激素替代治療在腦死亡捐獻者器官維護中的研究進展

范鵬飛

天津市第一中心醫(yī)院 300192

器官移植是目前挽救終末期臟器功能衰竭的唯一有效的手段，而腦死亡后器官捐獻是捐獻器官的主要來源方式之一。腦死亡發(fā)生后隨著腦功能自主調(diào)節(jié)的永久性喪失往往伴隨著一系列的生理學改變，包括細胞因子的釋放、炎癥反應及凝血系統(tǒng)的激活等等，進而出現(xiàn)低血壓、尿崩癥、播散性血管內(nèi)凝血，從而影響各個臟器的功能。對腦死亡捐獻者進行最優(yōu)化的功能維護往往意味著挽救更多移植受者的生命。

在動物試驗中隨著腦死亡的發(fā)生腺垂體功能完全喪失，循環(huán)中的抗利尿激素、皮質(zhì)醇激素以及甲狀腺激素水平迅速下降，進而出現(xiàn)無氧代謝最終影響臟器功能，而給予動物進行特定的激素替代治療則可以起到穩(wěn)定血流動力學、糾正無氧代謝、改善臟器功能的作用。因此在對腦死亡捐獻者進行臟器功能維護方面，除了與常規(guī)危重患者相似的呼吸、循環(huán)等維護外，激素替代治療也被作為重要組成部分被時常提及。通常來說激素替代治療包括甲狀腺激素、加壓素及糖皮質(zhì)激素，盡管目前已廣泛應用，但人類腦死亡狀態(tài)與動物實驗有所不同，比如部分捐獻者因為腦外動脈的存在可以保證垂體前葉的血流進而保證部分甚至全部垂體前葉功能，因此腦死亡捐獻者激素替代治療目前仍存在一定的爭議，本文就相關激素替代的方案及最新研究進展做一綜述。

1 加壓素

加壓素是由垂體后葉分泌的，共有三個受體。V1受體位于血管平滑肌興奮時可以收縮血管起到升壓作用；V2受體作用于腎臟集合管上皮細胞內(nèi)促進水的重吸收，起到抗利尿作用；V3受體作用于垂體前葉協(xié)同促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)以增加促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放。在腦死亡的捐獻者當中加壓素的缺乏是相當普遍的，在國外文獻報道有超過50%以上的腦死亡患者因為加壓素的缺乏最終出現(xiàn)了尿崩癥[1]。而對于出現(xiàn)尿崩癥的捐獻者一旦不及時處理則可能出現(xiàn)嚴重的電解質(zhì)紊亂、高滲血癥甚至嚴重的循環(huán)衰竭進而影響捐獻器官的功能。

尿崩癥應盡早處理，盡可能在出現(xiàn)嚴重的循環(huán)衰竭及內(nèi)環(huán)境紊亂之前處理。開始處理的指征通常是多尿[尿量≥3ml/(kg·h)]和或進行性升高的血鈉水平。常用的加壓素替代藥物目前有兩種，垂體后葉素及去氨加壓素。

垂體后葉素同時具有興奮V1受體及V2受體的作用，可以同時起到抗利尿及升壓的作用，適合治療合并循環(huán)不穩(wěn)定的尿崩癥患者。垂體后葉素是一種短效的藥物，半衰期為10～35min，需要持續(xù)靜脈泵入，通常推薦劑量為0.01～0.04U/min，用以控制尿量及提升血壓。

去氨加壓素高度選擇性的興奮V2受體，無血管加壓的作用，適合治療循環(huán)穩(wěn)定的尿崩癥患者以及頑固性尿崩癥患者。去氨加壓素是一種中長效藥物，推薦的注射劑量為2～6μg/6～8h。因為高劑量(>0.3μg/kg)的去氨加壓素具有增加血漿Ⅷ因子濃度、促進血小板聚集的作用，有文獻稱這種促凝作用可能會對捐獻器官如胰腺及腎臟產(chǎn)生不良作用[2]，因此目前尚不推薦單次大劑量應用去氨加壓素。

2 糖皮質(zhì)激素

皮質(zhì)醇激素的調(diào)節(jié)是由下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)作用于垂體前葉，垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激(ACTH)，而ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)進而分泌皮質(zhì)醇激素。皮質(zhì)醇激素的受體幾乎存在于機體的每個細胞，皮質(zhì)醇激素與之結(jié)合后可以調(diào)節(jié)絕大多數(shù)生理系統(tǒng)，包括循環(huán)系統(tǒng)、新陳代謝、免疫系統(tǒng)以及炎癥反應。

