維生素D對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的干預(yù)效果

楊玄，崔月萌，余荻，楊旭瑤，常江

【提要】 結(jié)直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率位居惡性腫瘤第三位，死亡率位居第二位，嚴(yán)重影響著人類身體健康，同時(shí)也帶來了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故有效干預(yù)其發(fā)生發(fā)展過程，降低疾病負(fù)擔(dān)是重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。近年來大量的研究均認(rèn)為補(bǔ)充維生素D能降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，顯著改善結(jié)直腸癌患者的生存和預(yù)后，本文就維生素D與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)研究做一綜述，以期能在一定程度為結(jié)直腸癌的預(yù)防及早診早治提供新的可行思路。

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是一種常見的消化道惡性腫瘤，據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的全球癌癥統(tǒng)計(jì)(GLOBOCAN 2020)估算，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例190萬，發(fā)病率位居惡性腫瘤第三位；死亡病例93.5萬，位居第二位[1]。在中國(guó)，隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)[2-3]；據(jù)2018年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，中國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬，發(fā)病和死亡負(fù)擔(dān)持續(xù)加重[4]。故而，早期采取積極的生活方式干預(yù)(如減少煙酒攝入，控制體重，適當(dāng)體育活動(dòng)等)或化學(xué)預(yù)防，將對(duì)降低CRC疾病負(fù)擔(dān)有重要意義[1, 2, 5]。其中化學(xué)預(yù)防是指使用天然或人工合成的藥物來干預(yù)癌癥的發(fā)生發(fā)展，從而降低其發(fā)病率和病死率[6]；比如，維生素D就是其中之一。維生素D是一種脂溶性維生素，屬于人體必需營(yíng)養(yǎng)素，大部分由7-脫氫膽固醇經(jīng)陽光照射后在皮膚中合成[7-9]，少量從食物或補(bǔ)充劑中獲得。維生素D到達(dá)肝臟后經(jīng)羥基化轉(zhuǎn)為25-羥基維生素D(25-hydroxyvitamin D，25(OH)D)，由于在人體內(nèi)濃度高，半衰期長(zhǎng)，穩(wěn)定性好，故常被用于評(píng)估人體維生素D狀態(tài)[10-11]。在多種靶器官中，25(OH)D經(jīng)過1α-羥化酶轉(zhuǎn)化為生物活性狀態(tài)，即1,25(OH)2D[9, 12]，能調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷平衡，并促進(jìn)骨骼生成和鈣化。此外，大量研究也證實(shí)維生素D具有多種抗癌作用，尤其在結(jié)直腸癌中作用顯著[13-14]。因此，本文將對(duì)二者的關(guān)系做如下綜述，期望為結(jié)直腸癌的早期干預(yù)提供新見解。

1 維生素D的抗癌作用及可能機(jī)制

1.1 維生素D的抗癌作用

維生素D除了能調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨的礦化外，還可調(diào)節(jié)激素分泌、免疫功能、腫瘤細(xì)胞的增殖和分化等[15]；近年來，維生素D抗癌作用受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中的抗癌作用已得到證實(shí)，尤其在結(jié)直腸癌中作用顯著。早在1980年,Garland等[16]觀察到紫外線暴露越少的人群，發(fā)生CRC的概率越高，考慮到維生素D的生成與陽光照射相關(guān)，故而提出維生素D可能為CRC保護(hù)因素的假說。后續(xù)大量研究均對(duì)此予以證實(shí)[9, 17]，并不斷有學(xué)者提出了多種機(jī)制來解釋其抗癌特性。

