ICU 中持續(xù)炎癥反應(yīng)-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險因素及治療研究

王 亮，關(guān)云艷，吳錫平，王 倩，孫月雯，沈麗娟

（無錫市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 無錫 214071）

感染或創(chuàng)傷患者可同時存在全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和全身抗炎反應(yīng)（CARS），而全身炎癥反應(yīng)失控是導(dǎo)致患者多臟器功能衰竭（MOF）以及早期死亡的主要原因。隨著重癥醫(yī)學的發(fā)展，多臟器功能衰竭患者早期的死亡率已由80%下降至40%，但多伴有殘存的臟器功能障礙，因而早期死亡率的下降也意味著大部分存活下來的患者由多臟器功能衰竭轉(zhuǎn)為慢性重癥（CCI）狀態(tài)。部分患者表現(xiàn)為持續(xù)的炎癥狀態(tài)，易于反復(fù)感染并有瘦體組織的分解，目前被定義為持續(xù)炎癥反應(yīng)-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation-immunosuppression-catabolism syndrome，PICS）[1]。盡管PICS 發(fā)病率不高，但對患者和社會都會造成巨大的負擔[2]，所以應(yīng)予以重視。研究顯示，PICS 更容易發(fā)生在老年患者中，且盡管患者接受了優(yōu)化的營養(yǎng)支持治療，但仍然有大量瘦體組織的丟失，表現(xiàn)為虛弱、易疲勞甚至出現(xiàn)惡液質(zhì)，且同時存在多項生理指標的異常、器官功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌功能下降、免疫功能受損等，可導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，最終死亡。因此，充分了解PICS的發(fā)病機制及其危險因素，做好該癥的防治工作，可進一步改善ICU 中危重病患者的預(yù)后。

1 PICS的發(fā)病機制

雖然目前關(guān)于PICS的發(fā)病機制尚未完全明確，但大多研究認為這種持續(xù)的炎癥反應(yīng)可能并非由病原微生物及病原體相關(guān)分子模式所誘發(fā)，而是由損傷的組織或臟器釋放的內(nèi)源性分子及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）啟動的，患者損傷的腎臟、肺和腸道可產(chǎn)生這些內(nèi)源性分子。但近年來發(fā)現(xiàn)，在慢性重癥患者中，骨骼肌是產(chǎn)生DAMPs的主要場所，骨骼肌線粒體DAMPs 包括線粒體DNA（mtDNA）、高遷移率族蛋白（HMGB1）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM），尤其是血循環(huán)中的mtDNA 以及與TFAM 結(jié)合的mtDNA 能促使組織白細胞的浸潤及激活組織內(nèi)的巨噬細胞，引起機體持續(xù)的炎癥反應(yīng)及肌肉的消耗[3]。Yao X 等[4]構(gòu)建了大鼠肺炎膿毒癥模型，其體外研究顯示膿毒癥導(dǎo)致的心肌細胞線粒體損傷使細胞溶質(zhì)mtDNA 增加，由于其與細菌DNA 相似，可被TLR9識別，并通過TLR9-RAGE 途徑促進下游炎癥因子的產(chǎn)生及細胞凋亡。TFAM 在結(jié)構(gòu)上與高遷移率族蛋白1（HMGB1）同源，而HMGB1 是已知的糖基化終產(chǎn)物（RAGE）受體配體，因此TFAM 也參與了mtDNA-TLR9 通路依賴性的細胞因子的生成。