對于關于腦死亡捐獻者糖皮質(zhì)激素的替代問題目前仍存在著一定的爭議。首先便是是否需要進行糖皮質(zhì)激素替代治療。推薦應用糖皮質(zhì)激素對腦死亡的潛在捐獻者進行替代治療的理由是腦死亡患者存在下丘腦—垂體—腎上腺素軸(HPA)功能不全，補充糖皮質(zhì)激素可以緩解“功能性”或“相對性”腎上腺功能不全或者起到抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。然而在腦死亡患者是否存在因為HPA功能不全而出現(xiàn)ACTH以及糖皮質(zhì)激素水平下降并無明確一致的意見[3]。最近的一些回顧性研究分析得出對于腦死亡捐獻者的糖皮質(zhì)激素治療采取既不推薦也不反對的結(jié)論[4]。但是糖皮質(zhì)激素在多種休克如感染性休克、失血性休克等當中均能觀察到能夠提升血壓、恢復血管張力、縮短升壓藥應用時間。相似的研究在出現(xiàn)循環(huán)衰竭的腦死亡捐獻者當中同樣被觀察到，在2014年的CORTICOME研究中Pinsard等[5]發(fā)現(xiàn)與對照組相比應用糖皮質(zhì)激素組可以降低20%以上的升壓藥用量。因此目前在出現(xiàn)循環(huán)衰竭的腦死亡捐獻者當中仍推薦應用糖皮質(zhì)激素治療。

其次關于糖皮質(zhì)激素應用的劑量問題也存在著一定的爭議。腦死亡后激活了炎癥因子的瀑布反應，大量的炎癥因子釋放可以影響臟器功能及移植術后受者排斥反應的發(fā)生率。支持大劑量應用糖皮質(zhì)激素的觀點認為大劑量糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)供者的免疫功能，降低炎癥反應從而改善受者移植器官的功能。在一項隨機研究當中選取了100例腦死亡捐獻者，其中50例給予甲強龍治療(250mg靜脈注射，隨后100mg/h直至器官獲取)，另一組予以安慰劑，發(fā)現(xiàn)相比對照組甲強龍組無論是血漿水平還是肝臟活檢中均具有更低的前炎癥因子表達水平[6]。但是最近的一篇meta分析表明對捐獻者進行甲強龍預處理并不能減少肝移植術后急性排斥反應的發(fā)生率[7]。對于心肺捐獻來說既往認為給予腦死亡捐獻者大劑量糖皮質(zhì)激素可以提高心肺的獲取率、改善肺臟的氧合指數(shù)、減輕血漿中的炎癥因子水平。但在Rajat等[8]的研究中發(fā)現(xiàn)與大劑量糖皮質(zhì)激素相比小劑量糖皮質(zhì)激素組在上述指標并無區(qū)別，在血流動力學維持上也無差別。而大劑量糖皮質(zhì)激素的應用可以導致嚴重的高血糖，而高血糖(尤其是非糖尿病患者出現(xiàn)的應激性高血糖)可以導致滲透性利尿進而出現(xiàn)低血容量，同時長期高血糖可以出現(xiàn)難以控制的感染，進而影響捐獻器官的功能與之后的存活率。因此目前推薦小劑量糖皮質(zhì)激素(氫化可的松50mg靜脈注射，10mg/h維持)進行腦死亡捐獻者維護。

3 甲狀腺激素

甲狀腺體受下丘腦—垂體—甲狀腺軸調(diào)控。當機體處于低代謝狀態(tài)或者甲狀腺素水平下降，將促進下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)之后作用于垂體前葉分泌促甲狀腺激素(TSH)，TSH作用于甲狀腺組織合成及釋放三碘甲狀腺原氨酸(T3)及甲狀腺氨酸(T4)，最終T3及T4進入細胞，在細胞內(nèi)T4脫碘轉(zhuǎn)化為T3起到相應的生物學作用。

在既往研究中發(fā)現(xiàn)人類腦死亡后通常會出現(xiàn)血漿游離T3濃度下降而對于血漿中其他甲狀腺激素如TSH及T4濃度的變化描述并不一致。由此有文獻認為在腦死亡捐獻者中出現(xiàn)的甲狀腺激素水平以及TSH水平的變化類似于其他危重患者出現(xiàn)的病態(tài)甲狀腺綜合征[9]，而對此需不需要處理目前仍存在爭議。相關隨機對照研究及meta分析提示甲狀腺激素并不能改善捐獻者的血流動力學，同時也不能提高捐獻器官的數(shù)量以及質(zhì)量[10-11]。

