急性肺損傷藥物臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展*

金鵬峰 趙 航

浙江工業(yè)大學(xué)，浙江省杭州市 310000

急性肺損傷(Acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)主要特征為急性發(fā)作的非心源性肺水腫及低氧血癥，影像學(xué)上表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，患者病理樣本中可見(jiàn)肺泡上皮損傷及肺內(nèi)皮損傷引起肺泡腔中富含蛋白的炎性水腫液積聚[1]。盡管已開展逾50年的研究，危重癥患者中ALI/ARDS的發(fā)病率及死亡率仍處于較高水平。流行病學(xué)研究顯示，全球每年約有300萬(wàn)ALI/ARDS患者，重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)病率約為10%，死亡率為30%～40%[2]。多種不同因素均可誘發(fā)ALI/ARDS，常見(jiàn)誘因包括細(xì)菌性或病毒性肺炎、非肺源性的膿毒癥、胃內(nèi)容物吸入及嚴(yán)重外傷。此外，急性胰腺炎、輸血、藥物過(guò)量、溺水、出血休克或再灌注損傷以及煙霧吸入也與ALI/ARDS的發(fā)生相關(guān)。因此，ALI/ARDS患者間往往存在較大差異性，大大增加了診療難度。截至2020年6月，全球蔓延的新型冠狀病毒肺炎已累計(jì)650萬(wàn)確診病例，造成近40萬(wàn)人死亡。與其他病毒性呼吸道病原體相比，快速進(jìn)展為ARDS是新冠肺炎的特征之一。研究顯示，武漢首批41例入院治療的新冠肺炎患者中，ARDS是發(fā)生率最高(29%)的致命性并發(fā)癥[3]。由于缺乏特效藥物，目前對(duì)于ALI/ARDS患者仍以機(jī)械通氣作為主要支持治療方式，而這一手段通過(guò)呼吸機(jī)控制氣壓使肺泡擴(kuò)張，可能造成肺泡壁損傷，進(jìn)一步誘發(fā)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷(Ventilator induced lung injury,VILI)。由此可見(jiàn)，開發(fā)及篩選安全、有效且用于治療ALI/ARDS的藥物仍是該領(lǐng)域相關(guān)研究的核心，對(duì)于降低這一臨床危重癥死亡率具有重要意義。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是最早進(jìn)行ALI治療臨床試驗(yàn)的一類藥物，近五分之一的患者都曾接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療。由于在受試患者篩選、給藥階段、所使用的藥物、給藥劑量及治療持續(xù)時(shí)間等因素上存在一定差異，數(shù)十年來(lái)眾多有關(guān)糖皮質(zhì)激素治療ALI/ARDS的臨床試驗(yàn)往往表現(xiàn)出相互矛盾的結(jié)果。因此對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療ALI/ARDS的有效性至今仍不明確，臨床應(yīng)用也一直存在較大爭(zhēng)議。

早前的一些臨床試驗(yàn)均表明，高劑量糖皮質(zhì)激素[30～120mg/(kg·d)]對(duì)ALI/ARDS在死亡率、脫離機(jī)械通氣時(shí)間等方面均未表現(xiàn)出顯著治療效果，這可能與較高劑量糖皮質(zhì)激素造成免疫抑制引起感染風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)。Meduri等[4]開展了低劑量甲基潑尼松龍對(duì)重癥ARDS的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑治療的患者相比，持續(xù)接受1 mg/(kg·d)甲基潑尼松龍輸液的患者C反應(yīng)蛋白水平及肺損傷評(píng)分均顯著下降，在ICU死亡率、脫離呼吸機(jī)及ICU時(shí)間等指標(biāo)上均有顯著改善。在一項(xiàng)對(duì)兒童ARDS患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，低劑量甲基潑尼松龍能夠降低動(dòng)脈血二氧化碳分壓及提高氧合指數(shù)，且未觀察到與糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的明顯副作用[5]。

