宮頸癌的臨床病理特點(diǎn)與治療研究

邢 穎

（天津市第二醫(yī)院產(chǎn)科，天津 300143）

宮頸癌（cervical cancer）的發(fā)病率僅次于乳腺癌，且其發(fā)病年齡日趨年輕化。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1]，宮頸癌新發(fā)病例每年呈上升趨勢(shì)，其中有80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，而我國(guó)每年新發(fā)病例約有10萬[2]。目前，宮頸癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療及化療，但其療效各不相同[3]。本文主要就宮頸癌的病因?qū)W研究、宮頸癌的防治等進(jìn)行綜述，以期為臨床預(yù)防與治療宮頸癌提供參考。

1 宮頸癌的發(fā)病機(jī)制

目前，已有研究證實(shí)宮頸癌與人乳頭瘤病毒（HPV），尤其是高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續(xù)感染相關(guān)。研究顯示[2]，宮頸癌組織細(xì)胞中HPV 檢出率大于96%，可作為宮頸癌篩查的有效手段。但近年有研究發(fā)現(xiàn)[3]，仍有部分宮頸癌患者HPV 篩查呈陰性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌病變不僅由病毒感染引起，而是多種因素共同作用的結(jié)果。從致病病原體來看，宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與人類皰疹病毒、支原體、衣原體感染等均有一定的相關(guān)性。王文翔等[3]研究發(fā)現(xiàn)，2 型單純皰疹病毒（HSV-2）參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，F(xiàn)erlay J 等[4]認(rèn)為，HSV-2 與HPV感染相關(guān)，甚至具有協(xié)同作用，但其具體作用機(jī)制尚未明確，有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。對(duì)于宮頸癌HPV 篩查陰性患者，可能是感染HPV 后，隨著宮頸病變的進(jìn)展，HPV 發(fā)生脫失，但這種情況的發(fā)生幾率較小[5]。因此，對(duì)于HPV 篩查陰性者，發(fā)生宮頸癌的幾率相對(duì)較低。目前對(duì)于HPV 篩查結(jié)果呈陰性的宮頸癌患者，其發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究較少，且尚未完全明確，有待相關(guān)研究進(jìn)一步明確其機(jī)制。

現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究認(rèn)為，包括宮頸癌在內(nèi)的惡性腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展均與環(huán)境、生活等因素密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示，宮頸癌誘發(fā)因素包括吸煙、不潔性生活、多產(chǎn)史、多次人工終止妊娠等。Salazar-Campos JE 等[6]的研究對(duì)594 例不同年齡段女性陰道分娩、剖宮產(chǎn)分娩后宮頸病變的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰道分泌的宮頸病變發(fā)生率高于剖宮產(chǎn)，提示陰道分娩可能會(huì)增加宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)該結(jié)論的原因可能是陰道分娩過程中會(huì)對(duì)宮頸、陰道造成一定的損傷，增加了病原微生物侵襲的風(fēng)險(xiǎn)。如果臨床處理不及時(shí)或不當(dāng)，可能增加宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步可能誘發(fā)宮頸癌。相對(duì)陰道分娩，剖宮產(chǎn)對(duì)宮頸的影響較小，可保持宮頸的完整性，不破壞宮頸抵抗疾病的屏障功能。但該研究樣本量有限，且缺乏宮頸癌與分娩方式的相關(guān)性研究。因此，宮頸癌的發(fā)生發(fā)展和分娩方式的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2 宮頸癌的預(yù)防

HPV 疫苗對(duì)宮頸癌具有一定的預(yù)防作用，與多數(shù)病毒疫苗具有相同的作用，其可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，實(shí)現(xiàn)機(jī)體免疫性保護(hù)。目前發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)HPV 疫苗上市。有研究調(diào)查不同地區(qū)HPV 疫苗接種情況[7]，結(jié)果顯示HPV 疫苗對(duì)未感染HPV的人群預(yù)防效果為92.18%，全部接種人員預(yù)防效果為45.98%。隨著對(duì)HPV 疫苗不斷的研究，其安全性和有效性得到一定認(rèn)可。目前，HPV 疫苗已經(jīng)在我國(guó)推廣，但是對(duì)9～25 歲女性和年齡超過40 歲的高危人群尚無明確效果。因此，雖然HPV 疫苗不斷發(fā)展，但其對(duì)宮頸癌的預(yù)防效果是否穩(wěn)定均尚未完全明確，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 宮頸癌的治療方式

