冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的血脂代謝機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

楊亞明，趙國安，馮春瑜，林 飛

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，河南 衛(wèi)輝 453100；2.衛(wèi)輝市人民醫(yī)院內(nèi)科三病區(qū)，河南 衛(wèi)輝 453100)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CAHD)是指冠狀動(dòng)脈血管粥樣硬化致使管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的一系列臨床癥狀。目前，盡管科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，醫(yī)療水平迅猛提升，但CAHD仍然嚴(yán)重威脅人類的健康。無論是在發(fā)展中國家還是發(fā)達(dá)國家，動(dòng)脈粥樣硬化都是導(dǎo)致心腦血管疾病高發(fā)病率和高病死率的主要原因[1-3]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種特異性慢性炎癥性疾病，先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均參與其中[4-5]，從“膽固醇學(xué)說”的建立到低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的發(fā)現(xiàn)[6]，最終形成的脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、炎癥學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說、克隆學(xué)說等學(xué)說與其形成密切相關(guān)[4-10]。大量流行病學(xué)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和其他富含膽固醇載脂蛋白B的脂蛋白在動(dòng)脈壁內(nèi)的滯留是CAHD的主要危險(xiǎn)因素[1,11-13]。本文旨在從血脂生物化學(xué)、脂質(zhì)代謝、藥物治療等方面闡述CAHD的血脂代謝機(jī)制及其藥物治療研究進(jìn)展。

1 血脂與CAHD

1.1 血脂的組成血脂是血漿所含脂質(zhì)的總稱，主要由脂質(zhì)和脂蛋白構(gòu)成。人體內(nèi)血脂有2種來源，分別是從食物中獲取的外源性脂質(zhì)和經(jīng)肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及其他組織細(xì)胞合成后釋放入血的內(nèi)源性脂質(zhì)。脂質(zhì)主要由三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇及其酯和磷脂(phospholipid，PL)等構(gòu)成。血脂的成分主要包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、PL。血液循環(huán)中的TC和TG必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的載體脂蛋白在人體內(nèi)以多種形式存在，包括乳糜微粒(chylomicron emulsion，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，它們的密度逐漸增大、顆粒直徑逐漸變小。一般情況下，每個(gè)脂蛋白顆粒包含一組維持復(fù)合體結(jié)構(gòu)完整性的高度保守的載脂蛋白，參與組裝、分泌及受體結(jié)合的過程。載脂蛋白B48是CM的特征載脂蛋白，載脂蛋白B100只存在于LDL，HDL是由載脂蛋白AI(apolipoprotein AI，apo AI)、載脂蛋白AII(apolipoprotein AII，apo AII)組成[14]。此外，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]也是一種重要的載脂蛋白，其水平升高是導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素[15-16]。

1.2 血脂對CAHD的影響血脂水平易受膳食、年齡、性別、職業(yè)、體質(zhì)量及代謝等因素的影響，波動(dòng)范圍較大。血脂代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，主要表現(xiàn)為血脂水平增高或降低。血脂代謝異常會(huì)引發(fā)機(jī)體功能紊亂而導(dǎo)致疾病發(fā)生。大量流行病學(xué)和隨機(jī)前瞻性研究證明，血脂異常，特別是高膽固醇血癥，是CAHD的致病性危險(xiǎn)因素，控制膽固醇水平是降低CAHD風(fēng)險(xiǎn)的重要措施[12,17-18]。迄今為止，臨床上常用的血脂譜指標(biāo)包括TC、TG、LDL、HDL。流行病學(xué)研究提示，TC和LDL是預(yù)測心血管終點(diǎn)事件最重要的指標(biāo)[1,19-20]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，將載脂蛋白B(apolipoprotein B，apo B)、apo AI、Lp(a)或脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2質(zhì)量的組合信息添加到包含TC和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素評分中，可使心血管疾病的預(yù)測略有改善[21]。有研究表明，用各種脂質(zhì)參數(shù)替代TC和HDL-C指標(biāo)并不能提高對心血管疾病的預(yù)測[22-23]。長期、前瞻性的流行病學(xué)研究表明，生活方式健康、CAHD危險(xiǎn)因素較少的人群，特別是血脂狀況良好的人群，CAHD發(fā)病率較低[1,11-12]。因此，血脂異常的預(yù)防和合理治療可顯著改善心血管疾病的發(fā)病率和病死率[24]。