較多研究均提示，在ALI/ARDS的早期對(duì)患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療可能更為有效。早在2006年，Steinberg等[6]對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不同階段ARDS的功效及安全性進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)在ARDS發(fā)生的前2周內(nèi)應(yīng)用甲基潑尼松龍能夠顯著改善脫離機(jī)械通氣時(shí)間、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性及氧合作用，但始于ARDS發(fā)生2周后的糖皮質(zhì)激素治療反而會(huì)顯著提高患者死亡率。除甲基潑尼松龍外，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，在早期應(yīng)用地塞米松也能夠顯著縮短中至重度ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間及降低死亡率，且未觀察到明顯副作用[7]。早期應(yīng)用氫化可的松治療ARDS雖在患者生存率上無(wú)顯著差異，但對(duì)氧合指數(shù)及肺損傷評(píng)分等病理學(xué)指標(biāo)有顯著性改善，且在除伴有高血糖的患者中安全性良好[8]。Schwingshackl等[9]回顧分析了過(guò)去八項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，顯示在ARDS發(fā)生的前14d內(nèi)開展糖皮質(zhì)激素治療能夠有效改善脫離呼吸機(jī)及ICU天數(shù)，并降低患者住院死亡率。

這些相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，在ALI/ARDS的早期對(duì)患者進(jìn)行低劑量糖皮質(zhì)激素治療或許是一種安全，且能夠有效縮短患者機(jī)械通氣、ICU護(hù)理及住院時(shí)間，降低死亡率的治療手段。然而，為獲取更多信息以進(jìn)一步優(yōu)化糖皮質(zhì)激素治療ALI/ARDS的方案，還需要開展更多的臨床試驗(yàn)研究。

2 表面活性物質(zhì)

肺表面活性物質(zhì)能夠降低表面張力，在維持肺泡開啟及促進(jìn)氣體交換中發(fā)揮重要作用。而在ALI/ARDS的進(jìn)展過(guò)程中，內(nèi)皮及上皮損傷導(dǎo)致屏障功能失效，富含蛋白的水腫液在肺泡中大量積聚，導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)功能紊亂，進(jìn)一步造成肺不張，嚴(yán)重影響患者正常呼吸功能。因此，肺表面活性物質(zhì)替代也是一類研究較為廣泛的療法。

雖然表面活性物質(zhì)替代在臨床前研究中取得了早期成功，但隨后的多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，外源性表面活性物質(zhì)對(duì)成年ALI/ARDS患者的治療缺乏長(zhǎng)期有效性。二棕櫚酰磷脂酰膽堿是肺表面活性物質(zhì)的主要成分之一，但臨床試驗(yàn)顯示，霧化持續(xù)給藥人工合成的外源性二棕櫚酰磷脂酰膽堿(商品名：Exosurf)對(duì)ARDS患者的氧合作用、30d生存率、機(jī)械通氣及ICU時(shí)間等均無(wú)顯著改善[10]。而另一種來(lái)源于牛肺泡灌洗液的半合成表面活性物質(zhì)藥物貝拉克坦(Beractant)，雖然耐受性及安全性較好，但在有效性方面則僅能短暫地改善患者氧合水平，在死亡率等方面無(wú)顯著改善[11]。Spragg等[12]開展了表面活性蛋白C(SP-C)重組表面活性物質(zhì)(商品名：Venticute)治療ARDS的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)患者氧合作用、生存率及機(jī)械通氣時(shí)間無(wú)臨床改善。Kesecioglu等[13]及Tsangaris等[14]分別開展了豬肺或牛肺中提取的天然表面活性物質(zhì)對(duì)ALI/ARDS治療的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表面，這兩種天然表面活性物質(zhì)對(duì)患者無(wú)臨床顯著性改善，且存在增加死亡率及副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

