內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄預(yù)防的研究進(jìn)展

季坤，蔡習(xí)強(qiáng)，謝燕東，趙麗，梁俊榮，王新

食管癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示在所有惡性腫瘤中食管癌發(fā)病率位于第7位，病死率位于第6位[1]。目前內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為治療食管癌前病變和早期食管癌的首選方法，它能夠可靠地整塊切除大面積食管病變[2]，其治療效果與傳統(tǒng)外科手術(shù)相當(dāng)，5年生存率可達(dá)95%以上[3]，且具有費(fèi)用低、創(chuàng)傷小、痛苦少和恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但ESD術(shù)后食管狹窄嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。食管狹窄是食管大面積病變ESD術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，黏膜缺損范圍≥3/4食管環(huán)周、長(zhǎng)度≥3 cm及浸潤(rùn)深度超過黏膜固有層是發(fā)生術(shù)后狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，食管非環(huán)周病變ESD術(shù)后狹窄的發(fā)生率為56%～76%，而環(huán)周病變術(shù)后狹窄率高達(dá)100%[4]。關(guān)于ESD術(shù)后食管狹窄現(xiàn)有多種治療方式，但效果有限，且過程痛苦，食管穿孔等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和心理壓力，是制約食管ESD臨床應(yīng)用的主要因素之一。因此，預(yù)防食管狹窄已成為食管大面積病變ESD治療中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。在這篇綜述中，我們將在以往文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上闡明食管ESD術(shù)后狹窄預(yù)防方法的現(xiàn)狀。

1 機(jī)械預(yù)防

1.1 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic balloon dilation，EBD)

1.1.1 預(yù)防性內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(preemptive endoscopic balloon dilation，PEBD) 作為一項(xiàng)治療手段，EBD開始時(shí)只在患者出現(xiàn)吞咽困難或者食管狹窄時(shí)使用。Ezoe等[5]在29例食管早癌患者行ESD術(shù)后1周內(nèi)進(jìn)行PEBD，每周重復(fù)1次，直至黏膜缺損完全愈合；結(jié)果顯示與無特殊處理的對(duì)照組相比，PEBD降低了狹窄的發(fā)生率(59%vs92%)。然而，PEBD引起的疼痛與不適以及需要多次院內(nèi)就診造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都可能會(huì)降低患者的依從性從而影響預(yù)防效果，并且需要引起注意的是多次內(nèi)鏡下擴(kuò)張可能會(huì)損傷食管肌層甚至引起穿孔[6]。

1.1.2 自助式球囊擴(kuò)張術(shù) Li[7]等開發(fā)了一種新型的自助式充氣球囊預(yù)防食管狹窄，球囊由患者自主控制(每天4～5次，每次持續(xù)約15～20分鐘)，待食管創(chuàng)面基本愈合后取出；在8例ESD術(shù)后使用自助式充氣球囊的患者中，僅1例患者出現(xiàn)食管狹窄且僅需進(jìn)行3次EBD治療即可緩解。

自助式充氣球囊的發(fā)明使患者能夠按時(shí)的規(guī)律性進(jìn)行球囊擴(kuò)張，從而有效地控制和預(yù)防食管狹窄，對(duì)患者日常生活影響小，極大的方便了患者。然而目前樣本量仍較小，反復(fù)球囊擴(kuò)張是否會(huì)增加穿孔以及遲發(fā)性狹窄的風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多的證據(jù)來驗(yàn)證。

1.2 支架置入

1.2.1 金屬支架 金屬支架既往主要應(yīng)用于良惡性食管狹窄形成后的治療。Wen等[8]首次開展一項(xiàng)使用金屬支架預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的隨機(jī)對(duì)照研究，將22例早期食管癌接受ESD治療后黏膜缺損超過3/4食管環(huán)周的患者隨機(jī)分入金屬支架組和無預(yù)防措施組，結(jié)果顯示支架組食管狹窄率為18.2%(2/11)，顯著低于無支架組72.7%(8/11)的食管狹窄率。Ye等[9]在23例環(huán)周食管黏膜切除術(shù)患者中使用金屬支架預(yù)防食管狹窄，結(jié)果顯示狹窄的發(fā)生率為17.4%(4/23)。

