制成植入緩釋制劑，結(jié)果顯示該制劑可在骨內(nèi)與骨組織中均可實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)的藥物釋放水平并能持續(xù)90 d。目前，在臨床應(yīng)用的有Guiford 公司生產(chǎn)的Gladel（卡莫司汀顱內(nèi)植入片）用于治療腦膠質(zhì)瘤。聚三亞甲基碳酸酯也是一種在室溫下呈橡膠態(tài)的無定型合成型聚合物，通過改變其側(cè)鏈基團(tuán)或與其他化合物如丙交酯、己內(nèi)酯、磷酸酯等單體聚合而生成一系列可生物降解的聚合物，不但擁有可生物降解特性和極好的生物相容性，其分解產(chǎn)物中不含可使蛋白質(zhì)變性的酸性物質(zhì)，且其玻璃化溫度低于室溫，在體內(nèi)可呈現(xiàn)一定的彈性和柔順性[22，23]。聚三亞甲基碳酸酯作為生物可降解型皮下埋植藥物緩釋載體材料，其發(fā)展空間被越來越多的行業(yè)規(guī)劃研究，已用于藥物緩控釋及體內(nèi)埋植的某些領(lǐng)域[24，25]。

3 功能復(fù)雜的皮下埋植緩釋系統(tǒng)

美國(guó)Durect 公司開發(fā)了一種可皮下埋植的小型滲透裝置DUROS，體積為4 mm×45 mm，由半透膜（聚氨酯膜）、滲透引擎（含兩個(gè)滲透片）、活塞、藥物儲(chǔ)庫(kù)（鈦合金為原料）和一個(gè)由高密度聚乙烯制成的擴(kuò)散控制器組成。該裝置可用于傳送蛋白質(zhì)、多肽等生物活性大分子藥物，能保證藥物在體內(nèi)不會(huì)被快速分解，可持續(xù)、緩慢、穩(wěn)定的輸送藥物達(dá)3～12個(gè)月[26，27]。美國(guó)阿爾扎（Alza）公司研制的以Duros 系統(tǒng)作為載體的醋酸亮丙瑞林（人工合成的九肽抗癌藥物）微滲透泵型長(zhǎng)效埋植劑，在滲透片和藥物儲(chǔ)庫(kù)中間填充聚乙二醇，防止藥物快速滲透，埋植于患者皮下可實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋藥物12 個(gè)月[28]。該埋植泵可保持藥物濃度穩(wěn)定，減少藥物使用劑量及大劑量帶來毒副作用。于2000 年4 月被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)可用于前列腺癌的治療[29]。目前正在研究的人胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）與DUROS 的聯(lián)合應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 在DUROS 中的穩(wěn)定性及釋放率良好，在37 ℃條件下儲(chǔ)存6 個(gè)月，并以穩(wěn)定的速率釋放[30]。

目前一種新型的通過磁力驅(qū)動(dòng)的泵被運(yùn)用于輸送艾塞那肽（短效的GLP-1）。這是一種不需要針和電池就能提供短效的GLP-1 可植入式泵。當(dāng)體外施加無侵入性磁力時(shí)，植入的泵就能注入準(zhǔn)確量的艾塞那肽。該泵包括用于驅(qū)動(dòng)的特殊圖案磁鐵，以防止可能由普通家用磁鐵造成的意外輸注。艾塞那肽的儲(chǔ)層由一種靈活的生物材料制成，可避免在多次驅(qū)動(dòng)和藥物消耗完全后，儲(chǔ)層中的負(fù)壓積累，這允許在植入后較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可重復(fù)加入藥物劑量，而無需頻繁的補(bǔ)充程序。該泵還設(shè)有一個(gè)中間容器，中間容器有兩個(gè)不同的止回閥，這樣就可以進(jìn)一步將艾塞那肽的儲(chǔ)液隔開，更好地防止植入泵周圍的體液滲入。當(dāng)在GK 大鼠（一種非肥胖的2 型糖尿病動(dòng)物模型）中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，該泵顯示出與傳統(tǒng)皮下注射相似的艾塞那肽的療效。因此，該泵有望為患者提供更符合人胰高血糖素樣肽-1 生理分泌特征的最佳短效GLP-1[31]。

4 總結(jié)與展望

不可生物降解材料硅膠管曾給醫(yī)學(xué)界帶來新的治療手段，有著不容置疑的價(jià)值，近年來，高分子材料PLGA、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、殼聚糖及其共聚物的發(fā)展，因其不僅具備硅膠管的良好的生物相容性、無毒無害，還有可生物降解的特性，操作簡(jiǎn)單方便，為皮下埋植技術(shù)實(shí)現(xiàn)更便捷安全的選擇，同時(shí)，一些新型的埋植裝置也為皮下埋植藥物應(yīng)用提供更廣闊的前景。隨著社會(huì)發(fā)展及人口老齡化，我國(guó)高血壓、糖尿病、心腦血管等慢性病發(fā)病率持升高，這些疾病都需要長(zhǎng)期（終身）用藥；此外哮喘、癲癇、部分腫瘤等疾病也需長(zhǎng)期用藥。針對(duì)這些疾病開發(fā)超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑是方便用藥、減少毒副作用，提升患者依從性，從而提高治療率及達(dá)標(biāo)率、降低至死至殘率，降低社會(huì)及家庭經(jīng)濟(jì)耗費(fèi)的重要手段。盡管目前已有多種超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑應(yīng)該于臨床，其方向主要集中在避孕、腫瘤化療、戒毒方面，應(yīng)用DUROS 系統(tǒng)做為載體與GLP-1 聯(lián)合治療糖尿病剛處于起步階段。因此研發(fā)適用于慢性疾病的超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋藥物是目前醫(yī)藥界的重要任務(wù)。合適載體的開發(fā)是超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑核心技術(shù)。成功開發(fā)一類新的載體，加入不同種類的藥物，可研制出一大批超長(zhǎng)效的緩（控）釋制劑。在已有的基礎(chǔ)上，制劑創(chuàng)新在經(jīng)費(fèi)投入、研發(fā)周期及難度均明顯低于原研藥的開發(fā)；但對(duì)于治療疾病所產(chǎn)生的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益卻不低于原研藥。在我國(guó)政府大力支持醫(yī)藥創(chuàng)新的背景下，超長(zhǎng)效埋植緩（控）釋制劑的研發(fā)必將成為國(guó)家醫(yī)藥領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，為慢性疾病的治療提供一種新式的治療方法。