2型糖尿病的藥物治療

劉 燕

（天津市南開區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，天津 300060）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）的治療需要終身服藥。T2DM 患者血糖如果控制不佳，會誘發(fā)多種并發(fā)癥，危及患者的生命安全[1]。目前，治療T2DM 主要遵循長期的綜合性治療，以控制血糖水平，確保血糖水平保持平穩(wěn)。近年來，隨著對T2DM發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，糖尿病藥物治療也取得一定進(jìn)展，新型藥物較多[2]，正確認(rèn)識藥物，并合理選擇藥物對疾病的治療至關(guān)重要。本文對不同藥物治療T2DM 的進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為T2DM 的有效治療奠定基礎(chǔ)。

1 促胰島素分泌藥物

1.1 磺脲類藥物 磺脲類藥物是T2MD 患者早期藥物治療首選，可直接口服，刺激胰島B 細(xì)胞分泌胰島素，與胰島B 細(xì)胞特異性受體結(jié)合，從而實現(xiàn)抑制細(xì)胞膜的作用[3]。研究顯示[4]，磺脲類藥物具有降低糖化血紅蛋白水平的作用。馬淑芳[5]的研究采用格列齊特藥治療T2MD 患者，結(jié)果顯示治療有效率較高。但是隨訪6 個月后臨床不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖，患者耐受性和治療依從性受到一定影響，但停藥給予對癥處理后，癥狀快速緩解。目前，常用的磺脲類藥物包括格列齊特、格列美脲、格列喹酮以及格列苯脲等。研究顯示[6]，磺脲類藥物初始治療T2MD 應(yīng)選擇小劑量，并依據(jù)血糖控制情況調(diào)整劑量，以達(dá)到最佳效果，但是在應(yīng)用過程中應(yīng)重視觀察不良反應(yīng)?？傊?，磺脲類藥物治療T2MD 效果確切，但是遠(yuǎn)期安全性較差，應(yīng)加強(qiáng)觀察不良反應(yīng)，并及時給予對癥處理，以確保臨床用藥安全性。

1.2 非磺脲類藥物 非磺脲類藥物與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)不同，作用部位不同，但藥效受體、作用機(jī)制上無實質(zhì)性差異[7]。T2MD 患者采用非磺脲類藥物控制血糖，主要是抑制腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）依賴性鉀通道，促進(jìn)鉀離子外流，刺激胰島B 細(xì)胞極化，最終分泌胰島素。在王曉茜等[8]的研究顯示，該類藥物可顯著改善血糖水平，尤其是對降低餐后血糖具有顯著效果。該類型藥物臨床常見的有瑞格列奈、那格列奈等。姚璐等[9]采用瑞格列奈治療肥胖T2MD 患者，結(jié)果顯示血糖水平顯著降低，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。輕微的惡心、嘔吐、皮疹反應(yīng)，停藥后可自行緩解。因此，非磺脲類藥物治療T2MD 效果理想，安全性良好。

1.3 腸促胰島素 腸促胰島素主要有胰島血糖類樣肽、二肽激肽酶-Ⅳ抑制劑、胰高血糖受體拮抗劑。胰島血糖類樣肽治療T2MD 患者可有效抑制肝臟葡萄糖排出量，以減少胃排空量，增加飽腹感，以減少患者進(jìn)食，實現(xiàn)控制體重的目的。白銀濤等[10]的研究發(fā)現(xiàn)該類藥物產(chǎn)生作用時會對血糖濃度產(chǎn)生非常高的依賴性。但隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)在血糖降低后，產(chǎn)生的作用也會減弱。因此，采用該類型藥物治療T2MD，還可以一定程度避免低血糖的發(fā)生。常見胰島血糖類樣肽藥物有利拉魯肽、埃塞那肽、依西那肽。哈斯等[11]的研究中，分別采用格列齊特和利拉魯肽治療T2MD，結(jié)果顯示利拉魯肽治療患者空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量（BMI）均低于對照組（P＜0.05）。由此表明胰島血糖類樣肽藥物治療T2MD 效果確切，可顯著改善血糖水平，并減輕體重。但由于是單中心研究，樣本量相對較少，研究結(jié)果可能存在一定局限性。而二肽激肽酶-Ⅳ抑制劑治療T2MD，可使機(jī)體胰島血糖素樣肽水平升高，促進(jìn)胰島素分泌。目前已有研究證實，二肽激肽酶-Ⅳ抑制劑可顯著降低血糖水平，且不會出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。黃云鴻等[12]采用西他列汀治療T2MD，結(jié)果顯示治療總有效率高達(dá)92.19%，血氧水平顯著下降，治療3 個月后，血糖水平趨于正常，表明二肽激肽酶-Ⅳ抑制劑治療T2MD 效果確切，血糖水平控制理想。而胰高血糖受體拮抗劑是通過與胰高血糖素競爭受體，以阻斷胰高血糖素，降低血糖?？傊?，腸促胰島素類藥物治療T2MD 具有良好的效果，并且已在臨床廣泛應(yīng)用，但是具體的應(yīng)用還不存在問題，需要臨床深入的探究予以完善，從而更好的發(fā)揮治療效果。

