氯吡格雷藥代動力學(xué)特點及其在心血管疾病中的臨床應(yīng)用

張瑩瑩，郭緒昆，劉 寅

（天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科/天津市心血管病研究所，天津 300222）

冠心病（coronary heart disease）是因冠狀動脈粥樣硬化造成心臟供血動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和器質(zhì)性改變的疾病，其并發(fā)癥多，病死率高。抗血小板治療是缺血性心血管疾病治療的基石，阿司匹林聯(lián)合血小板P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）在心血管疾病的抗栓治療中發(fā)揮了非常重要的作用，尤其是對高?；颊呷缂毙怨诿}綜合征（acute coronary syndromes，ACS）和接受冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者。目前臨床常用的口服P2Y12受體拮抗劑有三種，分別是氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。氯吡格雷是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，與替格瑞洛和普拉格雷相比，其優(yōu)勢是費用低、出血并發(fā)癥少，因此更容易為廣大醫(yī)師和患者接受。然而，有研究報道[1]，氯吡格雷應(yīng)用效果存在個體差異。與氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistence，CR）相關(guān)的血小板高反應(yīng)（high on-treatment platelet reactivity，HPR）的患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險性增加[2]，而血小板低反應(yīng)（low on-treatment platelet reactivity，LPR）的患者出血并發(fā)癥增加[3]。藥代動力學(xué)的差異對藥物療效的影響逐漸受到重視，因藥物代謝過程中關(guān)鍵酶的基因多態(tài)性造成患者對抗血小板藥物無反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)[4]，如肝臟細胞色素P450（cytochrome，CYP）2C19 為氯吡格雷藥物代謝的限速酶，CYP2C19 等位基因功能缺失（loss-of-function，LOF）造成氯吡格雷在肝臟代謝時活性成分轉(zhuǎn)化減少，抗血小板作用相應(yīng)降低，最終增加了血栓事件的發(fā)生率[5，6]。本文從P2Y12受體拮抗劑的藥代動力學(xué)特點及在臨床實踐中的應(yīng)用情況進行綜述。

1 三種常見P2Y12 受體拮抗劑的藥代動力學(xué)特點

1.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類藥物，其安全性較好，已取代了第一代噻吩吡啶類藥物塞氯匹啶。氯吡格雷是一種非活性的前體藥物，經(jīng)過肝臟CYP 酶系統(tǒng)的兩步生物轉(zhuǎn)化才能成為活性代謝產(chǎn)物，其中85%的前體藥物在腸道吸收過程中失活，僅有15%的前體藥物能成功激活為活性成分。激活的氯吡格雷結(jié)合于血小板表面P2Y12受體，阻斷了二磷酸腺苷（ADP）與P2Y12受體的結(jié)合，起到抗血小板作用。這種結(jié)合是不可逆的，因此，氯吡格雷停藥后，血小板功能并不能立即恢復(fù)。氯吡格雷的抗血小板作用已經(jīng)得到臨床實踐的證實，針對冠心病高?；颊叩难芯恐邪l(fā)現(xiàn)[7]，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療方案能降低短期和長期缺血事件及血栓并發(fā)癥。因此，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療方案已經(jīng)成為ACS 和PCI術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象也不斷被報道，越來越多的研究顯示患者對氯吡格雷的反應(yīng)存在個體差異[8，9]。氯吡格雷藥代動力學(xué)的特點造成該藥用藥的局限性，但目前仍是使用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，對大多數(shù)患者耐受性良好。

1.2 普拉格雷 作為第三代噻吩砒啶類藥物，普拉格雷和氯吡格雷一樣是前體藥物，其同樣需要肝臟代謝轉(zhuǎn)化所激活，與P2Y12受體也是不可逆結(jié)合。與氯吡格雷不同的是，普拉格雷在腸道幾乎全部吸收，被水解為硫代內(nèi)酯，硫代內(nèi)酯在肝臟經(jīng)一步轉(zhuǎn)化即可激活，主要轉(zhuǎn)化的肝臟酶系為CYP3A 和CYP2B6，僅有很少的一部分通過CYP2C19 和CYP2C9。因此，與氯吡格雷相比，普拉格雷的吸收和轉(zhuǎn)化更為有效，個體差異小，口服吸收后起效快，抗血小板作效果更加穩(wěn)定[10]。研究表明[11]，高危ACS 患者PCI 治療后應(yīng)用普拉格雷后具有更強的抗栓作用，可進一步降低缺血事件的發(fā)生率。但與此同時，出血事件也相應(yīng)增加[12]。有研究報道[13]，對于低體重（≤60 kg）和高齡（≥75 歲）患者，應(yīng)用普拉格雷治療后出血風(fēng)險高，建議調(diào)整劑量應(yīng)用?？傊?，普拉格雷的臨床應(yīng)用受到一定限制。