此外，有證據(jù)顯示髓細胞生成的異常所導(dǎo)致未成熟骨髓來源抑制性細胞的增多以及效應(yīng)T細胞數(shù)量及功能的下降可促進PICS的發(fā)生。在創(chuàng)傷及膿毒癥早期骨髓細胞緊急合成時，未成熟髓樣細胞分化為成熟固有免疫細胞過程受阻，導(dǎo)致具有免疫抑制及炎癥特性的異質(zhì)性未成熟髓樣細胞數(shù)量增加，這些細胞被稱為骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）[5]。與此同時，淋巴細胞和紅細胞生成受到抑制，導(dǎo)致外周血中淋巴細胞減少以及出現(xiàn)貧血。通常MDSCs 只有少量存在于脾臟中，但在慢性炎癥狀態(tài)下，這些細胞可移行至二級淋巴器官及網(wǎng)狀內(nèi)皮組織中，通過細胞與細胞直接接觸或分泌因子等途徑，抑制T細胞、巨噬細胞及NK細胞發(fā)揮正常的免疫功能，并通過細胞程序性死亡配體（PD-L1）和耗竭L-精氨酸的作用促進T細胞的凋亡。在PICS 期間，脾臟中的MDSCs 有兩大亞群，其中具有促炎功能的細胞亞群明顯減少，具有趨化能力的細胞亞群相對增加，這可能也是導(dǎo)致免疫抑制的一個原因[6]。Mathias B 等[7]檢測了富集MDSCs的嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者的基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)現(xiàn)患者的主要組織相容性復(fù)合體相關(guān)恒定鏈（CD74）表達下調(diào)及精氨酸酶1 上調(diào)，從而使其抗原呈遞能力下降及精氨酸的消耗。長期膿毒癥患者正是由于存在免疫抑制，使得其體內(nèi)潛伏的病毒容易被激活，同時在此基礎(chǔ)上也容易發(fā)生細菌及真菌感染[8]，而再發(fā)感染也是膿毒癥患者90 d 內(nèi)再入院的主要病因[9]。PICS的另一重要臨床表現(xiàn)是由于持續(xù)炎癥和高分解代謝所導(dǎo)致的衰弱甚至惡液質(zhì)，即使給予充分的營養(yǎng)支持治療也很難糾正該狀態(tài)，這一病理生理過程與癌性惡液質(zhì)、老年骨骼肌減少癥及重度燒傷也極為相似。正常情況下機體在饑餓狀態(tài)時優(yōu)先利用游離脂肪酸和酮體而不是氨基酸供能以維持氮平衡及避免瘦體組織分解，但在上述三種病理過程中機體喪失了這一能力，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的消耗。研究證實，MDSCs 能通過產(chǎn)生促炎因子、炎癥趨化因子、一氧化氮和活性氧而促進炎癥的發(fā)展和蛋白質(zhì)分解。目前認為，由于感染誘發(fā)的MDSCs 增加，使固有免疫和適應(yīng)性免疫均受到抑制的同時也促進了炎癥進展及肌肉蛋白的分解，而高分解代謝所導(dǎo)致的營養(yǎng)不良進一步影響了機體的免疫功能，造成反復(fù)的院內(nèi)感染，從而形成惡性循環(huán)，最終影響患者的遠期預(yù)后。

2 PICS的診斷標準及危險因素研究

目前PICS的診斷標準尚未統(tǒng)一，總體包含4個方面：①時間：ICU 住院時間＞14 d（或10 d）；②炎癥反應(yīng)指標：CRP＞150 mg/L；③免疫指標：淋巴細胞數(shù)量＜0.8×109/L；④分解代謝指標：住院期間體重下降＞10% 或肌酐/身高指數(shù)＜80%或體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜18 kg/m2，血清白蛋白＜30 g/L、前白蛋白＜100 g/L 或視黃醇結(jié)合蛋白＜100 μg/L。近年來，多位學者致力于尋找其他更有價值的診斷指標。曹志龍等[10]研究顯示，血漿3-脫氧葡萄糖醛酮（3-DG）預(yù)測PICS的ROC 曲線下面積為0.72，敏感度為81.3%，特異度為56.6%，具有較高的應(yīng)用價值。此外，有學者認為外周血淋巴細胞降低主要提示的是獲得性免疫受到抑制，而PICS的免疫抑制還包括巨噬細胞、單核細胞、樹突細胞等抗原呈遞能力的下降，上述改變由PD-1/PD-L1 通路所介導(dǎo)，并與可溶性程序性死亡受體配體1（sPD-L1）表達有關(guān)[11]。基于此，有研究探討了sPD-L1 水平在PICS 和非PICS 患者中的表達，結(jié)果顯示PICS組sPD-L1 水平明顯增高，因此認為sPD-L1 有望作為一個補充診斷PICS的分子生物學指標[12]。安鵬等[13]研究顯示，PICS組患者發(fā)病前2 周的糖化血清蛋白（GSP）水平顯著高于非PICS組患者，且血糖變異系數(shù)和糖化血清蛋白與膿毒癥患者繼發(fā)PICS 有顯著相關(guān)性，提示膿毒癥患者發(fā)病前的平均血糖控制水平可能是繼發(fā)PICS的危險因素。張明等[14]在對重型創(chuàng)傷性腦損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，高齡、并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、接受機械通氣治療以及CD4+/CD8+比值下降的患者易于繼發(fā)PICS。Vanzant EL 等[15]在對鈍性創(chuàng)傷的研究中發(fā)現(xiàn)，病情復(fù)雜的患者年齡較大，機械通氣天數(shù)較長，新創(chuàng)傷嚴重程度（NISS）評分、多臟器功能障礙marshall（Marshall-MOF）評分和急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分也較高，這類患者更易于發(fā)展為PICS。Winer LK 等[16]研究認為，消耗性凝血病可能促進了PICS的發(fā)生，而且也是患者在此期間發(fā)生持續(xù)的組織損傷和多器官衰竭的原因之一，因此早期識別凝血異常有助于預(yù)測和確定PICS的發(fā)生及判斷患者預(yù)后。另有研究顯示[17]，ICU 獲得性高鈉血癥與PICS 相關(guān)，原因可能與過度的分解代謝使尿素生成增多，從而產(chǎn)生滲透性利尿有關(guān)，因此對于ICU 內(nèi)長期住院患者出現(xiàn)高鈉血癥時需警惕PICS的發(fā)生。