盡管關于在腦死亡捐獻者當中應用甲狀腺激素所帶來的益處尚有爭議，但是基于既往回顧性研究[12]，甲狀腺激素仍被UNOS(United Network for Organ Sharing)推薦為心胸器官捐獻者管理的臨床路徑之一。在其中比較著名的一篇回顧性分析回顧了UNOS 2000—2009年10年共63 953名腦死亡捐獻者，發(fā)現(xiàn)應用T3/T4的腦死亡捐獻者具有更高的器官獲取率，多因素分析顯示應用T3/T4是其獨立影響因素，同時應用T3/T4也可改善移植物術后存活時間，但與受者存活時間無關[12]。Joseph等進行了一項2007—2012年為期5年的捐獻者管理方案研究，命名為T4方案由T4聯(lián)合甲強龍、胰島素、葡萄糖組成，納入141名頭部槍傷的患者，最后結(jié)果為T4方案是器官捐獻的獨立預測因子，應用T4可以顯著增加器官獲取率[13]。最近的一篇文獻Holndonner-Kirst等[14]的研究中顯示在對捐獻者進行甲狀腺激素管理后可以對心臟移植受者術后生存時間具有有益的影響，尤其是對受者術后5年生存率也有有益的影響。盡管這項研究納入的人群相對較少，但仍能直接推動這項干預措施。

Macdonald等[11]對既往關于甲狀腺激素對捐獻者管理方面的研究做了一個回顧發(fā)現(xiàn)了一個有趣的結(jié)果，所有回顧性研究均認為甲狀腺激素對捐獻者管理具有有利的影響，而隨機對照實驗均未觀察到此類影響。很明顯回顧性研究的結(jié)果是受多種因素所限，比如：在應用甲狀腺激素管理的過程中缺乏隨機雙盲的管理、同時應用其他激素、在治療的過程中給予其他可能影響血流動力學狀態(tài)的干預措施、無法有效解釋所有影響結(jié)果的因素等。而隨機對照實驗也存在著諸多限制比如整體樣本量偏少、對于原本血流動力學穩(wěn)定的捐獻者進行干預所得結(jié)果有所偏差、缺乏合適的研究終點等。同時甲狀腺激素的替代治療并不能立刻發(fā)揮作用，因為基因轉(zhuǎn)錄以及隨后的蛋白合成需要時間，而有的捐獻者管理至獲取時間過短也是影響結(jié)果的原因之一。因此相關指南[9]指出并不推薦常規(guī)對腦死亡捐獻者進行甲狀腺激素治療，對于血流動力學不穩(wěn)定和或?qū)?jīng)過優(yōu)化的血流動力學調(diào)整后(如容量負荷、血管活性藥物、電解質(zhì)調(diào)整等)仍存在邊緣心功能(例如射血分數(shù)<45%)的潛在供心捐獻者進行甲狀腺激素治療，但推薦等級較弱。

甲狀腺激素的補充包括T3及T4兩種類型。而關于T3和T4孰優(yōu)孰劣目前尚無定論，既往認為因為T4需要轉(zhuǎn)化為T3才能起到生物學作用，因此認為T3可能更快地逆轉(zhuǎn)腦死亡患者出現(xiàn)的心肌頓抑、改善心肌的能量代謝進而增加心臟的射血分數(shù)。但是因為T4的費用更加便宜且缺少應用T3的經(jīng)驗，大多數(shù)中心選擇T4治療。目前關于T3與T4應用的對比研究非常少。Rajat Dhar等[15]將37名經(jīng)過充分液體復蘇仍需要血管活性藥物的腦死亡捐獻者隨機分為T3組(16人)與T4組(21人)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論在維持循環(huán)穩(wěn)定還是改善心功能上T3組與T4組并無區(qū)別。關于甲狀腺激素的劑量目前尚無太多爭議，主要劑型分為T3及T4兩種。T3的用法為4μg靜脈注射之后3μg/h靜脈維持，而T4則是20μg靜脈注射之后10μg/h靜脈維持。

4 小結(jié)

對腦死亡器官捐獻者進行最優(yōu)化的維護是擴大供體池、獲取更多捐獻器官以及取得最佳移植效果的關鍵因素之一。對于捐獻者的維護除了常規(guī)的呼吸循環(huán)維護以及感染的控制外，尚有一些特殊的病理生理改變以及并發(fā)癥需要處理，如：心肌頓抑、低溫、張力性及低血容量性休克、尿崩癥等[1]?；谀X死亡之后出現(xiàn)的大量炎癥因子的釋放以及伴隨的下丘腦—腺垂體功能不全，激素替代治療由來已久。而常規(guī)的由加壓素、糖皮質(zhì)激素以及甲狀腺激素組成的雞尾酒療法，無論從應用時機與應用劑量目前仍存在一定的爭議。期待著未來更多的大樣本的隨機對照研究，以進一步優(yōu)化潛在捐獻者的維護方案。