1.3 替格瑞洛 替格瑞洛是第一個可逆結(jié)合于血小板P2Y12受體的環(huán)戊基三唑嘧啶。經(jīng)腸道吸后，替格瑞洛可以原型直接結(jié)合于血小板P2Y12受體發(fā)揮作用，而不需要肝臟代謝激活，而20%～30%的藥物可以通過肝臟酶系代謝，代謝產(chǎn)物仍是有活性的藥物，與前體藥物作用類似，可與P2Y12受體可逆結(jié)合，代謝的酶主要是CYP3A4 和XYP3A5。由于藥代動力學(xué)的特點，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速，效果更穩(wěn)定，個體差異小。另外，由于其可逆結(jié)合的特點，也使得患者停藥后，血小板活性能很快恢復(fù)。早期研究報道[14]，替格瑞洛在ACS 患者中能進一步降低缺血事件的發(fā)生率。但近期研究報道替格瑞洛可增加出血風(fēng)險[15]，而且缺血事件發(fā)生的風(fēng)險比與氯吡格雷類似[16]。因此，替格瑞洛的應(yīng)用爭議較多。

2 影響氯吡格雷藥代動力學(xué)的遺傳決定因素

2.1 CYP2C19 基因多態(tài)性的影響 大量藥物（如氯吡格雷、苯二氮平類藥物、抗抑郁藥、伏立康唑和一些質(zhì)子泵抑制劑）是由肝臟中的CYP2C19 酶系統(tǒng)代謝的。與許多其他超家族成員一樣，編碼CYP2C19 酶的基因具有高度多態(tài)性。基于包括全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在內(nèi)的眾多研究，CYP2C19 基因被認為是氯吡格雷反應(yīng)中個體間變異最重要的遺傳決定因素。它位于10 號染色體（10q24.1-q24.3）上，已鑒定出30 多個等位基因[17]，其中CYP2C19*1 等位基因最為普遍，是一種正常的活性等位基因，即野生型。CYP2C19*2～*8 等位基因為LOF 等位基因，即突變型，其中CYP2C19*2 是最常見的LOF 等位基因[17]。CYP2C19 LOF 等位基因的頻率存在明顯的民族和種族差異。在東亞人群中，CYP2C19*2 和CYP2C19*3的頻率遠高于歐洲和非洲血統(tǒng)人群[18]。據(jù)報道[19]，CYP2C19*2的等位基因頻率在白種人和非洲人中約為15%，在亞洲人中為25%～35%。CYP2C19*3～*8 等位基因在歐洲和非洲血統(tǒng)人群中頻率較低（＜1%）。CYP2C19*3 等位基因在東亞人群中較為常見，研究發(fā)現(xiàn)[20，21]，其對氯吡格雷反應(yīng)的影響似乎大于CYP2C19*2 等位基因。CYP2C19*17 等位基因源于基因啟動子區(qū)域的遺傳變異，該基因的轉(zhuǎn)錄率較高，有助于增強酶活性，因此被稱為功能增強（GOF）等位基因[22]。非洲和歐洲血統(tǒng)人群中CYP2C19*17 等位基因的存在顯著高于亞洲人群[18]。根據(jù)CYP2C19 基因型的分布可以將個體劃分為超速代謝型（UMs）、快速代謝型（RMs）、正常代謝型（NMs）、中間代謝型（IMs）、不良代謝型（PMs）[19]。PMs有2 個LOF 等位基因，而IM 有一個LOF 等位基因。*1/*1、*1/*17 和*17/*17 基因型分別代表NM、RM 和UM 表型。據(jù)報道[19]，在非洲和歐洲血統(tǒng)人群中PM 表型的發(fā)病率為2%～4%，而在東亞人群中發(fā)病率為10%～20%。

2.2 其他代謝酶類的影響 除了關(guān)鍵酶CYP2C19，還有其他代謝過程中相關(guān)的酶類也對藥物的代謝有一定的影響，包括ABCB1、羧酸酯酶1（CES1）、對氧合酶1（PON1）、CYP2C9、CYP3A4、P2Y12 和P1A 基因，也被認為與氯吡格雷抵抗和不良臨床預(yù)后相關(guān)[23]。但有研究顯示[24]，盡管預(yù)測氯吡格雷反應(yīng)的其他基因非常多，但只有CYP2C19 與氯吡格雷反應(yīng)的變化率顯著相關(guān)，其他基因?qū)ζ溆绊戄^小。