1.2 維生素D可能的抗癌機(jī)制

關(guān)于維生素D抗癌機(jī)制的研究從未間斷，當(dāng)前認(rèn)為可能有如下幾種：①維生素D可通過增加細(xì)胞周期抑制劑p21和p27的表達(dá)導(dǎo)致顯著地阻滯G1/G0期細(xì)胞周期，并且顯著抑制致癌模型中細(xì)胞自發(fā)轉(zhuǎn)移[18]。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3的一種氟化類似物(F6-D3)通過阻滯細(xì)胞在G1期，減少了人結(jié)腸腺癌細(xì)胞(CaCo-2細(xì)胞)的增殖[17]。②維生素D能通過促進(jìn)E-鈣粘蛋白表達(dá)并抑制β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路來誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞分化。具體表現(xiàn)為維生素D可促進(jìn)E-鈣粘蛋白和其他黏附蛋白表達(dá)，形成對(duì)腫瘤的接觸抑制；誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜并競(jìng)爭(zhēng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(TCF-4)與β-連環(huán)蛋白的綁定，抑制TCF-4-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)進(jìn)而抑制β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路[19]。③維生素D及其類似物EB1089可誘導(dǎo)促凋亡蛋白(Bak)轉(zhuǎn)錄并顯著降低B細(xì)胞淋巴因子2(Bcl-2)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[20]。④研究認(rèn)為慢性炎癥可導(dǎo)致高水平的DNA甲基化，使表觀遺傳學(xué)發(fā)生改變[21-22]。而在先天性免疫和后天性免疫中，維生素D均可發(fā)揮重要作用[15]。Feldman等[23]發(fā)現(xiàn)維生素D可抵消異常的Wnt-β連環(huán)蛋白信號(hào)，下調(diào)核因子NF-κB及抑制環(huán)氧化酶的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。陳冬梅等[24]指出，維生素D可通過上調(diào)抗炎因子IL-4、IL-10的水平以及下調(diào)單核細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。⑤維生素D及其類似物可抑制腫瘤血管的生成，有研究顯示，長(zhǎng)期給予維生素D，可顯著降低結(jié)腸腫瘤的血管計(jì)數(shù)，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)展[25]。⑥維生素D抗癌作用的發(fā)揮需要有維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)的參與[20]，而VDR基因型可能影響維生素D的抗癌作用[26-27]，甚至可能起到相反的效果。⑦干預(yù)腫瘤細(xì)胞代謝是抗癌的重要途徑，而維生素D可作為一種新型調(diào)節(jié)器來影響腫瘤細(xì)胞的能量利用[28]，1,25(OH)2D的一些作用靶點(diǎn)，如c-Myc，HIF1a和p53等參與了腫瘤代謝過程[29]。

如上所述，雖然關(guān)于維生素D的抗癌機(jī)制還未完全明確，可能包括抑制癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和干預(yù)腫瘤細(xì)胞能量利用等，但大量的研究成果使我們有理由相信維生素D在抗癌方面的重要潛能。

2 維生素D在結(jié)直腸癌不同階段的抗癌作用

有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，25(OH)D水平較低的情況普遍存在[30-33]，故積極補(bǔ)充維生素D對(duì)于結(jié)直腸癌患者有著重大意義。目前，已有許多研究證實(shí)了其在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展各階段中的干預(yù)作用。

2.1 維生素D與結(jié)直腸癌前病變

結(jié)直腸癌前病變包括腺瘤性息肉、 鋸齒狀息肉及息肉病[2]，而且大的鋸齒狀息肉(SPs)進(jìn)展至CRC的風(fēng)險(xiǎn)與晚期腺瘤相當(dāng)[34]，故干預(yù)結(jié)直腸癌前病變對(duì)防止CRC發(fā)生發(fā)展有重要意義。

在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D及其類似物EB1089能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使G1期細(xì)胞比例增加，在腺瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)得尤為明顯[20]。一項(xiàng)包含3項(xiàng)大型研究共計(jì)14 143名患有SPs或傳統(tǒng)腺瘤受試者的分析中，研究者發(fā)現(xiàn)攝入維生素D與SPs和常規(guī)腺瘤低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在同時(shí)具有SPs和常規(guī)腺瘤的受試者中相關(guān)性更強(qiáng)[35]。另一項(xiàng)包含166項(xiàng)大型研究共854195例患者的Meta分析中，研究者發(fā)現(xiàn)25(OH)D與結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)在女性中呈顯著的負(fù)相關(guān)(RR0.63，95%CI0.45～0.89)；維生素D攝入量與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率之間有顯著劑量反應(yīng)關(guān)系[36]。而一項(xiàng)新近納入了1 409名受試者的觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)了維生素D對(duì)高危性腺瘤性息肉的保護(hù)作用(OR0.57，95%CI0.33～0.96)[37]。

