糖尿病合并新型冠狀病毒肺炎患者的胰島素治療

熊青 徐焱成

糖尿病是一種常見的慢性疾病，在過去40年里，糖尿病在我國的患病率從1980年的0.67%迅速增長至2017年的12.8%，糖尿病前期患病率為35.2%[1]。糖尿病急慢性并發(fā)癥嚴重損害患者的血管、神經(jīng)、組織等，我國每年有約83.4萬人死于其并發(fā)癥。而具有高傳染性的新型冠狀病毒更易侵犯糖尿病患者，該病毒可通過多種途徑損傷胰島β細胞，導致胰島功能下降，血糖進一步升高，血糖控制難度加大。越來越多的研究強調(diào)了血糖水平與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，簡稱新冠肺炎)呈正相關(guān)，高血糖新冠肺炎患者的粗死亡率約為7.3%，遠高于血糖正?；颊?0.9%)；在糖尿病患者中，需要重癥監(jiān)護的比例高達22.2%；此外，在重癥死亡病例中，34%患者血糖升高[2]?？崭寡恰?.0 mmol/L的COVID-19住院患者白細胞介素(IL)-6、IL-8、C反應蛋白(CRP)水平較高，淋巴細胞計數(shù)較低，預后更差，死亡風險增加，而嚴格控制血糖有利于改善預后[3]。從患者的整體病情出發(fā)，盡早選用胰島素控制好血糖，避免病情加重，有利于改善預后或減少病重率、病死率。

一、糖尿病與新冠肺炎的相互影響

新冠肺炎是由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的肺部炎癥，其主要合并癥為高血壓(53.8%)和糖尿病(42.3%)[4]。新型冠狀病毒感染可引起炎癥和免疫風暴導致血糖進一步升高和呼吸、循環(huán)等多器官功能損傷。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)在氣道上皮細胞及胰腺等臟器中廣泛表達[5]，在調(diào)節(jié)血壓、代謝和抗炎中起重要作用，被識別為SARS-CoV的受體，在SARS-CoV誘導的肺損傷中具有重要作用[6-7]。COVID-19感染降低ACE2的表達，導致細胞損傷、過度炎癥和呼吸衰竭。急性高血糖癥可上調(diào)ACE2表達，利于病毒進入細胞中；而慢性高血糖會下調(diào)ACE2的表達，使細胞容易受到病毒炎癥的破壞[8]。

病毒感染導致高血糖。SARS-CoV-2感染者淋巴細胞減少，血清鐵蛋白和CRP水平升高[9]，病理解剖顯示深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應，CD4+和CD8+T淋巴細胞細胞的數(shù)量大幅減少，趨化因子受體(CCR)6+輔助性T淋巴細胞(Th)17和細胞毒性顆粒增高，顯示患者免疫損傷嚴重，推測與病毒感染可能增加程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)的表達有關(guān)[2,10-11]。與之相似的重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者行病理切片染色顯示胰島對ACE2染色較強[12]。因此認為SARS-CoV-2感染損傷患者胰島細胞導致高血糖甚至糖尿病的潛在機制為：(1)SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2受體結(jié)合直接損傷胰島β細胞，胰島素分泌缺乏，從而誘發(fā)和加重糖尿病，甚至嚴重的糖尿病酮癥酸中毒(DKA)，重癥感染患者需使用大量胰島素[12]。(2)間接/免疫介導作用：SARS-CoV-2對胰島β細胞持續(xù)感染、周圍組織感染和釋放有毒物質(zhì)，從而改變主要組織相容性復合體(MHC)表達、激活淋巴細胞、抗原呈遞細胞(APC)和自身反應性T淋巴細胞、改變免疫調(diào)節(jié)(調(diào)控T淋巴細胞、自然殺傷細胞、自然殺傷T淋巴細胞)及記憶性T淋巴細胞功能等，使胰島β細胞功能受損[13-14]。(3)二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是一種廣泛表達的Ⅱ型跨膜糖蛋白，為人類冠狀病毒的功能受體，在葡萄糖和胰島素代謝中起主要作用，同時增加2型糖尿病患者的炎癥反應程度，因此推測SARS-CoV-2也可能通過DPP-4導致血糖增高[15]。(4)感染促進炎癥因子的釋放從而產(chǎn)生胰島素抵抗及應激性高血糖。腫瘤壞死因子(TNF)-α通過改變胰島素受體底物Z6的信號傳導特性引起肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗，導致應激性高血糖。