3 氯吡格雷臨床治療策略分析

3.1 標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷治療 由于現(xiàn)行指南并未考慮到氯吡格雷代謝的個體差異，臨床通用的是100 mg阿司匹林+75 mg 氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)[25]，即使攜帶一個CYP2C19 LOF 等位基因也會導(dǎo)致不良的預(yù)后，尤其是支架血栓形成。另有研究結(jié)果顯示[26]，攜帶1 個或更多CYP2C19 等位基因與氯吡格雷反應(yīng)性降低之間存在顯著相關(guān)性。CYP2C19 LOF 等位基因已被證明在高危亞群（如PCI）或心肌梗死（MI）急性期具有重要意義，而在慢性穩(wěn)定患者或有房顫等其他適應(yīng)證患者中，其基因型差異與不良事件的關(guān)系并不顯著。Sorich MJ 等[27]研究根據(jù)使用氯吡格雷的適應(yīng)證和種族進行分析，結(jié)果顯示CYP2C19 LOF 等位基因的存在僅在因PCI 適應(yīng)證而使用氯吡格雷的患者中與不良結(jié)果相關(guān)；另外，在接受PCI 治療的白人患者中，這一關(guān)聯(lián)更為微弱，而在亞洲患者中，這一關(guān)聯(lián)更為強烈。

與CYP2C19 LOF 等位基因相反，攜帶CYP2C19 GOF（即*17）等位基因可以降低缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率，但也可能存在更高的出血風(fēng)險[28,29]。有研究顯示[30]，與非攜帶者相比，CYP2C19*17 GOF等位基因的存在對冠心病患者心血管事件的復(fù)發(fā)是有保護作用的；相應(yīng)的，攜帶CYP2C19*17 等位基因的患者發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險增加。

3.2 氯吡格雷增量策略 在CYP2C19 LOF 等位基因存在的情況下，有研究[31]將氯吡格雷的劑量從75 mg增加到150 mg 甚至300 mg/d，通過血小板聚集實驗觀察血小板活性，為了獲得與標(biāo)準(zhǔn)75 mg/d 劑量相似的NM 個體抑制血小板聚集的劑量，CYP2C19*2純合子（PM）個體用藥劑量為300 mg/d，CYP2C19*2雜合子（IMs）用藥劑量為150 mg/d。因此，為了克服純合子CYP2C19 LOF 基因型的影響，給藥劑量至少是常規(guī)氯吡格雷劑量的4 倍[31]。在對穩(wěn)定性心絞痛患者研究中發(fā)現(xiàn)[32]，CYP2C19*2 雜合子（IM）患者，其氯吡格雷的日給藥劑量增加至225 mg，才與非LOF 等位基因攜帶者的日劑量75 mg 達到相似的血小板反應(yīng)性水平；且在LOF 等位基因純合子（PM）患者中，300 mg/d 劑量仍未能達到非LOF 等位基因攜帶者（NM）75 mg/d 劑量所能達到的血小板抑制水平。在攜帶CYP2C19 LOF 等位基因并進行PCI的患者中，雙劑量氯吡格雷治療(150 mg/d)與標(biāo)準(zhǔn)劑量方案75 mg/d 相比，其治療效果不顯著[33]。另有研究表明[34]，高劑量氯吡格雷治療并未降低PCI患者CYP2C19*2 攜帶者的HPR 率。

3.3 換用其他P2Y12受體拮抗劑 與氯吡格雷相比，替格瑞絡(luò)和普拉格雷具有更穩(wěn)定的藥代動力學(xué)，抗血小板作用更強，這種優(yōu)勢可為ACS 患者提供更好的臨床預(yù)后[35-37]。CYP2C19 LOF 等位基因的存在對普拉格雷和替格瑞洛的藥代動力學(xué)無明顯影響。So DY 等[38]對CYP2C19 LOT 等位基因攜帶者隨機應(yīng)用氯吡格雷增量策略或換用普拉格雷，結(jié)果顯示普拉格雷能更好的對抗HPR。另有研究顯示[34]，半量替格瑞洛（45 mg Bid）即可達到大劑量氯吡格雷的治療效果（150 mg Qd）。普拉格雷和替格瑞洛被認為具有相似的藥代動力學(xué)效力[39]，目前尚不清楚其在CYP2C19 LOF 等位基因攜帶者中是否存在差異作用。總之，新型抗血小板藥物在CYP2C19 LOF 等位基因攜帶患者中的臨床療效可能優(yōu)于氯吡格雷。

4 總結(jié)

阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的DAPT 治療方案為PCI術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能預(yù)防血栓并發(fā)癥。氯吡格雷是目前應(yīng)用最廣泛的P2Y12受體抑制劑，盡管其臨床治療療效理想，但大量研究表明多數(shù)患者因為個體差異影響了氯吡格雷誘導(dǎo)的抗血小板作用，從而增加了血栓并發(fā)癥的風(fēng)險。CYP2C19 LOF 等位基因與HPR 相關(guān)，并增加血栓事件發(fā)生率，而新型血小板P2Y12受體抑制（普拉格雷、替格瑞洛）不受這些基因型的影響。目前研究數(shù)據(jù)顯示，使用基因測試指導(dǎo)臨床決策的個性化抗血小板治療方法具有更好的療效，然而尚需要規(guī)模隨機試驗的結(jié)果支持，而臨床中簡便可行、快捷的基因檢測技術(shù)仍有待完善和普及。