1.2.2 可降解支架 近年來，生物可降解支架已被用于治療難治性食管良性狹窄[10-11]。生物可降解支架具有減輕支架相關(guān)并發(fā)癥的潛力，且不需要移除。Saito等[12]在7例ESD術(shù)后食管黏膜缺損超過3/4環(huán)周患者中使用聚乳酸支架預(yù)防食管狹窄，結(jié)果顯示7例患者均未出現(xiàn)明顯的食管狹窄，但支架早期易位率較高。Pauli等[13]在一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)使用可降解支架能夠使食管狹窄的發(fā)生時(shí)間推遲，但由于支架逐漸降解導(dǎo)致支撐力減弱最終無法有效預(yù)防食管狹窄的形成。

雖然支架置入在預(yù)防食管狹窄中有一定的作用，但金屬及可降解支架置入后都可能會(huì)出現(xiàn)劇烈胸痛、出血、穿孔、肺部感染、支架易位、支架上下緣肉芽組織增生以及延遲狹窄等不良事件[14-16]，這些不良事件的出現(xiàn)限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。目前支架置入并不是預(yù)防食管狹窄的首選，更多是與其他方式聯(lián)合應(yīng)用來降低食管狹窄形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2 藥物預(yù)防

2.1 類固醇激素預(yù)防

2.1.1 口服激素 Yamaguchi[17]等首次報(bào)道了口服激素預(yù)防食管狹窄的方法，從ESD后第三天開始口服潑尼松龍，起始劑量為30 mg/d，并逐漸減量(30、30、25、25、20、15、10和5 mg，各7 d)，于8周后停藥，在黏膜缺損超過3/4食管環(huán)周的患者中，口服潑尼松龍患者的狹窄發(fā)生率顯著低于PEBD患者(5.3%vs31.8%)。Kataoka等[18]采用短期、低劑量口服激素的方案(ESD后第2天開始使用強(qiáng)的松龍30 mg/d，第1、2、3周分別為30、20、10 mg/d，于3周后停藥)，結(jié)果顯示狹窄的發(fā)生率為17.6%(3/17)明顯低于對(duì)照組68.7%(11/16)。Zhou等[19]將23例病變超過3/4食管環(huán)周的患者分為實(shí)驗(yàn)組(13例)和對(duì)照組(10例)，實(shí)驗(yàn)組于ESD后第3天口服潑尼松龍，并逐漸減少劑量(30、25、20、15、10、5 mg，各14 d)，于12周后停藥，對(duì)照組無干預(yù)措施；結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，口服激素后食管狹窄發(fā)生率顯著降低(23.1%vs80%)。Iizuka等[20]的一項(xiàng)研究納入了22例食管環(huán)周ESD患者，分為改良組與傳統(tǒng)組(每組11例)，改良組采用前三周每天口服30 mg強(qiáng)的松龍然后每三周減少5 mg的用藥方式；與傳統(tǒng)的8周方案[17]相比，改良組ESD術(shù)后食管狹窄率明顯低于傳統(tǒng)組(36.4%vs82%)。