與成年患者的臨床研究結(jié)果相反，表面活性物質(zhì)替代療法在兒童ARDS患者的治療中則被廣泛證實(shí)有效?？柗ㄌ?Calfactant)是一種富含表面活性蛋白B(SP-B)的天然表面活性物質(zhì)。早期非盲研究顯示，卡爾法坦對(duì)于接受插管的兒童ALI/ARDS患者具有迅速改善，患者機(jī)械通氣及ICU時(shí)間顯著縮短。基于該研究結(jié)果，Wilson等[15]進(jìn)一步開展了卡爾法坦對(duì)于嬰幼兒及青少年ALI患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示相比于安慰劑組，卡爾法坦能夠顯著改善患者氧合作用并降低死亡率，但在縮短機(jī)械通氣、ICU及住院時(shí)間上則無(wú)顯著性差異。而在成年ALI/ARDS患者中開展的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，卡爾法坦相比安慰劑對(duì)患者氧合作用、存活率、住院時(shí)間等均無(wú)顯著改善，且氣道滴注卡爾法坦還可能引起短暫的低血氧及低血壓[16]。2019年，英國(guó)國(guó)家共識(shí)將表面活性物質(zhì)替代療法作為早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的推薦治療手段。但目前表面活性物質(zhì)替代療法尚未被推薦用于ALI/ARDS的常規(guī)臨床治療。

3 他汀類藥物

他汀類藥物是一類3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠降低膽固醇及低密度脂蛋白，是目前最有效的降脂藥物。此外，他汀類藥物還被證實(shí)具有一定抗炎功效。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥因子及蛋白酶釋放正是ALI/ARDS中造成組織損傷的重要原因，而他汀類藥物在前期研究中表現(xiàn)出治療ALI/ARDS的潛力。體外實(shí)驗(yàn)顯示，他汀類藥物能夠有效減少巨噬細(xì)胞金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)，及降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性。在多種肺損傷動(dòng)物模型研究中，他汀類藥物也被證實(shí)能夠有效減輕肺部炎癥。Shyamsundar等[17]開展了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以研究他汀類藥物對(duì)肺部炎癥的抑制作用，健康受試者服用辛伐他汀或安慰劑4d后吸入50μg脂多糖，隨后進(jìn)行相關(guān)炎癥指標(biāo)測(cè)定，結(jié)果顯示辛伐他汀組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、金屬蛋白酶及C反應(yīng)蛋白等炎癥相關(guān)標(biāo)志物水平均顯著下降。

然而，他汀類藥物治療ALI/ARDS患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果卻不盡如人意。近年有研究人員開展了80mg/d辛伐他汀對(duì)于治療ALI/ARDS安全性及有效性研究的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，但結(jié)果顯示辛伐他汀對(duì)患者氧合水平、血管外肺水、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU死亡率等主要指標(biāo)均無(wú)顯著性改善[18]。另一項(xiàng)在540例接受氣管插管的ARDS患者中開展的長(zhǎng)期臨床研究也顯示，在接受藥物治療12個(gè)月后，辛伐他汀組的死亡率與安慰劑組相比并無(wú)顯著性差異[19]。而另一種他汀類藥物瑞舒伐他汀治療ARDS的臨床試驗(yàn)也因?qū)颊邫C(jī)械通氣時(shí)間及住院死亡率無(wú)顯著性改善而終止[20]。Dinglas等[21]對(duì)接受瑞舒伐他汀臨床試驗(yàn)的ARDS患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的后續(xù)研究，結(jié)果顯示治療組在患者長(zhǎng)期死亡率、器官功能損害等方面均無(wú)改善。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，他汀對(duì)于ALI/ARDS并不是理想的治療藥物。