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 廣泛性子宮切除術(shù) 廣泛性子宮切除術(shù)和常規(guī)盆腔淋巴清掃是宮頸癌根治術(shù)，也是目前常用的宮頸癌治療方式。但該手術(shù)創(chuàng)傷大，可能會(huì)對(duì)部分副神經(jīng)造成損害，且術(shù)后并發(fā)癥較多，如性功能受損、排便習(xí)慣改變、結(jié)直腸功能紊亂、膀胱功能障礙等。王惠珍等[8]的研究指出，廣泛性子宮切除術(shù)后患者尿潴留、尿頻發(fā)生率高達(dá)70%～80%。對(duì)此，臨床應(yīng)嚴(yán)格把控手術(shù)指征，科學(xué)選擇手術(shù)方案。

3.1.2 系統(tǒng)保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)廣泛性子宮切除術(shù)后主要并發(fā)癥主要為周圍神經(jīng)損傷所致，為了改善患者術(shù)后生存質(zhì)量，有研究探索了系統(tǒng)保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)[9]，結(jié)果證實(shí)，系統(tǒng)保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)對(duì)患者膀胱功能、結(jié)直腸功能及性功能恢復(fù)均優(yōu)于廣泛性子宮切除術(shù)。但是該手術(shù)方式是否會(huì)影響手術(shù)的廣泛性，從而導(dǎo)致患者術(shù)后生存時(shí)間改變還存在爭(zhēng)議，因此其臨床應(yīng)用也具有一定限制。

3.1.3 撕剝式盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù) 隨著對(duì)宮頸癌根治術(shù)不斷的優(yōu)化、改革，有學(xué)者提出撕剝式盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。該術(shù)式可完整剝離淋巴結(jié)、手術(shù)出血少，具有操作時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。盧敏等[10]對(duì)60 例宮頸癌患者分別采用撕剝式盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（A 組）和系統(tǒng)保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)（B 組）治療，結(jié)果顯示A組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、并發(fā)癥發(fā)生率均小于B 組，由此可見撕剝式盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)宮頸癌患者創(chuàng)傷小，手術(shù)時(shí)間短，且術(shù)后并發(fā)癥少，利于患者術(shù)后恢復(fù)，說明撕剝式盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療宮頸癌的有效性和安全性良好，值得臨床應(yīng)用。

3.1.4 廣泛性宮頸切除術(shù) 傳統(tǒng)宮頸癌手術(shù)治療通常會(huì)使處于育齡期患者喪失生育功能。廣泛性宮頸切除術(shù)是在保證手術(shù)廣泛性的前提下，保留子宮體和部分宮頸，可保留患者的生育功能。研究顯示[11]，早期宮頸癌患者接受該手術(shù)治療后妊娠成功率再66%以上，臨床上對(duì)于有生育需求的早期宮頸癌患者可優(yōu)先考慮廣泛性宮頸切除術(shù)治療。

3.1.5 腹腔鏡技術(shù) 隨著微創(chuàng)理念的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)以創(chuàng)傷小、術(shù)中出血量少、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)在臨床中廣泛應(yīng)用，尤其是隨著腹腔鏡設(shè)備的不斷更新和操作人員技術(shù)的日益成熟，其應(yīng)用更加廣泛。劉亞洲等[12]研究顯示，腹腔鏡手術(shù)治療宮頸癌并發(fā)癥少，患者恢復(fù)更快。但是近年有研究顯示，宮頸癌患者接受手術(shù)類型不同會(huì)影響其生存時(shí)間。Wang A 等[13]研究對(duì)160 例早期宮頸癌患者分別采用腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)治療，隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)治療的患者死亡率高于開腹手術(shù)治療的患者。另有研究顯示，在腫瘤大小、組織類型相似及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率接近的情況下，微創(chuàng)組療效低于開腹組，且患者術(shù)后4、5 年生存率低于開腹組。關(guān)于微創(chuàng)手術(shù)效果低于開腹手術(shù)效果的原因，分析可能與腹腔鏡手術(shù)對(duì)陰道、子宮旁組織切除范圍普遍不足增加復(fù)發(fā)率、建立人工氣腹沖入CO2會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)。因此，總體來看腹腔鏡手術(shù)出血少、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短、手術(shù)瘢痕小等已是明確的優(yōu)點(diǎn)，關(guān)于該手術(shù)的不足有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。