2.1.2 局部注射激素 與全身用藥相比，局部注射激素可減少類固醇激素的用量及全身副作用。Hashimoto等[21]分別在ESD后第3、7和10天，將0.2 mL曲安奈德注射液間隔1 cm均勻注射到創(chuàng)面基底部，結(jié)果顯示術(shù)后狹窄發(fā)生率為19%，顯著低于對(duì)照組75%的狹窄發(fā)生率。另有研究證實(shí)，在非食管環(huán)周病變的患者中，于ESD術(shù)后食管創(chuàng)面局部單次注射類固醇激素同樣可以有效預(yù)防食管狹窄的發(fā)生[22-24]。局部注射激素對(duì)術(shù)者要求較高，容易出現(xiàn)食管穿孔、縱隔膿腫等并發(fā)癥[25]。為了減少傳統(tǒng)方法并發(fā)癥的發(fā)生，“戳印”法[26]以及采用圓鈍形的噴霧管代替?zhèn)鹘y(tǒng)注射針[27]等方法已被報(bào)道，但目前均只是個(gè)案報(bào)道，仍需要更多數(shù)據(jù)來支持其有效性。

2.1.3 改良激素用藥方式 Shibagaki[28]等提出食管曲安奈德溶液充盈法作為一種新的局部類固醇激素給藥方法，其納入22例病變范圍≥3/4食管環(huán)周的早期食管癌患者(環(huán)周病變患者7例，非環(huán)周病變患者15例)，術(shù)后第1天及第7天行食管曲安奈德溶液充盈，隨訪發(fā)現(xiàn)輕度狹窄時(shí)再次行食管曲安奈德溶液充盈。在出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄阻礙了內(nèi)鏡通過時(shí)行EBD和曲安奈德溶液充盈。結(jié)果顯示嚴(yán)重狹窄的發(fā)生率為4.5%(1/22)，且行2次EBD和額外曲安奈德溶液充盈后狹窄明顯改善，9例患者出現(xiàn)輕度狹窄,值得注意的是在7例食管環(huán)周ESD術(shù)后的患者中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄。之后一項(xiàng)多中心前瞻性研究[29]及另一項(xiàng)多中心回顧性研究[30]顯示食管早癌患者ESD術(shù)后采用曲安奈德溶液充盈最終發(fā)生嚴(yán)重狹窄發(fā)生率為分別為5%和17.3%。

彭桂勇教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)臨床研究[31]，將40例病變范圍>3/4食管環(huán)周的早期食管癌患者分為觀察組和對(duì)照組(各組20例)，觀察組在食管ESD術(shù)噴灑豬纖維蛋白原與曲安奈德混懸液，對(duì)照組創(chuàng)面不給予特殊處理，之后兩組均常規(guī)置入金屬支架，并在術(shù)后8周取出支架；術(shù)后3個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡結(jié)果顯示觀察組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為5%(1/20),對(duì)照組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為30%(6/20)。

雖然目前的研究已經(jīng)充分證實(shí)了類固醇激素對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防和治療作用，然而長(zhǎng)期類固醇激素的使用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如胃腸道潰瘍、血糖升高、免疫抑制、骨質(zhì)疏松，甚至全身感染。另外，對(duì)于近環(huán)周或者環(huán)周食管病變行ESD的患者單獨(dú)口服激素或者局部注射激素預(yù)防食管狹窄作用有限[32]。激素的其他用藥方式為臨床提供了新的選擇，降低了激素相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2.2 其他藥物

除激素外，近年來又有多種藥物用來預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，如胸腺素β4[33]、A型肉毒桿菌毒素[34]、靶向糖類磺基轉(zhuǎn)移酶-15的小干擾RNA[35]、絲裂霉素C[36]等。但目前這些研究仍處于初步階段，仍需進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究來論證。

