黃肝顆粒一步制粒工藝優(yōu)化及初步評價

陳 晶，陳雅妮，雷亞亞，何艷萍

（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院，寧夏 750004）

黃肝煎液為本院特色制劑之一，具有清熱、利濕、退黃等功效，臨床主要用于治療急慢性黃疸性肝炎。黃肝煎液遵循傳統(tǒng)水煎方法，雖有可以隨證加減、靈活組方、易于吸收、起效較快等優(yōu)點，但存在攜帶不便、湯液量大、穩(wěn)定性差等不足。一步制粒技術是集混合、制粒、干燥一步完成的新型制粒技術，制備的顆粒大小均勻、外形圓整、流動性好、生產效率高，適用于高黏度的浸膏或中藥干膏粉的制粒［1-2］。本研究根據中醫(yī)藥特色理論，結合現代制劑手段，將傳統(tǒng)中藥湯劑黃肝煎液制備成中藥復方顆粒劑，綜合評價其外觀、成型率、水分、溶化性等指標，篩選輔料種類、物料比，優(yōu)化該制劑的成型工藝［3］，使其便于攜帶、服用，最大限度地發(fā)揮藥物的療效，進而為該制劑的生產與開發(fā)提供理論依據。

1 設備與材料

DPL-11多功能制粒機（重慶精工制藥機械有限公司）；R-1050旋轉蒸發(fā)儀（鄭州長城科工貿有限公司）；BT300-2J蠕動泵（保定蘭格恒流泵有限公司）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；茵陳（批號1807052）、當歸（批號1808058）、黃芩（批號1809129）、黃柏（批號1807060）、龍膽（批號1807029）、郁金（批號1808009）等藥材均由寧夏明德中藥飲片有限公司提供；糊精（批號1811001，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；中藥提取濃縮液（批號210204，寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院制劑中心）。

2 方法與結果

2.1 黃肝顆粒制備 取輔料500 g置于一步制粒機底部，開啟程序，使物料在流化床內呈充分沸騰狀態(tài)，當物料加熱至55℃時開啟霧化器，噴入黃肝煎液濃縮液制粒，直至噴完，通風干燥30 min后取料［4］。通過預試驗初步確定成型輔料為糊精［5］，濃縮液相對密度為1.15，料液比為2∶10（g∶ml），霧化壓力范圍為0.3～0.5 MPa。

2.2 處方工藝優(yōu)化

2.2.1 單因素篩選 以顆粒的成型性為評價指標，通過單因素篩選，對影響一步制粒的主要工藝因素進風溫度、物料溫度、進液速率及風機頻率進行考查。

2.2.1.1 進風溫度 稱取500 g糊精置于一步制粒機底部，固定濃縮液的相對密度及霧化壓力，調節(jié)物料溫度、進液速率和風機頻率，使物料呈沸騰狀態(tài)，設置進風溫度分別為70、80和90℃，觀察制粒情況，結果表明進風溫度為80～90℃較為合適。見表1。

表1 進風溫度對制粒影響

2.2.1.2 物料溫度 稱取500 g糊精置于一步制粒機底部，固定濃縮液的相對密度、霧化壓力及進風溫度，調節(jié)風機頻率和進液速率，使物料呈沸騰狀態(tài)，設置物料溫度分別為40、50、60和70℃，觀察制粒情況，結果表明物料溫度為50～70℃較為合適。見表2。

表2 物料溫度對制粒影響

2.2.1.3 進液速率 稱取500 g糊精置于一步制粒機底部，固定濃縮液的相對密度、霧化壓力、進風溫度及物料溫度，調節(jié)風機頻率，使物料呈沸騰狀態(tài)，設置進液速率分別為2、4、6和8 r/min，觀察制粒情況，結果表明進液速率應控制為4～6 r/min范圍內較為合適。見表3。

表3 進液速率對制粒影響

2.2.1.4 風機頻率 稱取500 g糊精置于一步制粒機底部，固定濃縮液的相對密度、霧化壓力、進風溫度、物料溫度及進液速率，使物料呈沸騰狀態(tài)，調節(jié)風機頻率為16、18、20、22和24 Hz，觀察制粒情況，結果表明風機頻率為18～24 Hz較為合適。見表4。