糖尿病患者對病毒的易感性增加[16]。糖尿病患者的免疫反應被打亂，除神經(jīng)病變導致的自然屏障損傷外，胰島素缺乏和高血糖還會影響細胞免疫[17]。先天性免疫反應缺陷和適應性免疫反應功能障礙導致糖尿病患者的免疫系統(tǒng)對入侵病原體反應無力[18]。葡萄糖誘導健康受試者外周血單個核細胞(PBMCs)分泌IL-6和IL-17A下降，高血糖可減弱巨噬細胞和白細胞在消滅病原體方面的活性，導致免疫反應受損[19]，包括：抑制白細胞招募；病原體識別缺陷；嗜中性粒細胞功能紊亂；巨噬細胞功能障礙；自然殺傷細胞功能紊亂；抑制抗體和補體效應[18]。免疫是對抗SARS-CoV-2的第一道防線，高血糖患者的免疫紊亂使病原體在宿主體內(nèi)的增殖不受阻礙，病毒復制活躍[20]。高血糖抑制中性粒細胞的趨化作用，減少中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞的吞噬作用，并損害固有細胞介導的功能免疫[21]。在COVID-19患者中，促炎Th17 CD4+T淋巴細胞和細胞因子水平外周血CD4+和CD8+T淋巴細胞計數(shù)升高減少[22]，高血糖使T淋巴細胞更容易被病毒感染，致使T淋巴細胞功能障礙和淋巴細胞減少[3]。因此，糖尿病患者感染的風險增加，尤其是流行性感冒和肺炎[23]。同時，血糖水平升高可能會對肺功能產(chǎn)生負面影響，并抑制免疫系統(tǒng)，增加炎癥細胞因子的產(chǎn)生[24]。2型糖尿病合并肺炎的住院患者入院血糖增高可增加病死率，患者發(fā)生感染后血糖較平時升高的幅度與不良預后明顯相關(guān)[25]。糖尿病是社區(qū)獲得性肺炎治療失敗的高危因素，糖化血紅蛋白(HbA1c)>8%與肺炎嚴重程度及病死率密切相關(guān)[26]。因此，對于糖尿病合并新冠肺炎患者更應積極控制血糖。

二、糖尿病合并新冠肺炎患者的胰島素治療

糖尿病與新冠肺炎可互相影響，病毒感染可導致高血糖及糖尿病患者血糖進一步升高或血糖波動較大；而高血糖可導致免疫異常，使感染進一步加重。糖尿病合并新冠肺炎患者病情隨時可能加重導致糖尿病急性并發(fā)癥，間或合并胃腸道癥狀、肝腎功能損害及激素治療等各種特殊情況。因此在降糖藥物的選擇上需盡量避免使用有相關(guān)影響的口服降糖藥物。而胰島素具有無胃腸道不良反應、降糖效果明顯、有利于組織修復、劑量可及時靈活調(diào)整及無肝腎功能禁忌等優(yōu)點。因此我們建議降糖藥物首選胰島素。

1.血糖輕中度增高

即使新冠肺炎患者中輕型和普通型占多數(shù)，但是免疫力低下時病情可迅速進展，同時感染患者應激激素分泌增加，胰島素抵抗加重，可使血糖明顯升高，而血糖控制欠佳可導致感染進一步加重，因此必須使用胰島素靈活、迅速地控制好血糖，胰島素的劑量較前增加約10%～30%[27]。因新冠肺炎患者食欲欠佳，故提倡使用“三短一長”的基礎+餐時胰島素方案降糖。同時根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整胰島素用量。

2.并發(fā)DKA及高血糖高滲狀態(tài)(HHS)

感染是DKA最常見誘因，占50%。合并高齡、脫水及激素使用可導致HHS的發(fā)生。必須使用小劑量胰島素靜脈階梯式控制血糖，以防腦水腫發(fā)生，同時補液，尤其在高滲狀態(tài)時需大量補液，必要時補堿。DKA患者開始胰島素治療時推薦采用連續(xù)靜脈輸注；重癥患者可采用首劑靜脈注射胰島素，隨后以0.1 U·kg-1·h-1的速度持續(xù)輸注，隨著補液和小劑量胰島素治療，患者每小時血糖下降3.3～5.6 mmol/L。當血糖降至13.9 mmoL/L時，可給予5%葡萄糖注射液，需持續(xù)進行胰島素輸注直至DKA緩解。HHS時，當單純補液后血糖仍大于16.7 mmol/L時，開始應用胰島素治療[28]。胰島素起始劑量與DKA相同，當血糖降至16.7 mmol/L時，應減慢胰島素的滴注速度，同時繼續(xù)葡萄糖溶液靜滴，使血糖維持在13.9～16.7 mmoL/L，直至高滲高血糖危象的表現(xiàn)消失。