3 組織屏蔽法

3.1 聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)片

PGA片是一種市售的可生物降解的材料，已被用于胃腸道瘺管的修復(fù)[37-38]。Iizuka等[39]在內(nèi)鏡下將PGA片在食管ESD術(shù)后立即放置于食管創(chuàng)面上并噴灑纖維蛋白膠進(jìn)行固定，在黏膜缺損大于1/2食管環(huán)周的患者中只有7.7%(1/13)患者發(fā)生食管狹窄。Sakaguchi等[40]采用一種“夾拉法”(先將PGA片包裹在內(nèi)鏡上并用活檢鉗夾住，當(dāng)內(nèi)鏡到達(dá)黏膜缺損部位時(shí)使用夾子將PGA片固定于黏膜缺損的肛端，拉動(dòng)內(nèi)鏡使PGA片平鋪于黏膜缺損部位，最后再注入纖維蛋白膠使其牢固地固定于食管創(chuàng)面)，研究結(jié)果顯示37.5%(3/8)的受試者發(fā)生ESD后狹窄。Iizuka等[41]進(jìn)行了一項(xiàng)歷史對(duì)照研究，ESD術(shù)后使用PGA片患者食管狹窄的發(fā)生率與注射激素患者相似(9.1% vs 10.3%)。

3.2 高密度膠原貼片

高密度膠原貼片是一種新型生物材料，可以促進(jìn)皮膚再生、抑制炎癥和瘢痕形成。Aoki等[42]利用高密度膠原貼片來預(yù)防大面積ESD后食管狹窄，研究中對(duì)巴馬小型豬行長(zhǎng)2 cm的食管環(huán)周ESD，實(shí)驗(yàn)組用鈦夾固定2片高密度膠原貼片使其完全覆蓋創(chuàng)面，對(duì)照組僅行食管環(huán)周ESD；術(shù)后第14天內(nèi)鏡檢查顯示實(shí)驗(yàn)組食管通暢率明顯優(yōu)于對(duì)照組，組織學(xué)檢查顯示高密度膠原貼片可顯著促進(jìn)食管黏膜再上皮化，降低黏膜炎癥和纖維化程度。但目前該研究仍處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，其有效性仍需更多的樣本及臨床應(yīng)用證明。

3.3 羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose，CMC)膜

CMC膜是一種由透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素組成的生物可吸收膜，已用于外科手術(shù)中預(yù)防腹腔粘連[43]。Lua等[44]在7例ESD術(shù)后黏膜缺損超過3/4食管環(huán)周(其中2例為全環(huán)周)的患者中使用CMC覆蓋創(chuàng)面，于術(shù)后第7天、28天或患者出現(xiàn)吞咽困難時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，研究結(jié)果顯示術(shù)后狹窄總發(fā)生率為57%(4/7)。然而，Tang等[45]在豬模型中建立了長(zhǎng)5 cm的食管環(huán)周ESD創(chuàng)面，CMC組于ESD后立即將CMC片完全覆蓋黏膜缺損，對(duì)照組僅進(jìn)行常規(guī)ESD；術(shù)后二周結(jié)果顯示CMC組與對(duì)照組食管狹窄率均為100%，對(duì)食管環(huán)周ESD術(shù)后食管狹窄未能顯示出明顯的預(yù)防作用。從當(dāng)前研究結(jié)果來看，CMC在預(yù)防食管大面積尤其是環(huán)周病變ESD術(shù)后狹窄中的作用有限。

4 自體組織移植

4.1 自體胃黏膜移植

Hochberger[46]等報(bào)道了一例早期食管癌行ESD術(shù)后內(nèi)鏡下自體胃黏膜移植預(yù)防食管狹窄的案例，對(duì)患者行食管環(huán)周病變ESD術(shù)，然后通過ESD剝離正常胃黏膜，用金屬夾將胃黏膜固定于食管肌層后再用金屬支架固定，于術(shù)后第20天移除支架；經(jīng)過5個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)胃黏膜移植區(qū)域未出現(xiàn)狹窄表現(xiàn)。雖然這一病例報(bào)告顯示了胃黏膜移植對(duì)預(yù)防食管狹窄有顯著作用，但仍有很多問題尚需解決，首先取大塊自體胃黏膜增加了胃部出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)；其次，胃黏膜自身有可能會(huì)分泌胃酸及胃蛋白酶，對(duì)食管造成損傷；另外，考慮食管與胃部環(huán)境相差較大，是否會(huì)有長(zhǎng)期的并發(fā)癥仍需觀察。

