小分子酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼在肺癌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

郭煜潁，張 敏，劉彥廷，路 平

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 衛(wèi)輝 453100)

肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的首位[1]，分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC占肺癌患者的80%～85%[2]，多數(shù)患者確診時(shí)已處于不可手術(shù)的晚期，多推薦采用以全身治療為主的綜合治療模式，對(duì)于存在基因突變的晚期患者首選靶向治療，程序性細(xì)胞死亡受體-配體l(programmed cell death-ligand l，PD-L1)陽(yáng)性的患者推薦使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其余患者仍推薦化學(xué)治療作為一線治療方案，而對(duì)一線治療失敗后的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案[3]。SCLC占肺癌患者的10%～15%[4]，其惡性程度高，腫瘤增殖周期短且轉(zhuǎn)移快，雖然對(duì)化學(xué)治療和放射治療反應(yīng)快速、敏感性高，但由于早期治療耐藥性，5 a 總生存率仍<10%[5-6]。因此，仍需探索更有效和安全的治療新藥物。我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成藥物安羅替尼是一種新型口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和干細(xì)胞因子受體(stem cell factor receptor,SCFR,又稱c-Kit)等激酶，對(duì)腫瘤血管生成和生長(zhǎng)具有廣譜抑制作用[7-8]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(national medical products administration,NMPA)于2018年5月9日正式批準(zhǔn)鹽酸安羅替尼用于晚期NSCLC患者的三線治療[9]。2019年8月30日，NMPA批準(zhǔn)其用于進(jìn)展或復(fù)發(fā)SCLC患者的三線治療[10]，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)SCLC三線治療藥物的空白，鹽酸安羅替尼成為了國(guó)內(nèi)唯一獲批用于SCLC及NSCLC的抗血管生成藥物。本文就安羅替尼在肺癌治療中的臨床前研究、臨床試驗(yàn)及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，旨在為安羅替尼在肺癌治療中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 安羅替尼在肺癌治療中的臨床前研究

1.1 安羅替尼抗腫瘤機(jī)制各種基礎(chǔ)研究致力于評(píng)估安羅替尼對(duì)肺癌的體外和體內(nèi)抗腫瘤作用。體外研究表明，安羅替尼可誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞凋亡及保護(hù)性自噬,一旦腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，安羅替尼抗血管生成作用會(huì)相應(yīng)受到影響，而自噬抑制可進(jìn)一步增強(qiáng)安羅替尼的細(xì)胞毒性作用，并通過(guò)酪氨酸激酶 2(janus kinase 2,JAK2)/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A(vascular endothelial growth factor-A,VEGFA)信號(hào)通路增強(qiáng)安羅替尼的抗血管生成作用[11]。另一項(xiàng)研究表明，安羅替尼在體外可抑制鼠肉瘤病毒原癌基因同源體(kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突變型肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，同時(shí)可降低細(xì)胞的遷移和侵襲能力；在體內(nèi)，安羅替尼可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間，并通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular singnal-regulated kinase,ERK)通路抑制KRAS突變的肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[12]。一項(xiàng)安羅替尼對(duì)SCLC作用機(jī)制的體外研究表明，安羅替尼通過(guò)抑制H446細(xì)胞的間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，C-MET)通路和激活ERK1/2通路，顯著降低了H446細(xì)胞的活力，誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯，降低了H446細(xì)胞的侵襲和遷移能力[13]。綜上所述，體外實(shí)驗(yàn)證明安羅替尼對(duì)肺癌細(xì)胞有良好的抑制作用，且可延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間。