2 脂質(zhì)代謝途徑

2.1 外源性代謝途徑以TG為核心的CM進(jìn)行外源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，食物中的TG經(jīng)過腸道分解和吸收進(jìn)入腸黏膜細(xì)胞中，重新合成TG。新產(chǎn)生的TG、膽固醇、PL與apo B48、apo AI構(gòu)成大分子CM，經(jīng)淋巴管、胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)，與HDL交換載脂蛋白形成成熟的CM，進(jìn)而在脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)作用下水解TG，釋放出的游離TG被外周組織利用，而剩余的CM殘粒進(jìn)入肝臟代謝。

2.2 內(nèi)源性代謝途徑在肝臟合成的VLDL分泌入血，分解代謝初始類似CM，需從HDL中獲取載脂蛋白C-Ⅱ(apolipoprotein C-Ⅱ，apo C-Ⅱ)來激活心肌、骨骼肌、脂肪等組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL，而大量TG在LPL作用下水解IDL，IDL一部分在LPL作用下轉(zhuǎn)化為包含apo B100的LDL，另一部分被肝臟代謝，而LDL與各組織細(xì)胞膜上的LDL受體結(jié)合被細(xì)胞攝取和代謝，完成內(nèi)源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.3 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)途徑RCT途徑是通過HDL將肝臟外膽固醇攝入肝臟進(jìn)而代謝。包括3個(gè)步驟：第1步，肝臟新合成的HDL與LDLR結(jié)合誘導(dǎo)肝外細(xì)胞(動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)內(nèi)游離的膽固醇向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移從而進(jìn)入HDL；第2步，HDL將膽固醇及其酯轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟；第3步，轉(zhuǎn)運(yùn)載體HDL在肝臟內(nèi)代謝并釋放膽固醇及其酯，被肝臟攝取的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸并排出或直接以游離膽固醇形式隨膽汁排入腸腔，從而使體內(nèi)脂質(zhì)代謝途徑保持守恒。有研究顯示，小腸可通過不依賴肝膽進(jìn)行膽固醇分泌(即非膽道RCT途徑代謝)，在積極分泌血漿來源的膽固醇方面發(fā)揮了重要作用[25]。而經(jīng)典膽道和非膽道通路在RCT中的相對重要性在該領(lǐng)域仍存在爭議，但以非膽道通路為靶點(diǎn)預(yù)防或治療心血管疾病具有一定的潛力[25-28]?？傊?，血脂代謝途徑任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，即可引發(fā)血脂代謝紊亂。

3 降脂藥物在CAHD中的作用靶點(diǎn)

血脂以3種途徑進(jìn)行代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)。人體獲取的食物經(jīng)胃和胰腺中的脂肪酶水解，將游離膽固醇、膽固醇酯、植物甾醇、TG、PL和脂肪酸攝入并貯存在胃脂質(zhì)池中。膽汁酸、PL和膽固醇是由肝細(xì)胞通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)體如三磷腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G5和G8、ATP結(jié)合盒亞家族B成員11分泌到膽道系統(tǒng)的[29]。在膽道中膽汁酸和脂質(zhì)形成的復(fù)雜膠束隨膽汁分泌到腸道，被腸道微絨毛吸收，空腸高表達(dá)的尼曼-匹克C1型類蛋白1(Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1)能夠促進(jìn)膠體內(nèi)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)。而依折麥布可抑制NPC1L1水平，從而選擇性抑制膳食和膽汁中的膽固醇跨小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)，有效地阻止膽固醇和植物固醇的吸收。脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)去酯化脂肪酸和單?；视偷奈?，膽汁酸一旦從膠束中釋放出來，就會(huì)被回腸中的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重新吸收，并釋放到門脈循環(huán)中，重新回到肝臟。膽汁酸螯合劑可阻斷膽汁酸在回腸的再吸收。游離膽固醇和TG通過依賴微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和apo B48的合成途徑組裝成CM。CM在進(jìn)入胸導(dǎo)管循環(huán)之前被分泌到腸道淋巴系統(tǒng)。富含TG的脂蛋白(如CM和VLDL)接受脂類分解(核心TG的水解和表面PL)，通過與apo C-Ⅱ和LPL結(jié)合在肌肉和脂肪細(xì)胞的血管床中發(fā)揮作用。LPL對CM的作用降低了其脂肪酸含量，導(dǎo)致CM殘粒的產(chǎn)生。苯氧芳酸類藥物與轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體α相互作用調(diào)控LPL、apo C-Ⅲ及apo AI基因。煙酸通過抑制脂肪組織中TG的分解來減少肝源性VLDL的分泌及外周組織中游離脂肪酸的代謝。

