下肢深靜脈血栓后綜合征相關(guān)危險因素研究進展

杜鑫，賈文斌，劉唯棕，郝興，師柳明，張瑋，馬宏剛，楊鈺棟，楊高潮，王貴明

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血管外科，太原 030002)

下肢深靜脈血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)是由下肢深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)引起的，病程進展以慢性靜脈功能不全為主要表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為患肢的腫脹、淺靜脈擴張、皮膚濕疹及色素沉著等，嚴重時還可出現(xiàn)反復(fù)的下肢靜脈性潰瘍，極大影響了患者的生活和工作。據(jù)報道，即使經(jīng)過標準的抗凝治療，仍有20%～50%的DVT患者發(fā)生PTS，其中5%～10%可發(fā)展為嚴重PTS[1,2]。PTS發(fā)生的病理生理學(xué)改變復(fù)雜，發(fā)病機制尚不明確,目前認為主要是血栓形成導(dǎo)致靜脈管腔阻塞、部分再通、瓣膜破壞造成靜脈血液反流以及小腿肌肉泵功能減退等，最終導(dǎo)致患肢靜脈高壓，從而產(chǎn)生一系列癥狀和特征。有研究顯示，PTS對患者生活質(zhì)量的影響已經(jīng)超過了慢性肺病和糖尿病，嚴重的PTS對患者的影響與充血性心臟病和癌癥相當(dāng)[3,4]。PTS的臨床癥狀多樣，尚缺乏有效的預(yù)防和治療手段。既往PTS未能引起臨床醫(yī)師的足夠重視,可能是因為沒有統(tǒng)一的診斷“金標準”，臨床缺乏對其高發(fā)生率的認識。近年來，隨著對PTS發(fā)病機制研究的逐漸深入及相關(guān)診療新技術(shù)的出現(xiàn)，根據(jù)具體病變類型和相關(guān)臨床癥狀采取的個體化治療方案，可通過緩解患肢癥狀降低PTS的發(fā)生率。

有學(xué)者認為，周圍型DVT由于側(cè)支循環(huán)建立及再通率高，嚴重PTS的發(fā)生率相對較低，此類患者臨床多采用如抬高患肢、穿戴彈力襪等保守治療方式。確診DVT后給予患者有效的抗凝治療并適當(dāng)延長抗凝周期可降低PTS的發(fā)生率[5]。而對于一些中央型(或混合型)的肢體腫脹嚴重甚至是股青腫的DVT患者,減容聯(lián)合腔內(nèi)血管成形術(shù)可快速清除血栓，短期內(nèi)迅速緩解癥狀。早期行減容術(shù)還可減少瓣膜在血栓機化過程中造成的損害，有效預(yù)防PTS的發(fā)生[6，7]。

PTS形成機制復(fù)雜，危險因素較多且危害嚴重，對PTS相關(guān)危險因素進行研究已成為醫(yī)護人員的重點關(guān)注問題。本文就PTS相關(guān)危險因素的研究進展進行綜述，以期為臨床更好地預(yù)防PTS發(fā)生和發(fā)展、改善DVT患者預(yù)后提供幫助。

1 年齡和性別

有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加PTS發(fā)生風(fēng)險也相應(yīng)增加[8-10]，Kahn等[11]發(fā)現(xiàn)老年患者PTS的患病風(fēng)險更高。但Tick等[12]的研究顯示≥60歲的DVT患者發(fā)生PTS的可能性較低。這種差異可能與患者的再就診率低等原因有關(guān)。所以，對于老年患者來說，預(yù)防PTS的發(fā)生可能對老年患者的生活質(zhì)量改善有積極作用。

在性別方面，荷蘭的一項涉及1 668例患者的大型病例對照研究顯示，女性患者罹患PTS的風(fēng)險高于男性[13]。Stain等[14]對406例患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，男性患者PTS發(fā)生率較女性低。但有研究則顯示男性較女性PTS發(fā)病率高[15]。最近的一項涉及3 153例DVT患者的長期及短期隨訪研究發(fā)現(xiàn)[16],女性患者1年內(nèi)發(fā)生PTS的概率約為男性的1.7倍?？傮w上,年齡或性別與PTS發(fā)生及嚴重程度并沒有明確的一致性關(guān)系，還有待多中心大樣本量臨床研究進一步總結(jié)。

2 肥 胖

有學(xué)者認為肥胖是所有人群發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險因素。肥胖會使機體處于一種長期的慢性低炎癥狀態(tài)，在這種情況下，各種凝血因子和炎癥因子等的綜合作用會使血液處于高凝狀態(tài)。同時，肥胖者因缺乏有效的功能鍛煉，下肢肌肉泵功能較弱，會增加下肢的靜脈壓，造成靜脈回流減緩，導(dǎo)致PTS的發(fā)生。有前瞻性的研究顯示，較大的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)伴隨著高的PTS風(fēng)險。也有研究發(fā)現(xiàn)，BMI>25是近端DVT后PTS發(fā)生的獨立預(yù)測危險因素[15]。Galanaud等[17]的研究認為，BMI>30的肥胖患者PTS風(fēng)險較非肥胖患者增加2倍。近年來，也有相關(guān)研究認為減重可能對PTS的預(yù)防有積極作用[16，18]。減重影響PTS的發(fā)生機制尚不清楚，但肥胖患者的血液容積增加，通過減肥降低中心靜脈壓有可能會降低PTS的風(fēng)險。