4.2 自體食管黏膜移植

Liao等[47]對(duì)9例早期食管癌患者行環(huán)周ESD后再于內(nèi)鏡下切除自體正常食管黏膜組織，將正常食管黏膜切成3 mm×10 mm大小，根據(jù)食管黏膜缺損程度，移植不同數(shù)量的食管黏膜并利用金屬支架將正常黏膜固定于創(chuàng)面；遺憾的是最終9名患者中有8名在隨訪中出現(xiàn)食管狹窄。Liu等[48]改良了食管黏膜移植方法，從患者自體取若干塊正常食管黏膜后將其切為3～8 mm的黏膜塊，利用可吸收縫線將食管黏膜縫合在PGA毛氈上，再將PGA毛氈覆蓋金屬支架，最后將支架放置在食管創(chuàng)面部位，于術(shù)后6～8周取出支架。在平均10.2個(gè)月的隨訪中，25例行食管環(huán)周ESD的患者中14例患者無狹窄發(fā)生，11例患者在病程后平均63.73 d發(fā)生狹窄。

自體食管黏膜移植無排斥反應(yīng)，與正常食管黏膜生理環(huán)境一致，在預(yù)防食管狹窄中起到了一定作用。但該技術(shù)是有創(chuàng)的，額外切除食管黏膜增加了食管出血、穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。使用支架固定出現(xiàn)的胸痛、支架易位以及延遲狹窄等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也不能被忽視。

4.3 自體皮膚組織移植

研究顯示食管大面積ESD術(shù)后黏膜缺損是食管狹窄形成的關(guān)鍵因素[49]，而皮膚的表皮層與食道上皮均屬于鱗狀上皮，具有很好的組織學(xué)同源性。Chai等[50]對(duì)8例患者行食管環(huán)周內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離(Endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)術(shù)后，取患者自體大腿外側(cè)中厚皮片后用可吸收縫線將皮片縫為“套袖樣”套在金屬支架外側(cè)，最后在內(nèi)鏡下將支架放置在食管黏膜缺損的位置，為了防止支架易位，用金屬夾將支架固定的食管上；最終，5例患者在7個(gè)月的中位隨訪中未發(fā)生狹窄，3例患者分別在移除支架后12、13和35 d出現(xiàn)狹窄。Zou等[51]開展了一項(xiàng)病例匹配的對(duì)照研究，以僅使用金屬支架預(yù)防食管狹窄的患者作為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組采用先前的方法[50]對(duì)19例患者進(jìn)行自體皮膚移植預(yù)防食管病變切除后食管狹窄，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組食管狹窄的發(fā)生率明顯降低(36.8%vs78.9%)。

自體皮膚移植能顯著降低食管環(huán)周病變切除后食管狹窄發(fā)生率，但如何確保皮片的存活率是取得良好效果的關(guān)鍵所在，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。

5 再生醫(yī)學(xué)

再生醫(yī)學(xué)是近年來生物醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值，其旨在通過細(xì)胞移植、分化與組織再生，促進(jìn)機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)、在結(jié)構(gòu)和功能上重建正常組織。

5.1 細(xì)胞膜片移植

Ohki等首次將自體口腔黏膜上皮細(xì)胞(oral mucosal epithelial cell，OMEC)膜片技術(shù)用于臨床預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，在9例接受自體OMEC膜片移植的食管ESD術(shù)后患者中，8例患者未發(fā)生食管狹窄[52]。之后Yamaguchi等在10例ESD術(shù)后患者中采用OMEC膜片移植，最終有4例患者發(fā)生食管狹窄，其中2例食管環(huán)周病變切除患者均出現(xiàn)狹窄[53]。這一結(jié)果顯示出自體OMEC膜片在預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄中有一定的臨床應(yīng)用前景，但由于費(fèi)用高并且設(shè)備及技術(shù)復(fù)雜目前納入的樣本數(shù)較少，仍需進(jìn)一步研究。