4 β2-受體激動(dòng)劑

清除肺泡腔中的水腫液對(duì)于ALI/ARDS患者的恢復(fù)至關(guān)重要，盡早地清除肺水腫液能夠迅速改善組織損傷，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及提高存活率。前期研究表明，β2-受體激動(dòng)劑能夠促進(jìn)肺泡水腫液的清除，其作用機(jī)制可能是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)上調(diào)肺泡Ⅱ型細(xì)胞鈉/鉀離子通道表達(dá)?；谶@些研究成果，研究人員開展了多項(xiàng)β2-受體激動(dòng)劑治療ALI/ARDS的臨床試驗(yàn)。Perkins等率先開展了ALI/ARDS患者靜脈滴注沙丁胺醇的臨床試驗(yàn)，初步表明持續(xù)性靜脈給藥β2-受體激動(dòng)劑能夠有效減少患者血管外肺水腫,進(jìn)一步研究顯示，沙丁胺醇能夠降低ARDS患者肺泡毛細(xì)血管通透性，并促進(jìn)肺泡上皮的修復(fù)[22]。然而，后續(xù)一系列β2-受體激動(dòng)劑治療ALI/ARDS的臨床試驗(yàn)均未能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。Smith等[23]在Perkins等的研究基礎(chǔ)上開展了規(guī)模更大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但靜脈滴注沙丁胺醇治療組出現(xiàn)患者死亡率上升，出于安全性考慮該項(xiàng)試驗(yàn)被迫終止，研究顯示ARDS患者對(duì)于靜脈給藥沙丁胺醇耐受性較差，該療法有效性差，并可能導(dǎo)致患者病情惡化。Matthay等[24]開展了β2-受體激動(dòng)劑治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)接受機(jī)械通氣的ALI患者通過(guò)霧化吸入的方式給藥沙丁胺醇5mg/d 10d，結(jié)果顯示霧化吸入沙丁胺醇安全性較好，但治療組在脫離機(jī)械通氣時(shí)間、住院死亡率等指標(biāo)上相比于安慰劑組無(wú)顯著性差異。Festic等[25]近年開展了聯(lián)合用藥糖皮質(zhì)激素及β2-受體激動(dòng)劑對(duì)ARDS預(yù)防作用的雙盲臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示福莫特羅/布地奈德吸入劑能夠有效改善ARDS高風(fēng)險(xiǎn)患者的氧合水平，該療法對(duì)于ARDS的早期預(yù)防是初步可行的，目前該研究仍在進(jìn)行中。目前尚未有足夠的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持β2-受體激動(dòng)劑作為ALI/ARDS的治療藥物，仍需更多研究以評(píng)估該類藥物的安全性及臨床價(jià)值。

5 西維來(lái)司他鈉

西維來(lái)司他鈉(Sivelestat)注射劑于2020年2月經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)開展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)27d的應(yīng)急審批于2020年3月正式獲得藥物注冊(cè)批件，目前已正式投產(chǎn)上市，成為國(guó)內(nèi)唯一獲批適用于ALI/ARDS的藥物。西維來(lái)司他鈉是日本小野制藥公司開發(fā)的一種小分子中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，但其早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。而近年的相關(guān)研究則支持了西維來(lái)司他鈉治療ALI/ARDS的有效性。Aikawa等[26]對(duì)西維來(lái)司他鈉的安全性及有效性進(jìn)行了重新評(píng)估，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，靜脈滴注西維來(lái)司他鈉具有較好安全性，且能夠顯著縮短患者機(jī)械通氣及ICU時(shí)間，180d存活率也顯著高于安慰劑組，證明其用于ALI的治療是安全有效的。2017年，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)4 276例參與西維來(lái)司他鈉臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行了分析，研究表明該藥物能夠有效降低ALI/ARDS患者死亡率，對(duì)改善預(yù)后有一定幫助[27]。在患者篩選標(biāo)準(zhǔn)上的差異可能導(dǎo)致了西維來(lái)司他鈉的相關(guān)研究結(jié)論的沖突。

6 小結(jié)與展望

在過(guò)去的數(shù)十年間，對(duì)于ALI/ARDS治療藥物的相關(guān)研究仍缺乏突破性進(jìn)展，許多在臨床前研究中表現(xiàn)出潛力的藥物在臨床試驗(yàn)中均未能取得成功，而新型冠狀病毒肺炎疫情更進(jìn)一步凸顯開發(fā)有效治療藥物的重要意義。隨著近年來(lái)基礎(chǔ)研究的推進(jìn)，ALI/ARDS的相關(guān)機(jī)制被不斷揭示。由于該疾病在誘因及病理學(xué)上較為復(fù)雜，根據(jù)患者的實(shí)際情況開展針對(duì)性的多手段聯(lián)合治療可能是具有價(jià)值的研究方向。