膽固醇的肝合成始于葡萄糖的轉(zhuǎn)化，即在三羧酸循環(huán)中產(chǎn)生的底物乙酰輔酶A的合成途徑。β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A還原酶是該途徑中的限速酶，形成角鯊烯和幾種固醇中間體，最終形成膽固醇。β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A 還原酶被他汀類藥物抑制。而貝派地酸可通過超長鏈?；o酶A合成酶-1(一種存在于肝細(xì)胞而非肌細(xì)胞中的酶)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，該活性代謝物可通過抑制ATP檸檬酸裂合酶(ATP citrate lyase，ACLY)來減少肝細(xì)胞中乙酰輔酶A的產(chǎn)生，從而減少肝臟中的膽固醇代謝。貝派地酸是ACLY的一種基于前藥的直接競爭性抑制劑，可通過上調(diào)肝LDLR的表達(dá)和活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，肝細(xì)胞ACLY缺乏癥可預(yù)防肝脂肪變性和血脂異常[30]。HDL由膽固醇和PL通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)外排到apo AI或更小的HDL物質(zhì)中形成。LDL-C顆粒通過肝臟LDLR內(nèi)壓作用從血漿中清除[27]。肝臟合成并分泌前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶-kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，其可與LDLR結(jié)合，當(dāng)該復(fù)合體被內(nèi)體或溶酶體內(nèi)化時(shí)，會(huì)引起分解代謝，而PCSK9抑制劑可阻止此過程[31-32]。當(dāng)含apo B的顆粒(包括數(shù)量最多的LDL-C和CM、VLDL殘留物)進(jìn)入動(dòng)脈壁，經(jīng)過氧化并被巨噬細(xì)胞內(nèi)化后可發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[7,10,33]。

4 PCSK9抑制劑的發(fā)展

降脂藥物的應(yīng)用是目前防治CAHD最直接、有效的方法。他汀類藥物不僅能使LDL-C水平顯著降低，還能夠在長期治療中顯著降低各種新發(fā)和再發(fā)心血管終點(diǎn)事件[1,12-13]。與常規(guī)劑量他汀相比，大劑量他汀雖能夠進(jìn)一步降低LDL-C水平，但不良事件或藥物毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[1,17,19]。臨床指南推薦，選擇他汀作為基礎(chǔ)降脂藥物，對已確診的CAHD患者或其他心血管疾病的高?；颊?，至少應(yīng)將LDL-C降低至1.8 mmol·L-1或2.6 mmol·L-1[1,12]。一項(xiàng)IMPROVE-IT研究表明，住院的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者使用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布的高強(qiáng)度治療對降低血脂水平較辛伐他汀單一療法較好，且在≥75歲患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[34]。仍有較多CAHD患者即使應(yīng)用他汀藥物聯(lián)合非他汀類藥物治療，其LDL-C水平仍未達(dá)到目標(biāo)值以下或者達(dá)標(biāo)后仍有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[13,35-36]。而近年來對PCSK9抑制劑的成功研發(fā)，使CAHD患者血脂水平達(dá)標(biāo)甚至進(jìn)一步降低成為可能，能夠進(jìn)一步有效控制血脂水平。

4.1 PCSK9抑制劑降低LDL-C水平作用有研究顯示，他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑能夠阻止或逆轉(zhuǎn)人類心血管疾病的進(jìn)程[37]。血漿PCSK9是LDL-C水平的重要調(diào)節(jié)因子，也是PCSK9抑制劑針對循環(huán)中LDL-C的治療靶點(diǎn)。無論是單獨(dú)使用還是與他汀類藥物聯(lián)合使用，PCSK9單抗均能有效地降低LDL-C達(dá)50%～60%[37]。并且已經(jīng)在FOURIER試驗(yàn)[38]和ODYSSEY OUTCOME試驗(yàn)[39]中證明PCSK9單抗(Evolocumab和Alirocumab)能夠顯著降低他汀最大耐受劑量下CAD患者的LDL-C水平和主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，使原有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)患者LDL-C水平成功達(dá)到控制目標(biāo)[40]。