脂肪組織來源基質(zhì)細(xì)胞(adipose tissue-derived stromal cell，ADSC)具有旁分泌活性、調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，抑制過度纖維化及預(yù)防瘢痕形成的作用[54-55]。Perrod等[56]在豬模型中，從同種異體豬中分離出ADSC制備雙層細(xì)胞膜片，在內(nèi)鏡下移植于ESD術(shù)后食管創(chuàng)面。內(nèi)鏡復(fù)查顯示移植組食管狹窄率為17%(1/6)，而對(duì)照組為100%(5/5)。這證實(shí)了異體ADSC膜片移植可以降低食管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，抑制纖維化的發(fā)展。

與自體OMEC以及ADSC相比，同種異體表皮細(xì)胞來源更加方便，更易取材，細(xì)胞獲得和培養(yǎng)的速度更快。Na等[57]在豬模型中利用異體表皮細(xì)胞薄片移植預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后食管狹窄；遺憾的是，異體表皮細(xì)胞膜片移植組的狹窄率以及臨床吞咽困難評(píng)分與對(duì)照組相比并沒有顯著差異。

5.2 細(xì)胞懸液注射及細(xì)胞外泌體噴灑

目前用于預(yù)防食管ESD后狹窄的細(xì)胞懸液有皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞懸液、ADSC懸液和OMEC懸液，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)預(yù)防食管狹窄有一定的積極作用[58-60]。與細(xì)胞膜片移植相比，細(xì)胞懸液克服了制備工藝嚴(yán)格、固定困難等缺陷。然而，如何保證注射細(xì)胞存活率仍是需要解決的難題。近期，Coffin等[61]嘗試用從ADSC中提取的外泌體與凝膠結(jié)合來預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，通過內(nèi)鏡、放射學(xué)及組織學(xué)評(píng)價(jià)ADSC來源的外泌體具有一定的預(yù)防食管狹窄的作用。與細(xì)胞膜片移植相比，外泌體的臨床應(yīng)用要更加方便，但目前該研究仍處于初步階段需要進(jìn)一步探索。

5.3 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)移植

Nieponice等[62]將豬膀胱的ECM經(jīng)過脫細(xì)胞處理后在內(nèi)鏡引導(dǎo)下利用球囊放置于犬食管ESD術(shù)后創(chuàng)面上并使用外科粘合劑防止ECM易位，結(jié)果顯示放置ECM組未出現(xiàn)食管狹窄，而對(duì)照組均有狹窄。Han等[63]使用市售異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)，于內(nèi)鏡下移植到長(zhǎng)2 cm、1/2食管環(huán)周的創(chuàng)面上并用金屬夾固定防止ADM易位；觀察4周后結(jié)果顯示ADM組無一只動(dòng)物出現(xiàn)明顯的臨床食管狹窄，而對(duì)照組有42.8%(3/7)出現(xiàn)明顯的食管狹窄。在此基礎(chǔ)上，Zhou等[64]將ADM用于臨床，在7例接受ESD的患者中將ADM內(nèi)鏡下移植于創(chuàng)面并用金屬夾及支架固定，在最長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪中有3例患者出現(xiàn)食管狹窄，其中2例食管環(huán)周病變切除患者均出現(xiàn)狹窄。細(xì)胞外基質(zhì)移植預(yù)防食管狹窄具有一定的應(yīng)用前景，但目前研究的樣本量仍然較小，并且對(duì)于食管黏膜環(huán)周切除后狹窄的預(yù)防效果有限。如何將細(xì)胞外基質(zhì)移植物牢固固定以及保證其食管創(chuàng)面緊密貼合也是需要解決的難題。