1.2 肺癌細(xì)胞對(duì)安羅替尼產(chǎn)生耐藥的機(jī)制雖然安羅替尼具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗腫瘤血管生成的雙重作用,但有些臨床獲益患者使用幾個(gè)周期后就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,不可避免地面臨耐藥性問(wèn)題，迫切需要開展有效的治療干預(yù)以克服獲得性耐藥。微RNA(microRNAs，miRNA)具有在癌癥治療中促進(jìn)藥物敏感性和誘導(dǎo)耐藥性的雙重作用[14]。miR-6077可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞對(duì)安羅替尼的敏感性[15]。LIAN等[16]研究證明,在體外和小鼠異種移植模型中安羅替尼抑制了無(wú)T790M突變的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐藥NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)；此外，安羅替尼通過(guò)抑制FGFR1誘導(dǎo)EGFR-TKI耐藥的NSCLC細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，為EGFR-TKI獲得性耐藥患者提供了新的選擇和治療策略。LU等[17]研究顯示，補(bǔ)充外源性C-X-C趨化因子配體2(CXC-motif chemokine ligand 2,CXCL2)可抵消安羅替尼對(duì)NCI-H1975細(xì)胞遷移和侵襲的抑制作用，表明CXCL2參與了NCI-H1975細(xì)胞對(duì)安羅替尼的耐藥。盡管近年來(lái)研究人員不斷努力，但安羅替尼具體的耐藥機(jī)制尚不十分明確，尚缺乏可應(yīng)用于臨床的克服耐藥性的方法。

1.3 安羅替尼的療效預(yù)測(cè)因子藥物響應(yīng)性分層的生物標(biāo)志物在NSCLC的精準(zhǔn)治療中起著至關(guān)重要的作用。研究表明,血清絲氨酸蛋白酶基因5(kallikrein-related peptidase 5,KLK5)和L1細(xì)胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM)有可能作為NSCLC患者安羅替尼應(yīng)答性分層的生物標(biāo)志物[18]。LU等[19]研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼通過(guò)抑制趨化因子配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2]抑制NCI-H1975衍生的異種移植瘤模型中的血管生成，血清CCL2水平的變化可用于預(yù)測(cè)安羅替尼治療晚期難治性NSCLC的療效。另一項(xiàng)試驗(yàn)表明，在采用安羅替尼治療的NSCLC患者中，血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子標(biāo)記的活化循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞(activated circulatingendothelial cells,aCECs)下降患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)更長(zhǎng)，提示血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子標(biāo)記的aCECs可能是預(yù)測(cè)安羅替尼治療效果的敏感標(biāo)志物[20]。生物標(biāo)志物能夠幫助臨床醫(yī)生快速選擇合理的用藥方案和獲益人群，是病情評(píng)估的重要手段，因此，有必要進(jìn)一步研究尋找有效預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)志物。

2 安羅替尼在肺癌治療中的臨床研究

2.1 安羅替尼單藥治療在NSCLC中的應(yīng)用安羅替尼首次用于晚期難治性實(shí)體腫瘤的開放性、Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，納入的實(shí)體瘤患者中有4例NSCLC患者，最終發(fā)現(xiàn)安羅替尼具有抗腫瘤活性，且藥物引起的不良事件(adverse events,AEs)可控[21]。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ALTER0302)評(píng)估了安羅替尼單藥三線用藥治療晚期NSCLC的安全性和有效性，結(jié)果表明，安羅替尼臨床獲益明顯，主要終點(diǎn)中位PFS延長(zhǎng)了3.6個(gè)月，次要終點(diǎn)中位總生存期(overall survival,OS)延長(zhǎng)了3.0個(gè)月，且客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)也得到相應(yīng)提高，雖然AEs較安慰劑組更多，但均在減藥或?qū)ΠY治療后得到控制，且無(wú)治療相關(guān)的死亡病例[22]。Ⅲ期ALTER0303 臨床研究進(jìn)一步評(píng)估了安羅替尼作為三線用藥或進(jìn)一步治療用藥對(duì)晚期NSCLC患者 OS的影響，其結(jié)果基本與ALTER0302臨床試驗(yàn)一致[23]；同時(shí)，研究顯示，無(wú)論是難治性NSCLC腺癌還是難治性NSCLC鱗狀細(xì)胞癌，安羅替尼均可作為其治療選擇方案[24-25]，且對(duì)鱗狀細(xì)胞癌伴有高血壓患者具有潛在的OS益處，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分不影響安羅替尼在高血壓鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效[26]，同時(shí)對(duì)晚期NSCLC伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者有一定療效，可有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展[27]。在評(píng)估安羅替尼治療中常見不良反應(yīng)與臨床療效之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)手足綜合征可能是治療NSCLC有效性的一種潛在臨床標(biāo)志[28]?；贏LTER0303的研究結(jié)果，安羅替尼被批準(zhǔn)作為晚期難治性NSCLC患者的三線治療藥物。