臨床前研究和觀察性研究的結(jié)論還需臨床隨機(jī)試驗(yàn)的驗(yàn)證，但有幾項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)卻得到不同的結(jié)論。第一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了1 107例摘除1個(gè)以上結(jié)直腸散發(fā)性腺瘤的患者，試驗(yàn)組給予骨化三醇0.5 mg/d、乙酰水楊酸75 mg/d和碳酸鈣1 250 mg/d，連續(xù)干預(yù)3年后，未發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組對(duì)結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有影響[38]。第二項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，納入了803名受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平只有在補(bǔ)鈣的受試者中才與風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[11]。在第三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，研究者將2 259名參與者隨機(jī)分配至維生素D3組(1 000 IU)、鈣組(1 200 mg)、鈣加維生素D組和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D3或鈣并不能顯著降3～5年內(nèi)結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[39]。更有甚者，一項(xiàng)在美國(guó)11個(gè)不同中心進(jìn)行的研究中，研究者將至少有1個(gè)腺瘤的參與者隨機(jī)分配至鈣組(1 200 mg/d)，維生素D3組(1 000 IU/d)，鈣加維生素D組和安慰劑組，治療3～5年后，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣和維生素D甚至?xí)黾訜o蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/Ps)的風(fēng)險(xiǎn)[40]。當(dāng)然，干預(yù)人群的選擇、參與者依從性較差、補(bǔ)充劑量相對(duì)較低以及干預(yù)、隨訪時(shí)間相對(duì)較短等原因可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。

有趣的是，Barry等[41]卻發(fā)現(xiàn)VDR基因型不同，補(bǔ)充維生素D3對(duì)預(yù)防晚期結(jié)直腸腺瘤的益處可能有所不同。比如，補(bǔ)充維生素D3對(duì)于AA基因型的個(gè)體來說腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可降低64%(RR0.36，95%CI0.19～0.69)；而對(duì)擁有1或2 G等位基因的個(gè)體，補(bǔ)充維生素D3后腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卻增加了41%(RR1.41，95%CI0.99～2.00)。

2.2 維生素D與結(jié)直腸癌的發(fā)生

大量的流行病學(xué)和臨床前研究均支持維生素D可顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率，學(xué)者們遂開展臨床隨機(jī)試驗(yàn)以進(jìn)行證實(shí)。例如，Lappe等[42]招募1179名健康絕經(jīng)后婦女，隨機(jī)分配至鈣組(1 400～1 500 mg/d)、鈣加維生素D3組(1 100 IU/d)或安慰劑組。發(fā)現(xiàn)鈣加維生素D組發(fā)生CRC的RR為0.402，鈣組RR為0.532。如果只分析最初12個(gè)月后確診的結(jié)直腸癌時(shí)，鈣加維生素D組RR下降至0.232(95%CI0.09～0.60)。另一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)中，納入了40個(gè)婦女健康活動(dòng)中心的36 282名絕經(jīng)后婦女，試驗(yàn)組每天給予1 000 mg鈣和400 IU維生素D3，平均服用7年后發(fā)現(xiàn)，基線維生素D的濃度與結(jié)直腸癌發(fā)病率顯著負(fù)相關(guān)[43]。

但也有其他隨機(jī)試驗(yàn)得出不同結(jié)論，例如，納入25 871名無癌癥或心血管疾病史的維生素D和Omerga-3試驗(yàn)(VITAL)中，試驗(yàn)組給予維生素D 2 000 IU/d和Omerga-3脂肪酸1 g/d，平均隨訪5.3年后，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D并沒有顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)生率[44]。另一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)(VIDA)中，5 110名參與者被隨機(jī)分配到維生素D3組和安慰劑組，試驗(yàn)組給予口服維生素D3，初始劑量為20萬IU，隨后每月劑量為10萬IU，平均干預(yù)3.3年后，發(fā)現(xiàn)不補(bǔ)鈣，每月單純服用高劑量維生素D可能無法預(yù)防結(jié)直腸癌[45]。