6 聯(lián)合應(yīng)用

6.1 激素聯(lián)合聚乙醇酸片

Sakaguchi等[65]報(bào)道PGA片和類固醇激素注射聯(lián)合使用比單獨(dú)使用兩種方法更有效，術(shù)后狹窄發(fā)生率為18.2%(2/11)。之后Sakaguchi等[66]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，納入500例行食管ESD的早期食管癌病例，將僅行食管病變ESD術(shù)患者作為對(duì)照組，食管病變ESD術(shù)后分別采用“PGA覆蓋”及“類固醇激素注射+ PGA覆蓋”預(yù)防性措施的患者作為實(shí)驗(yàn)組，最終“類固醇激素注射+ PGA覆蓋”、“PGA覆蓋”及對(duì)照組狹窄率分別為18.9%、41.4%和51.7%。該結(jié)果提示PGA覆蓋與類固醇注射聯(lián)合使用可能有協(xié)同效應(yīng)，能更大程度的降低術(shù)后狹窄的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

6.2 激素浸泡PGA片聯(lián)合支架。

既往研究已經(jīng)分別證實(shí)激素、PGA片以及金屬支架預(yù)防食管早癌ESD術(shù)后食管狹窄中的有效性。為了探究三者聯(lián)合對(duì)于預(yù)防食管狹窄是否具有協(xié)同作用，Li等[67]在一項(xiàng)包含9例早期食管癌患者(病變≥3/4食管環(huán)周，其中非食管環(huán)周病變3例，食管環(huán)周病變6例)的臨床研究中，將3 mL生理鹽水稀釋80 mg曲安奈德，將PGA片完全覆蓋金屬支架并浸泡與曲安奈德溶液中，在食管ESD術(shù)后立即將支架置于食管創(chuàng)面處，使PGA片與食管創(chuàng)面緊密貼合，最終食管狹窄的發(fā)生率為33.3%(3/9)且狹窄全部發(fā)生在食管環(huán)周病變ESD術(shù)后患者中。曲安奈德浸泡的聚乙醇酸片加覆膜金屬支架是一種很有前途的預(yù)防食管狹窄的方法。然而，即使額外用金屬夾固定仍有支架發(fā)生易位，因此如何避免支架易位依然是需要解決的難題。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，在目前眾多用于食管大面積病變ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防方法中，對(duì)于非環(huán)周病變ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)防，應(yīng)用類固醇激素目前仍是最主要方法，并且取得良好的效果，但人們對(duì)其副作用仍有所顧忌。因此，為了將激素的副作用降到最小，其具體用量、用藥途徑以及是否可根據(jù)病變范圍大小采用個(gè)體化的用藥方式仍需要繼續(xù)深入研究。同時(shí)其他經(jīng)濟(jì)、無副作用、便于臨床應(yīng)用的措施也值得進(jìn)一步開發(fā)。對(duì)于食管環(huán)周病變，因其ESD術(shù)后狹窄率高達(dá)100%，已成為目前研究的重點(diǎn)。現(xiàn)有研究顯示使用激素、食管支架等單一傳統(tǒng)方法均未能有效預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄的發(fā)生，而激素+聚乙醇酸片+支架、自體食管黏膜+PGA+支架、以及自體皮膚+支架等多種方法聯(lián)合的方式在預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄中顯示出了一定的有效性，提示不同方法的聯(lián)合應(yīng)用似乎是一個(gè)可行方案。然而，自體組織的取材復(fù)雜且會(huì)對(duì)患者造成二次創(chuàng)傷，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。目前再生醫(yī)學(xué)是組織損傷修復(fù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，隨著組織工程技術(shù)的進(jìn)步，使用商品化的組織工程產(chǎn)品(如組織工程人工皮膚)代替自體組織在預(yù)防食管環(huán)周ESD術(shù)后狹窄中有一定的應(yīng)用前景。相信未來隨著各種材料的進(jìn)步以及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，大面積食管病變ESD術(shù)后食管狹窄這一難題終將得到解決。