2.2 安羅替尼聯(lián)合治療在NSCLC中的應(yīng)用Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT03628521旨在探索安羅替尼一線聯(lián)合用藥的療效及安全性，是一項(xiàng)前瞻性三臂研究，該研究根據(jù)NSCLC的分子病理學(xué)特征，將納入的患者分為3組，A組(30例)為表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，給予鹽酸安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼治療；EGFR/間變性淋巴瘤激酶/c-ros原癌基因1酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者，經(jīng)過(guò)與患者協(xié)商后，由臨床醫(yī)生決定患者治療分組，其中B組(30例)給予鹽酸安羅替尼聯(lián)合化學(xué)治療，C組(22例)給予鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療；A組30例患者中可評(píng)估患者27例，其中完全緩解(complete response,CR)0例，部分緩解(partial response,PR)25例，疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)2例，ORR為92.6%，DCR為100.0%；B組30例患者中CR 0例，PR 18例，SD 11例，疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)1例，ORR為60.0%，DCR為96.7%；C組22例患者中CR 0例，PR 16例，SD 6例，ORR為72.7%，DCR為100.0%；結(jié)果表明，3組患者聯(lián)合用藥療效均較理想，且聯(lián)合用藥治療方案的安全性較好控制，可作為晚期NSCLC一線治療的一種選擇[29-31]。

HUANG等[32]開展的一項(xiàng)Ⅰ期研究表明,安羅替尼聯(lián)合培美曲賽加鉑類一線治療晚期非鱗狀NSCLC的抗腫瘤活性及安全性良好，且安羅替尼劑量在10 mg時(shí)患者表現(xiàn)出良好的耐受性。在FANG等[33]進(jìn)行的關(guān)于NSCLC二線用藥的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究中，Ⅰ 期結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)合多西他賽時(shí)患者的最大耐受劑量為10 mg；Ⅱ 期研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組患者的ORR、DCR較多西他賽單藥組具有顯著優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng) Ⅱ 期單臂臨床試驗(yàn)表明，既往接受含鉑雙藥化學(xué)治療的患者使用安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療表現(xiàn)出較好的活性和可控性[34]。ALTER-L018臨床研究表明，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療EGFR突變陰性NSCLC的臨床獲益明顯高于多西他賽單藥二線治療的效果，其主要終點(diǎn)PFS延長(zhǎng)了3.44個(gè)月，次要終點(diǎn)ORR、DCR較單藥治療組顯著增高，且聯(lián)合用藥整體安全可控，可作為復(fù)發(fā)性含鉑化學(xué)治療后進(jìn)展的NSCLC患者的備選治療方案[35]。ALTER-L004臨床研究采用“A+T”模式探索安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的有效性及安全性，結(jié)果顯示，在34例可評(píng)估病例中，CR 1例、PR 23例、SD 9例、PD 1例，ORR為70.6%，DCR為97.1%，表明安羅替尼聯(lián)合埃克替尼一線治療顯示出良好的臨床獲益；其中20例致病共突變(致病共突變?yōu)榘橛谐鼸GFR之外的其他致病基因突變)患者的ORR為80.0%(16/20)、DCR為100.0%(20/20)，14例TP53共突變患者的ORR為78.5%(1例CR、10例PR)、DCR為100.0%(1例CR、10例PR、3例SD)；這些結(jié)果表明，在早期未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者采用安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委熡袠O好的效果，且在致病共突變患者中相當(dāng)有效；但該研究隨訪時(shí)間較短，PFS和OS正在作進(jìn)一步評(píng)估[36]。