表4 風機頻率對制粒影響

通過單因素篩選，初步確定影響黃肝顆粒一步制粒的各因素范圍為：霧化壓力0.3～0.5 MPa，進風溫度為80～90℃，物料溫度為50～70℃，進液速率為4～6 r/min，風機頻率為18～24 Hz。

2.2.2 正交設計 在預試驗及單因素篩選基礎上，進一步確定進液速率（A）、進風溫度（B）、物料溫度（C）和風機頻率（D）作為影響因素，采用4因素3水平正交試驗進行工藝優(yōu)化，因素水平見表5，結果見表6。

表5 因素水平表

表6 正交設計與結果

試驗結果顯示，4個因素對綜合評分的影響大小分別為：進料速率（A）＞風機頻率（D）＞物料溫度（C）＞進風溫度（B），最佳成型工藝參數為A2B1C2D3，即進液速率為5 r/min、進風溫度為80℃、物料溫度為60℃、風機頻率為24 Hz。

2.3 黃肝顆粒質量評價 以優(yōu)化的處方及工藝自制3批黃肝顆粒，按照《中國藥典》2020年版顆粒劑項下的規(guī)定，進行質量檢查［6］。

2.3.1 成型率測定 將制備好的黃肝顆粒稱重，先過一號篩，再過五號篩，收集能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒，稱重，計算成型率，結果表明黃肝顆粒成型率較高。見表7。成型率（%）=過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%。

2.3.2 水分檢查 按照規(guī)定，以制劑通則水分測定法對自制的3批黃肝顆粒進行檢查，結果各批次水分含量均低于《中國藥典》規(guī)定的8.0%，符合要求。見表7。

表7 黃肝顆粒質量評價

2.3.3 溶化性 按照規(guī)定對3批顆粒的溶化性進行檢查。取10 g黃肝顆粒，加入200 ml熱水，連續(xù)攪拌5 min后，立即觀察。結果顆粒全部溶化或輕微渾濁，說明該顆粒的溶化性合格。

2.3.4 顆粒流動性（休止角的測定） 采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標紙2.0 cm（H）處，將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗下口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑（R），計算出休止角tanα=2H/R，結果顯示休止角α小于35°，表明流動性良好。

2.3.5 吸濕性 稱取待測顆粒約2 g，置于已恒重的扁形稱量瓶中，精密稱重后置于盛有已平衡24 h的氯化鈉過飽和溶液干燥器內，揭開瓶蓋，定時（2、4、8、24、48、72、120和240 h）稱量，計算吸濕百分率，由結果可知黃肝顆粒有一定的吸濕性，在放置過程應注意防潮。見圖1。吸濕百分率（%）=（吸濕后顆粒重量-吸濕前顆粒重量）/吸濕前顆粒重量×100%。

圖1 黃肝顆粒的吸濕百分率曲線

3 討論

中藥顆粒劑是一種在湯劑基礎上發(fā)展而來的劑型，既保持了湯劑易吸收、起效快等優(yōu)點，又克服了湯劑攜帶貯藏不便的缺陷。中藥湯劑濃縮液多數黏性較大，采用傳統(tǒng)的制粒方法較難成型，可選用一步制粒技術。

一步制粒技術原理即［7］，壓縮空氣和藥物浸膏溶液按一定比例由噴嘴霧化并噴至處于流化狀態(tài)的輔料粉末上，使接觸到藥液的粉末潤濕并聚結形成粒子核，繼續(xù)噴入的液滴落在粒子核表面上產生粘合架橋作用，使粒子核互相結合，逐漸形成較大的顆粒（圖2）。由于中藥處方的復雜性和中藥成分的特殊性，在一步制粒過程中會出現“塌床”，導致制粒無法正常進行。選擇合理的工藝參數，是保證設備正常運行、產品質量穩(wěn)定的關鍵［2］。

圖2 一步制粒示意圖

課題組前期參考傳統(tǒng)的制粒方法制備黃肝顆粒，發(fā)現提取濃縮液黏性較大，無法成型［8］。本文直接用藥材濃縮液作為黏合劑，糊精作為輔料，采用流化床一步制粒法成功獲得黃肝顆粒，并通過正交試驗設計，優(yōu)選最佳制備工藝，制得成型率高、水分低、穩(wěn)定性好的黃肝顆粒，基本保持了傳統(tǒng)湯劑的用藥特點。該處方工藝可為黃肝相關制劑開發(fā)奠定基礎，也為該顆粒的規(guī)模生產提供參考。