3 遺傳因素

下肢DVT的遺傳性危險因素主要包括蛋白C、蛋白S缺乏或異常，抗凝血酶Ⅲ缺乏，高同型半胱氨酸血癥，抗磷脂綜合征，凝血酶原20210A基因變異及Ⅴ因子Leiden突變等。有隊列研究發(fā)現(xiàn)，存在Ⅴ因子、凝血酶原基因位點突變或血漿中Ⅷ因子水平較高的患者預(yù)后可能發(fā)展為PTS[15]。但Kahn等[19]研究卻發(fā)現(xiàn)存在Ⅴ因子、凝血酶原基因點突變的DVT患者，其PTS發(fā)生率較低。有研究對1 657例患者分別進行了1年和8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)蛋白C、蛋白S缺乏或異常，抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂綜合征，凝血酶原20210A基因變異，Ⅴ因子Leiden突變，凝血酶原基因點突變或Ⅷ因子高水平等，均未對PTS的發(fā)生產(chǎn)生影響，但建議患者適當(dāng)延長抗凝周期[16]。因此,目前尚沒有足夠證據(jù)表明遺傳性危險因素可增加PTS的風(fēng)險，同樣，對于存在遺傳性危險因素的患者是否需要延長抗凝治療時間也存在爭議。但部分學(xué)者認為，對于可能的遺傳因素導(dǎo)致的易栓癥患者，適當(dāng)?shù)难娱L抗凝周期對于患者預(yù)后有積極的作用[20,21]。

4 DVT的治療方案

有研究發(fā)現(xiàn)，與周圍型相比，中央型DVT患者繼發(fā)PTS風(fēng)險增加2倍[14]。Sharifi等[22]的研究對患者行隨機對照實驗，發(fā)現(xiàn)與單純抗凝相比，腔內(nèi)治療聯(lián)合抗凝能顯著降低急性中央型DVT患者6個月PTS的發(fā)生率。Enden等[23]研究發(fā)現(xiàn)，溶栓聯(lián)合抗凝組髂股段靜脈血栓的患者2年內(nèi)PTS的發(fā)生率顯著低于單純抗凝組(41.1%和55.6%)。而另一項多中心的隨機對照研究則認為，溶栓組與單純抗凝組患者兩年內(nèi)PTS發(fā)生率或生活質(zhì)量無明顯差異，且溶栓組具有更高的出血風(fēng)險[24]。ATTRACT實驗的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對髂股段血栓患者采用藥物機械溶栓，其早期腿部癥狀可得到明顯緩解，2年內(nèi)的PTS嚴重程度評分降低，中重度PTS發(fā)生率明顯降低[25]。Comerota等[26]研究認為，溶栓后殘余血栓量>50%的患者較殘余血栓量<50%患者PTS發(fā)病率明顯增高。美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的第10版《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南》推薦[27]，對于出血風(fēng)險較低的急性中央型DVT患者，溶栓聯(lián)合抗凝治療可有效減輕患者臨床癥狀，預(yù)防PTS發(fā)生，同樣的結(jié)果也在相關(guān)的研究中得到了證實[6，28]。因此，對于急性期DVT患者，早期積極抗凝聯(lián)合溶栓治療提高血管通暢率，減少下肢靜脈管腔殘余血栓量，保證下肢靜脈回流的通暢性，可有效緩解患者下肢腫脹等不適，降低PTS的嚴重程度。

5 抗凝藥物使用

目前有指南提出DVT前3個月內(nèi)抗凝治療被證明是最有效的，而延遲抗凝治療將顯著增加PTS發(fā)生的風(fēng)險[27，29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，延長抗凝治療的周期和增加抗凝強度不能降低PTS的發(fā)生率,第1個月的足量有效抗凝會降低PTS的發(fā)生率[19]。一項納入406例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，抗凝時間<6個月、6～12個月及>12個月組的患者PTS的發(fā)生率無明顯差異[14]。另一項針對口服維生素K拮抗劑3個月的244例DVT患者的研究發(fā)現(xiàn)，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)<2.0較2.0≤INR<3.0患者PTS發(fā)生率增加3倍[15]。Hull等[30]的研究認為，單用低分子肝素抗凝可能比低分子肝素聯(lián)合維生素K拮抗劑治療DVT的效果差。目前，關(guān)于應(yīng)用低分子肝素、維生素K拮抗劑及新型靶向口服抗凝劑治療DVT是否會對PTS發(fā)生產(chǎn)生影響，尚無大型臨床證據(jù)供參考，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者的臨床特征及血栓形成危險因素給予患者個體化治療。