3.2 藥物治療 藥物治療主要包括4 類：①順鉑、紫杉醇、奈達(dá)鉑等仍是研究最多且最有效的化療藥物，其對(duì)中、晚期宮頸癌的有效率較高。近年來新輔助化療方案已廣泛應(yīng)用于臨床，主要通過全身靜脈、動(dòng)脈插管介入化療，通常對(duì)于ⅠB 期及以上或局部有轉(zhuǎn)移的中晚期宮頸癌患者效果較好，可有效縮小腫瘤體積和范圍，使部分患者得以行子宮根治術(shù)，尤其適用于肺部有轉(zhuǎn)移灶的患者[14]。動(dòng)脈插管區(qū)域化療可提高局部藥物濃度，通常是將導(dǎo)管經(jīng)腹壁下動(dòng)脈向髂內(nèi)動(dòng)脈插入髂總動(dòng)脈水平，灌注化療藥物。宋豐杰等[15]研究顯示，新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床總有效率為83.00%。②抗病毒藥物：包括無環(huán)鳥苷、5-Fu 等。③免疫增強(qiáng)劑：主要為白介素12。④生物藥：主要為iRNA、疫苗。在這四類藥物中，目前的研究熱點(diǎn)是疫苗。疫苗的研究基礎(chǔ)是利用人體免疫機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體。國(guó)內(nèi)外近年來對(duì)疫苗的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)越來越重視，且已取得一系列進(jìn)展。目前臨床上研究比較多的有活載體疫苗、多肽/蛋白疫苗、DNA 疫苗、樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗四大類。DC在免疫反應(yīng)中可以激活CD8+CTL 和CD4+T 細(xì)胞，并能分泌多種細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)[16]。隨著DC體外培養(yǎng)擴(kuò)增技術(shù)的日漸成熟，采用DC 疫苗治療宮頸癌已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。

3.3 放射治療 目前，宮頸癌的放射治療方法主要有腔內(nèi)照射、體外照射以及放射治療或與其他治療方法聯(lián)合治療的綜合療法。腔內(nèi)照射是將放射源放置于陰道和宮腔，可對(duì)宮頸癌原發(fā)病灶和臨近受侵襲區(qū)域病灶發(fā)揮作用。一般腔內(nèi)放射治療周期為每周1 次，500～700 cGy/次[17]。體外放療以患者的個(gè)體差異為基礎(chǔ)，涉及放療方案如分割、超分割及加速超分割放療。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的應(yīng)用，適形放療、四維和五維照射技術(shù)以及重粒子束高線性能量傳輸射線放療已逐步應(yīng)用于宮頸癌的治療中，且通常為全盆照射，配合腔內(nèi)后裝置治療[18]。由于適形放療技術(shù)在宮頸癌治療中應(yīng)用時(shí)間較短，其有效性和安全性目前尚無明確結(jié)論，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 熱療 目前，熱療是一種新型的宮頸癌治療手段，主要通過各種物理能在人體組織中產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞溫度升高，并維持在40 ℃左右，以殺死癌細(xì)胞，并避免對(duì)正常細(xì)胞的損傷。熱療作用機(jī)制主要是分解蛋白質(zhì)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，并在熱效應(yīng)下使蛋白質(zhì)啟動(dòng)因子快速崩塌[19]。另一方面，熱效應(yīng)可抑制DNA 合成和復(fù)制鏈的延長(zhǎng)，阻礙DNA 損傷修復(fù)。目前常見的熱療包括局部熱療、區(qū)域熱療及全身熱療。關(guān)于熱療在宮頸癌中的效果已經(jīng)得到證實(shí)，可將其作為輔助手段應(yīng)用，以提高宮頸癌的治療效果。

3.5 基因療法 基因治療主要包括抑制或阻斷癌基因、自殺基因、免疫基因以及插入抑制基因[20]。基因治療的出現(xiàn)為宮頸癌的治療提供了新的方向，其效果已經(jīng)得到臨床試驗(yàn)證實(shí)。但是基因療法還處于臨床研究階段，其抗腫瘤的機(jī)制尚未完全明確，其安全性、有效性等問題尚存在爭(zhēng)議。

4 總結(jié)

目前，關(guān)于宮頸癌的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，一般多認(rèn)為其是多因素共同作用的結(jié)果。治療方面，目前仍缺乏專一有效的治療方案，傳統(tǒng)的放化療仍然無法降低患者的死亡率。當(dāng)前新藥的研究仍然致力于預(yù)防為主，主要包括抗病毒和增強(qiáng)免疫以及抑制病毒整合，而缺乏完全可抑制病毒整合后的細(xì)胞癌化進(jìn)程的藥物。臨床上抑制宮頸癌的藥物均為傳統(tǒng)抗癌藥物，均具有較高的毒副反應(yīng)。此外，抗原本身的復(fù)雜性、病毒亞型增多等問題也增加了宮頸癌的免疫研究難度。因此，迄今為止仍然沒有可以有效預(yù)防和根治宮頸癌的方法。期待隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，以及對(duì)宮頸癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，未來可出現(xiàn)治愈宮頸癌的有效手段。