ZHANG等[37]開展的一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)于初次治療的NSCLC患者，一線使用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑進(jìn)行治療患者的PFS比單藥PD-1抑制劑治療患者延長(zhǎng)5個(gè)月，ORR提高了16.7%，DCR提高了50.0%；對(duì)于復(fù)發(fā)的NSCLC患者，二線藥物治療后使用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療患者的PFS比單藥PD-1抑制劑治療患者延長(zhǎng)6個(gè)月，ORR提高了16.9%，DCR提高了27.0%；此外,該回顧性研究還發(fā)現(xiàn),安羅替尼和PD-1抑制劑聯(lián)合治療是PFS延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.001)。

2.3 安羅替尼單藥治療在SCLC中的應(yīng)用ALTER1202為探索安羅替尼治療三線及三線以上SCLC有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，與安慰劑組相比，安羅替尼組患者的主要終點(diǎn)PFS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月，次要終點(diǎn)OS延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，6、12個(gè)月的OS率分別為63.9%和30.6%，均優(yōu)于安慰劑組[38]。ALTER1202研究中PFS亞組分析結(jié)果顯示，所有使用安羅替尼治療的患者均有顯著獲益，其中三線治療患者的PFS延長(zhǎng)了3.40個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移患者的PFS延長(zhǎng)了3.00個(gè)月,伴有胸腔積液患者的PFS延長(zhǎng)了2.16個(gè)月[39]，肝轉(zhuǎn)移患者的PFS延長(zhǎng)了1.13個(gè)月[40]。Ⅱ期NCT03732846臨床研究結(jié)果表明，安羅替尼對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC有很好的療效，且患者對(duì)安羅替尼的AEs耐受性良好；臨床亞組分析表明，局限期組患者的OS比廣泛期組明顯延長(zhǎng)，此外，2組患者最常見的不良反應(yīng)為高血壓，發(fā)生率為13%，均可通過(guò)降血壓治療得到很好控制[41]。

2.4 安羅替尼聯(lián)合治療在SCLC中的應(yīng)用一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要評(píng)估安羅替尼聯(lián)合依托泊苷(toposide，VP-16)及鉑類一線治療廣泛期SCLC的PFS、ORR、DCR，結(jié)果顯示，中位PFS為9.61個(gè)月，ORR為77.78%(21/27)，DCR為96.30%(26/27)，表明安羅替尼聯(lián)合VP-16及鉑類有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)[42]。SHEN等[43]開展了針對(duì)廣泛期SCLC患者采用標(biāo)準(zhǔn)的一線方案VP-16聯(lián)合順鉑(cisplafin，DDP)(EP方案)治療后進(jìn)一步采用安羅替尼聯(lián)合VP-16進(jìn)行維持治療的臨床試驗(yàn)，該研究有15例患者可評(píng)估療效，其中PR 4例，SD 10例，PD 1例，DCR可達(dá)93.3%，不良反應(yīng)以低于3級(jí)為主，包括食欲減退、高血壓、乏力等。KONG等[44]開展的安羅替尼聯(lián)合EP/EC(EP方案為VP-16聯(lián)合DDP，EC方案為VP-16聯(lián)合卡鉑)一線治療廣泛期SCLC的臨床試驗(yàn)研究表明，安羅替尼聯(lián)合EP/EC一線治療廣泛期SCLC的PFS較傳統(tǒng)一線治療方案EP/EC治療延長(zhǎng)了約3個(gè)月余，且該方案整體安全性可控。以上研究表明，安羅替尼聯(lián)合VP-16或聯(lián)合EP/EC治療廣泛期SCLC的療效較好，且聯(lián)合用藥整體安全可控，可作為廣泛期SCLC治療的一種選擇。

3 安羅替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)及處理

3.1 安羅替尼治療中常見的不良反應(yīng)根據(jù)目前臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安羅替尼的毒性是可接受或可控的，不良反應(yīng)以1～2級(jí)AEs為主，主要有高血壓、手足綜合征、疲勞、甲狀腺功能減退、腹瀉、高三酰甘油血癥、高脂血癥、肝功能異常、口腔黏膜炎、聲音沙啞、厭食、咯血等[45-46]。