3.并發(fā)乳酸酸中毒(LA)

高血糖、感染、缺氧、脫水是乳酸酸中毒的常見誘因。COVID-19后期可出現(xiàn)肺功能減退，呼吸困難，缺氧后機體利用無氧酵解代謝產(chǎn)能，酸性代謝產(chǎn)物增多，易并發(fā)LA。治療上需去除誘因，恢復組織灌注和氧供，減少乳酸的產(chǎn)生，促進利尿排酸。降糖方案宜選擇胰島素與葡萄糖聯(lián)合使用，靜脈葡萄糖+胰島素按一定比例(3～5∶1)補液，減少糖無氧酵解，有利于血乳酸的清除，必要時可行血液透析治療。

4.急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)加重血糖升高

新型冠狀病毒感染后重癥患者可出現(xiàn)ARDS，其頑固性低氧血癥及全身炎癥導致胰島β細胞進一步缺氧壞死；腎臟缺氧性損害及廣泛的血栓和纖維蛋白沉積導致血管堵塞和微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損，使葡萄糖不能排出；呼吸衰竭時線粒體能量代謝障礙、葡萄糖利用障礙等均可加重患者高血糖。以上情況引起血糖進一步升高，需盡快使用胰島素控制血糖，達到寬松指標即可。

5.合并肝腎功能異常

COVID-19患者肝臟活檢標本顯示為中度脂肪變性和輕度肝小葉及門脈活動，腎臟活檢顯示腎小管上皮變性、脫落，有微血栓和灶性纖維化，合并有腎衰竭[10,29-30]。提示患者肝腎功能損害可能性大，口服降糖藥物可加重臟器負擔，故宜選用速效或短效胰島素降糖，慎用中長效胰島素，避免低血糖發(fā)生。

6.糖皮質(zhì)激素加重高血糖

新冠肺炎的治療過程中，大部分重癥患者使用糖皮質(zhì)激素治療，起到抗炎癥、抗病毒及免疫抑制等作用[31]。但外源性使用糖皮質(zhì)激素可引起高血糖，原因為：(1)糖皮質(zhì)激素可促進肝臟糖異生與糖原分解，增加肝糖輸出，降低骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的利用及胰島素敏感性；(2)直接作用于胰島β細胞，使其功能受損；(3)糖皮質(zhì)激素通過影響磷脂酰肌醇(PI)及溶血磷脂酰肌醇(LPI)，激活G蛋白偶聯(lián)受體55(GPR55)刺激血漿胰島素分泌，導致高胰島素血癥及高血糖[32]。作為一線藥物，胰島素應盡量采用最小有效劑量，可使用長效胰島素補充基礎胰島素的不足。使用激素的同時給予短效人胰島素靜脈滴注或胰島素泵泵入降血糖，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，以避免因為激素使用導致血糖升高。

7.腸內(nèi)(外)營養(yǎng)導致血糖增高

糖尿病合并重癥及危重癥新冠肺炎患者不能進食，需要鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)和靜脈輸注腸外營養(yǎng)，靜脈輸液配比為葡萄糖(g)與胰島素(U)的比例為2～4∶1；而進行鼻飼時則需餐時皮下注射速效或短效胰島素控制血糖。

三、血糖控制目標

《中國住院患者血糖管理專家共識》指出需根據(jù)不同病情特點及年齡對患者設定個體化血糖控制目標：(1)寬松控制：空腹或餐前血糖7.8～10.0 mmol/L，餐后2 h或隨機血糖7.8～13.9 mmol/L；(2)一般控制：空腹或餐前血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后2 h或隨機血糖7.8～10.0 mmol/L；(3)嚴格控制：空腹或餐前血糖4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h或隨機血糖6.1～7.8 mmol/L。具體建議如下：(1)無并發(fā)癥和伴發(fā)疾病的非老年(年齡<65歲)糖尿病合并輕型和普通型新冠肺炎患者，無低血糖風險，需采用嚴格標準。(2)對于合并新冠肺炎的低血糖高危人群宜選擇寬松標準。(3)新冠肺炎輕型及普通型且具有高危心腦血管疾病風險者，同時伴有穩(wěn)定心腦血管疾病，采用一般標準。(4)糖尿病合并重癥及危重癥新冠肺炎患者選擇寬松標準。

四、小結(jié)

綜上所述，糖尿病合并新冠肺炎患者血糖較前增高且波動較大，免疫異常和炎癥風暴的存在導致血糖控制難度增加和器官功能進一步損傷。首選胰島素治療可迅速、平穩(wěn)、個體化降糖，避免加重肝腎負擔，有利于感染控制、器官修復及病情緩解，可有效改善患者預后。