3 PICS的治療

3.1 免疫調(diào)節(jié)治療 由于PICS 患者存在持續(xù)的免疫抑制，因此免疫調(diào)節(jié)治療在理論上具有可行性。朱虹等[18]應(yīng)用胸腺肽治療膿毒癥繼發(fā)PICS的老年患者，結(jié)果顯示，治療組中單核細胞、CD4+/CD8+、HLA-DR水平均高于對照組，說明該法改善了患者的免疫功能，但對營養(yǎng)狀況及28、90、120 d的死亡率無明顯影響。動物實驗顯示[19]，膿毒癥小鼠后期（第12 天）的MDSCs 表達出較高的精氨酸酶活性，移植了該細胞后的膿毒癥小鼠早期促炎因子白介素-6（IL-6）表達下降，抗炎因子白介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平升高，且7 d 死亡率下降。

3.2 營養(yǎng)支持 目前，對于重癥患者早期開展腸內(nèi)營養(yǎng)支持這一理念已經(jīng)得到普遍認可并被廣泛應(yīng)用，早期腸內(nèi)營養(yǎng)已成為重癥患者治療的一個重要組成部分。林惠旻等[20]研究證實，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，可有效降低PICS 患者血清炎癥因子水平，緩解機體炎癥反應(yīng)。鑒于PICS 在代謝方面與惡性腫瘤所致的惡液質(zhì)有相似之處，因此目前認為高蛋白營養(yǎng)支持同樣適用于PICS 患者，但具體攝入閾值尚未確定。

精氨酸的補充對于大手術(shù)以及嚴重創(chuàng)傷患者是有益處的，但在膿毒癥患者中的應(yīng)用上還存在爭議。以往認為膿毒癥患者機體誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達增加，精氨酸可在該酶的作用下生成具有舒血管活性的一氧化氮（NO），雖然NO 能夠增加巨噬細胞的細胞毒性作用，但過量時也可能會加重血流動力學的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致休克難以糾正。但在膿毒癥患者中精氨酸酶1的表達也上調(diào)，可使精氨酸進入尿素循環(huán)的量增加，在此代謝途徑中產(chǎn)生的鳥氨酸有利于傷口的愈合和修復(fù)，而精胺、精脒具有促進淋巴細胞增殖的作用，因此機體精氨酸的不足可影響細胞免疫功能及機體的修復(fù)。此外，精氨酸還能調(diào)節(jié)T細胞的代謝適應(yīng)性和生存能力[21]?？傊?，適量補充精氨酸有利于PICS 患者的康復(fù)，但其具體劑量還有待進一步的研究明確。

4 總結(jié)

PICS的主要表現(xiàn)是持續(xù)的炎癥反應(yīng)、免疫抑制和高分解代謝，這三者之間可相互影響、相互促進。臨床上需要制定包括抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、營養(yǎng)支持及臟器功能支持等一系列綜合措施，來阻止這一惡性循環(huán)的進展才有可能改善患者的預(yù)后。但目前關(guān)于該病的研究主要集中在免疫調(diào)節(jié)及營養(yǎng)支持方面。建議應(yīng)從發(fā)病機制上考慮，以MDSCs 為靶點有望能成為治療PICS的方法之一，但MDSCs 在膿毒癥中的作用似乎具有時間依賴性。因此，在以MDSCs 為靶點治療PICS 時也需要考慮時機問題?？傊壳皩τ赑ICS 尚無特效治療方案，臨床中應(yīng)以預(yù)防為主，因而早期對PICS的危險因素進行干預(yù)尤為重要。