3.2 安羅替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)的處理安羅替尼最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為高血壓，考慮可能與安羅替尼選擇性抑制VEGFR從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)通路活化而發(fā)揮抗血管生成作用相關(guān)[7]，但具體機(jī)制尚不明確。當(dāng)出現(xiàn)與安羅替尼相關(guān)的高血壓時(shí)，可選用噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等；但應(yīng)注意安羅替尼由細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4)代謝，而地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4抑制劑，因此應(yīng)避免將地爾硫卓和維拉帕米與安羅替尼一起使用[46]。

手足綜合征是一種常見的安羅替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制尚不明確，通常被認(rèn)為與其抑制VEGF通路相關(guān)：由于安羅替尼阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生存信號(hào)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和毛細(xì)血管稀疏；抑制內(nèi)皮型一氧化氮的產(chǎn)生，引起血管平滑肌細(xì)胞收縮，減少組織修復(fù)和皮膚重建[28]。應(yīng)根據(jù)患者發(fā)生手足綜合征的嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的治療：在早期應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行教育指導(dǎo)，以預(yù)防手足綜合征的發(fā)生；1～2級(jí)手足綜合征患者可采用局部治療，如應(yīng)用潤(rùn)膚劑乳膏、可的松軟膏、抗生素等治療；對(duì)3～4 級(jí)手足綜合征患者應(yīng)降低安羅替尼劑量或停用安羅替尼[47]。

疲勞可能是藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，也可能是腫瘤進(jìn)展所致，因此，應(yīng)綜合評(píng)估患者是否有其他導(dǎo)致疲勞的相關(guān)因素，如情緒困擾、抑郁、焦慮、疼痛、貧血、營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題、睡眠障礙和內(nèi)分泌紊亂等；對(duì)疲勞患者通常不需要給予藥物治療，控制其他不良反應(yīng)也可減輕疲勞[46]。

安羅替尼引起甲狀腺功能減退的機(jī)制可能是VEGF抑制、放射性碘甲狀腺攝取抑制和自身免疫機(jī)制[48]。對(duì)于有甲狀腺功能減退癥狀或促甲狀腺激素>10 mU·L-1的患者，建議服用左旋甲狀腺素25～50 μg·d-1，每6周調(diào)整1次劑量。甲狀腺功能減退癥患者一般不需要減少安羅替尼的給藥劑量或停藥[47]。

腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與VEGF引起的腸黏膜改變相關(guān)[49]。腹瀉發(fā)生時(shí)應(yīng)采取調(diào)整患者飲食、維持電解質(zhì)平衡、適當(dāng)應(yīng)用止瀉藥物等措施，腹瀉嚴(yán)重時(shí)應(yīng)停止使用安羅替尼，腹瀉停止后應(yīng)將安羅替尼恢復(fù)原劑量治療[46]。

在安羅替尼治療期間預(yù)防和管理AEs，對(duì)于優(yōu)化治療效果、避免不必要的劑量調(diào)整或停藥非常重要，對(duì)患者進(jìn)行教育、早期識(shí)別，及時(shí)采取預(yù)防措施和劑量調(diào)整，能有效控制與安羅替尼治療相關(guān)的AEs[46-47]。

4 展望

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)一種的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管生成的雙重作用。既往關(guān)于安羅替尼治療肺癌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明，安羅替尼在肺癌治療中能延長(zhǎng)患者的PFS及OS，提高DCR，且不良反應(yīng)具有可控性，在肺癌治療中取得了令人滿意的結(jié)果。目前，許多安羅替尼聯(lián)合治療方案的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，且安羅替尼在多種腫瘤的治療應(yīng)用中顯示出良好效果，安羅替尼聯(lián)合用藥可能是未來(lái)晚期肺癌治療的一種重要選擇，相信安羅替尼將為更多腫瘤患者帶來(lái)希望。