4.2 PCSK9抑制劑降低LDL-C水平機(jī)制PCSK9抑制劑是降脂領(lǐng)域的一種新型生物制劑，是PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶。PCSK9抑制劑主要通過抑制肝細(xì)胞表面的PCSK9與LDLR結(jié)合、抑制PCSK9表達(dá)和干擾PCSK9分泌來降低LDL-C水平。PCSK9抑制劑包括單克隆抗體、小干擾RNA及反義寡核苷酸3種類型。其中重組人IgG2抗體Evolocumab(Repatha?)和重組人IgG1抗體Alirocumab(Praluent?)作為人源性單克隆抗體通過阻止PCSK9與LDLR結(jié)合來降低LDL-C水平；每2 a皮下注射小干擾RNA藥物Inclisiran可降低LDL-C水平約50%[41-42]。

4.3 PCSK9抑制劑與CAHD的關(guān)系PCSK9作為人體正常分泌的一種蛋白，廣泛分布在人體肝臟、血管平滑肌等組織[43-44]。PCSK9通過增強(qiáng)肝臟對LDLR的降解，使血液中LDL-C水平升高，增加了動(dòng)脈粥樣硬化形成的風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9具有基因多形性和多種突變類型，尤其是功能獲得型突變導(dǎo)致的高膽固醇血癥與CAHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1,43-45]。PCSK9抑制劑不僅可以顯著降低CAHD患者血液膽固醇水平，彌補(bǔ)他汀類藥物治療引起的PCSK9及LDL-C水平升高，而且可參與血管炎癥反應(yīng)，從而逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，改善CAHD患者預(yù)后[41-42,46]。但PCSK抑制劑的成本限制了其廣泛應(yīng)用，未來需要進(jìn)一步研究他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑對CAHD患者長期耐受性及不良反應(yīng)的影響。

4.4 PCSK9抑制劑的新興免疫療法基于靶向阻斷PCSK9酶活性的疫苗AT04A是一種新興的免疫療法，其能夠顯著降低血脂水平，從而治療CAHD。AT04A能夠誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生拮抗PCSK9酶的抗體。有研究表明，在給APOE * 3Leiden.CETP小鼠皮下注射AT04A疫苗后，AT04A能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的阻斷性PCSK9抗體，使LDLR的活性上調(diào)，使小鼠體內(nèi)TC水平降低53%，血管動(dòng)脈粥樣硬化損傷程度減輕64%，血管炎癥生物標(biāo)志物降低21%～28%[47]?；谥鲃?dòng)免疫療法的策略可能會(huì)克服現(xiàn)有的生物制劑用于治療慢性疾病的某些缺點(diǎn)?；诙嚯牡目筆CSK9疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體是持久的、高效的和功能性的，最長可持續(xù)1 a，是長期治療高脂血癥的有效和安全的工具[48]。但該疫苗在臨床發(fā)展過程中，需要非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乜紤]安全問題及非常重要但未知的長期免疫效應(yīng)。

5 展望

脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的根本原因，膽固醇及其脂類物質(zhì)長期在循環(huán)中的超負(fù)荷累積易導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[1,49-50]。因此，降低LDL水平在CAHD的預(yù)防和治療中是必不可少的。最近，各大臨床指南指出，對于高危和極高危心血管疾病患者，應(yīng)考慮將LDL-C水平降至1.8 mmol·L-1或1.4 mmol·L-1，甚至1.0 mmol·L-1，尤其是對于FH患者以及合并糖尿病患者，早期、有效的降脂藥物，可顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[1,12]。PCSK9抑制劑的使用使進(jìn)一步降低LDL水平成為可能，但其臨床安全性、有效性仍需大規(guī)模試驗(yàn)來證實(shí)。另外，在各項(xiàng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)一級和二級預(yù)防工作中，血脂的控制除了有效的藥物治療，還應(yīng)該注重生活方式的改變。因此，調(diào)控血脂在心血管疾病防治中的地位不可動(dòng)搖，有效地控制和降低血脂水平仍是臨床醫(yī)生和患者乃至代謝方面專家共同努力的目標(biāo)。