2 胰島素增敏劑

2.1 雙胍類藥物 雙胍類藥物主要是作用于HbA1c，可減少肝糖異生與肝糖輸出，降低脂肪酸氧化率，在無氧糖代謝方面具有顯著的效果[13]。同時還可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力，增強(qiáng)外周組織糖利用率，有效減少和阻止腸道對葡萄糖的吸收。研究顯示，雙胍類藥物對超重高血糖患者，不能實現(xiàn)降糖作用，且單獨(dú)應(yīng)用不會引起低血糖現(xiàn)象，比較適用于肥胖或超重患者。常用藥物為二甲雙胍，且全球糖尿病防治指南中指出[14]，T2DM 患者初始治療藥物，首選二甲雙胍。李有佳等[15]研究分別采用二甲雙胍片和達(dá)格列凈片治療肥胖T2MD 患者，結(jié)果顯示使用二甲雙胍片患者FBG、HbA1c 顯著低于達(dá)格列凈片，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。由此提示，二甲雙胍片對于肥胖T2MD 患者效果更為確切，可顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平。但是存在不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，尤其是乳酸性酸中毒，是一種比較嚴(yán)重的別反應(yīng)。

2.2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是一種新型胰島素的藥物，與其他藥物的間接作用，其影響機(jī)制較為直接。該類藥物可直接作用于T2DM 肥胖患者的肝臟、肌肉、脂肪組織，提高胰島素在各組織中發(fā)揮作用[16]。改變體內(nèi)脂肪酸流動方向，由肌肉阻滯轉(zhuǎn)變?yōu)槠は轮?，可減少炎性反應(yīng)，繼而動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展受到抑制，使T2MD 心血管并發(fā)癥與胰島素抵抗的發(fā)生率也會降低。研究顯示[17]，該藥物不會對分泌胰島素造成刺激，不會引起低血糖癥狀。目前，臨床代表性藥物有曲格列酮和羅格列酮，前者存在致死性肝損害，臨床應(yīng)用較少。后者雖已用于臨床，但是經(jīng)驗較少，具體的有效性和安全性需要臨床進(jìn)一步探究證實。

3 抑制碳水化合物吸收藥物

3.1 淀粉不溶素 T2MD 患者采用淀粉不溶素治療，主要是減少胃排空速度，增強(qiáng)營養(yǎng)物質(zhì)吸收，通過該類反應(yīng)，可最大化減少患者因食物引起的胰高血糖素釋放[18]。但是該類藥物處于試驗階段，具體的應(yīng)用效果尚未明確，需要今后不斷的研發(fā)證實。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑治療T2MD，主要是在小腸黏膜刷狀緣競爭性抑制葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶等，以減少或延緩葡萄糖和果糖在腸道吸收，從而降低餐后血糖水平[19]。但是該藥物對乳糖無抑制效果。目前已將T2MDα-葡萄糖苷酶抑制劑作為第三類降糖藥，常用的包括伏格列波糖、阿卡波糖，以上多肽類藥物在降低空腹血糖與餐后血糖方面具有顯著效果。蔣燕等[20]研究指出，采用格列波糖治療非肥胖T2MD，空腹血糖、餐后血糖顯著降低，低血糖發(fā)生率為1.28%，胃腸道反應(yīng)為6.08%，表明這種藥物治療T2MD 具有顯著的效果，且安全性較高，低血糖發(fā)生率也非常低。此類藥物可從小劑量開始服用，1 個月后逐漸增加劑量，可有效減輕胃腸道反應(yīng)，提高患者耐受性。因此，T2MD 采用α-葡萄糖苷酶抑制劑治療具有良好的有效性和安全性，為了減少不良反應(yīng)，初治可從小劑量開始。

4 胰島素

對于運(yùn)動、飲食、口服降糖藥物綜合治療無效果，且伴有胰島β-細(xì)胞功能衰退、慢性并發(fā)癥T2MD 患者，需要給予胰島素治療。近年來應(yīng)用的長效胰島素有甘精胰島素、諾和平，每天給予注射治療，不僅維持胰島素水平穩(wěn)定，還可有效控制血糖，預(yù)防低血糖的發(fā)生[21]。但是也存在低血糖發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重低血糖會造成致命性損傷，會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆損傷。因此，必須重視血糖監(jiān)測，預(yù)防并發(fā)癥。目前，胰島素治療臨床治療風(fēng)險相對較小，合理應(yīng)用可有效抑制糖尿病患者微血管并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量和生存期。韓秀平等[22]研究采用短效聯(lián)合長效胰島素治療，每天早晚各1 次，結(jié)果顯示空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 達(dá)標(biāo)率均高于對照組（P＜0.05）。同時Sattar N 等[23]采用強(qiáng)化胰島素治療T2MD，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效胰島素，結(jié)果顯示患者血糖水平基本趨于正常狀態(tài)。由此可見，胰島素治療T2MD 具有良好的效果，尤其是采用長效和短效胰島素聯(lián)合治療，可實現(xiàn)良好的治療效果。但是在保證治療效果的同時應(yīng)盡量減少胰島素用量。因此，聯(lián)合治療成為新的治療方向。王晶璞[24]研究顯示，采用短效胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療T2MD 可提高總有效率，且胰島素用量減少25.00%，說明胰島素聯(lián)合其藥物治療T2MD 不僅可減少胰島素用量，而且可提高療效。此外，胰島素泵可將機(jī)體胰島素分為基礎(chǔ)胰島素和進(jìn)食后胰島素，通過設(shè)定量單元，以每小時為單位供應(yīng)機(jī)體，可有效保持確?；颊哐撬教幱谡Ｋ絒25]。但是胰島素泵價格昂貴，臨床適用性較小，難以在臨床推廣應(yīng)用。總之，胰島素治療是治療T2MD 的一個新的里程碑式進(jìn)步。