上述隨機(jī)試驗(yàn)得出了不一致的結(jié)論，可能與試驗(yàn)中參與者依從性、基線維生素D濃度、口服維生素D的劑量、干預(yù)及隨訪周期等因素差異相關(guān)，故其研究結(jié)論需要謹(jǐn)慎解讀，我們?nèi)孕韪嘣囼?yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 維生素D與中晚期結(jié)直腸癌

由于結(jié)直腸癌潛伏期可長(zhǎng)達(dá)10～20年[43]，早期多無特異性表現(xiàn)，很多患者確診時(shí)已是中晚期，病死率大大提升，需要更積極的干預(yù)措施。一項(xiàng)包含2項(xiàng)研究共1 169名新診斷的Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的薈萃分析中，研究者發(fā)現(xiàn)25(OH)D濃度高，且鎂攝入充足的患者中全因死亡率最低[46]。另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可使癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%，且25(OH)D濃度每增加20 ng/mL，癌癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)就降低2%[47]。在一項(xiàng)納入Ⅰ～Ⅲ期的439例CRC患者的隨機(jī)試驗(yàn)(Amaterasu[14])中，試驗(yàn)組給予維生素D3(2 000 IU/d)，平均隨訪3.5年，因?yàn)榫S生素D組患者比安慰劑組患者年齡大，按年齡四分位數(shù)調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)維生素D組的累計(jì)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(校正HR為0.66，95%CI0.43～0.99)。另一項(xiàng)納入139名晚期或轉(zhuǎn)移性CRC患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，大劑量組在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入大劑量的維生素D3(4 000 IU/d)，標(biāo)準(zhǔn)劑量組給予維生素D3(400 IU/d)，中位隨訪22.9個(gè)月，大劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組CRC的中位無進(jìn)展生存期分別為13.0個(gè)月和11.0個(gè)月，將年齡、性別、種族/民族、體質(zhì)指數(shù)、轉(zhuǎn)移位點(diǎn)數(shù)量等協(xié)變量納入分析后，進(jìn)展或死亡的多變量HR為0.64；單側(cè)95%CI，0～0.9[33]。上述研究均表明了維生素D可顯著降低進(jìn)展期及晚期結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了患者生存期，改善了患者的生存及預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

結(jié)直腸癌可被視為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的疾病產(chǎn)物，在中低收入國(guó)家中發(fā)病率、死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1]，更有學(xué)者預(yù)測(cè)不久后世界將有220萬新發(fā)病例和110萬死亡病例[48]。故有效干預(yù)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，降低疾病負(fù)擔(dān)已成為亟需解決的公共衛(wèi)生問題。目前，多數(shù)學(xué)者肯定了維生素D對(duì)結(jié)直腸癌的抗癌潛能以及在改善結(jié)直腸癌患者生存和預(yù)后中的作用，但多為臨床前研究，有部分臨床研究卻得出相反的結(jié)果，考慮這些研究自身的局限性如干預(yù)人群的選擇、參與者依從性較差，基線維生素D濃度較高，維生素D補(bǔ)充劑量過低及療程過短，隨訪周期過短以及其他諸如體育活動(dòng)、飲食、體重、陽光照射等混雜因素可能是造成研究結(jié)果差異的原因。在補(bǔ)充維生素D的適宜人群、最佳補(bǔ)充劑量及療程以及降低相關(guān)毒副作用方面值得未來的研究進(jìn)一步探討；此外，維生素D抗結(jié)直腸癌的具體機(jī)制仍不甚明確，信號(hào)通路、作用靶點(diǎn)等方面仍是研究的重點(diǎn)，有待更多基礎(chǔ)研究及大樣本的臨床研究為結(jié)直腸癌的防治提供進(jìn)一步指導(dǎo)。