6 復(fù)發(fā)DVT

防止PTS發(fā)生最重要的是預(yù)防DVT的復(fù)發(fā)[1,14]。有研究發(fā)現(xiàn)同側(cè)DVT的復(fù)發(fā)會使PTS發(fā)生的風(fēng)險增加10倍[15],這可能與復(fù)發(fā)的血栓會使靜脈瓣膜的功能和流出道梗阻進一步惡化有關(guān)。有部分研究發(fā)現(xiàn)，殘留的靜脈血栓是導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)和PTS發(fā)生的危險因素,有效減容和預(yù)防DVT的復(fù)發(fā)能夠降低PTS的發(fā)生率[31，32]。對DVT患者積極采取有效的抗凝治療及生活干預(yù)等預(yù)防血栓的復(fù)發(fā)，對急性期DVT患者進行有效血栓清除以減少瓣膜功能的缺失及管腔的狹窄等減少同側(cè)DVT的復(fù)發(fā)，可降低PTS的嚴重程度。

7 靜脈曲張

靜脈曲張是DVT和PTS發(fā)生的危險因素[11]。靜脈曲張患者存在下肢靜脈反流，在長期站立及久坐等過程中會增加下肢靜脈壓力和促進慢性靜脈功能不全的早期發(fā)展。早期積極預(yù)防和減緩下肢靜脈曲張的進展可能對于緩解下肢DVT后PTS發(fā)生的時間及嚴重程度上有積極的作用。

8 是否穿戴彈力襪

DVT患者堅持穿戴彈力襪可緩解下肢腫脹、沉重和疼痛等癥狀，但是否能夠預(yù)防PTS目前仍然存在爭議[33]。荷蘭的一項研究顯示，96例彈力襪治療的實驗組患者中19例發(fā)生PTS，而未使用彈力襪的98例對照組患者中有42例發(fā)生PTS[34]。盡管一些國內(nèi)外的指南均建議急性期有癥狀的DVT患者穿戴彈力襪至少2年，踝關(guān)節(jié)最小壓力維持在30～40mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。但是Aschwanden等[35]研究發(fā)現(xiàn)，穿戴彈力襪時間≥6個月并沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢,但患者的短期內(nèi)下肢腫脹不適癥狀可明顯緩解，其可能原因在于研究所觀察的臨床終點為下肢皮膚改變及靜脈潰瘍的發(fā)生。一項關(guān)于彈力襪穿戴長度的隨機對照研究表明，穿戴大腿長度與膝下長度彈力襪的中央型DVT患者2年后嚴重PTS的發(fā)生率無顯著差異，但大腿長度的彈力襪穿著的不適感更強[36]。同時，彈力襪穿著的不適感和患者的依從性較差等通常是壓力治療失敗的常見原因[37]，是壓力治療在下肢深靜脈血栓形成患者物理預(yù)防PTS發(fā)生失敗的原因。雖然穿戴彈力襪對于PTS的發(fā)生率并沒有明顯改善，但是對于DVT患者緩解下肢腫脹及憋困等癥狀有著積極的作用。

9 下肢功能鍛煉

慢性期DVT患者通過針對性進行下肢運動功能鍛煉，可以改善腓腸肌功能，增加下肢肌肉泵作用，促進下肢靜脈回流。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然目前運動訓(xùn)練對預(yù)防和治療PTS的作用還不能確定，但功能鍛煉并不會增加PTS的風(fēng)險，反而可改善PTS的癥狀，使患者受益[38]。Kahn等[39]對30例PTS患者進行6個月的規(guī)律腿部鍛煉，發(fā)現(xiàn)患者下肢憋困不適等癥狀得到改善。因此，鼓勵患者在術(shù)后長期做腿部力量訓(xùn)練和有氧運動可能是有必要的。通過適當(dāng)?shù)南轮δ苠憻?，可促進下肢靜脈回流，減少下肢靜脈淤血及促進下肢靜脈側(cè)支循環(huán)建立，減輕下肢不適感。

PTS對患者產(chǎn)生深遠而消極的影響，盡管目前采取積極的手術(shù)方式對患肢靜脈血栓有效減容，但PTS的發(fā)生率仍然較高。機械取栓及溶栓術(shù)是否會對靜脈瓣膜功能造成損傷還需進一步研究。因此，對于DVT患者進行積極有效的干預(yù)措施來預(yù)防和降低PTS的發(fā)生就顯的尤為重要，防止DVT復(fù)發(fā)、積極有效的抗凝治療、穿戴彈力襪、適當(dāng)?shù)南轮δ苠憻挼瓤筛纳艱VT患者的預(yù)后。