5 酶靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑

5.1 糖原合酶激酶-3（GSK-3）GSK-3 是一種酸酸蛋白激酶，經(jīng)過胰島素通路后抑制糖原合成，并干擾胰島素受體下游信號傳導(dǎo)，經(jīng)過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白易位以完成骨骼肌糖轉(zhuǎn)化調(diào)控[26]。因此，GSK-3 抑制劑說降低糖原合酶磷酸化的作用，可改善肝糖原合成，是T2MD 的新型靶點(diǎn)，但目前尚處于研究階段，具體的臨床應(yīng)用效果，還有待深入的研究和探索。

5.2 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）PTP 屬于蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶，可阻斷胰島素刺激的受體絡(luò)氨酸磷酸化，進(jìn)而影響胰島素受體1 磷酸化，從而減少血液中的葡萄糖進(jìn)行正常組織，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，進(jìn)一步誘發(fā)糖尿病[27]。從該作用機(jī)制分析，PTP-1B 在胰島信號傳導(dǎo)中具有重要作用。因此也可以作為糖尿病治療新靶點(diǎn)。

總之，對于T2MD 患者來說，隨著臨床對T2MD的病理機(jī)制的更加深入了解，針對不同機(jī)制引發(fā)T2MD 的酶靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑研究層出不窮，雖然每種靶點(diǎn)的作用機(jī)制不同，但均以控制血糖、降低糖尿病并發(fā)癥為主旨。希望在今后的研究中，不斷解決問題，將新型酶靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于臨床，為T2MD 患者的治療帶來福音。

6 中藥治療

從中醫(yī)學(xué)角度分析，T2MD 屬于“消竭”范疇，飲食不節(jié)，加勞累過度，消竭經(jīng)久不愈，耗氣傷陰，導(dǎo)致氣陰兩虛。治療應(yīng)以滋陰益氣，健脾為主，兼以活血祛瘀為治療原則。益氣健脾化痰具有扶正祛邪，散結(jié)、理氣、解郁，化痰消癭功。王榮等[28]的研究采用二甲雙胍聯(lián)合七味白術(shù)散合補(bǔ)陽還五湯（觀察組）治療T2MD，結(jié)果顯示觀察組血糖達(dá)標(biāo)時間短于對照組，且FBG、P2-hBG、HbA1c 均低于對照組（P＜0.05）。由此表明中藥與西藥聯(lián)合治療，可互相促進(jìn)，增強(qiáng)臨床降糖效果，發(fā)揮聯(lián)合效應(yīng)，進(jìn)一步提高臨床治療療效。當(dāng)前臨床T2MD 臨床應(yīng)用中藥種類較多，合理選擇聯(lián)合應(yīng)用以降低不良反應(yīng)發(fā)生。總之，T2MD 采用中藥治療具有一定效果，值得臨床應(yīng)用。

7 總結(jié)

T2MD 臨床藥物治療種類繁多，不同藥物具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。同時隨著藥物的不斷發(fā)展，藥物種類也不斷增多，除過雙胍類與磺脲類主導(dǎo)型藥物，可供T2MD 臨床選擇的新型藥物也在不斷增加。傳統(tǒng)降糖藥物經(jīng)過長時間的研究，其療效和安全性有一定的臨床基礎(chǔ)。新型降糖藥物雖然具有顯著的臨床應(yīng)用優(yōu)勢，但是缺乏大樣本、長時間隨訪研究，其有效性和安全性存在爭議。而新靶點(diǎn)降糖藥物為T2MD的治療提供了新的方向，但是誘因T2MD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及較多受體和酶，應(yīng)用具有一定的局限性，甚至誘發(fā)較多全身不良反應(yīng)。因此，如何提高T2MD治療療效，確保用藥安全仍然是，今后T2MD 藥物研究的重中之重。同時在臨床藥物選擇中，依然必須結(jié)合患者實際病情科學(xué)合理選擇，以提高用藥安全性和有效性。