針對2型糖尿病不同并發(fā)癥患者胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)的胰島素應(yīng)用策略

童貝兒 郭立新

糖尿病是一類以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。糖尿病患者糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素對靶組織的作用不足，其原因是胰島素分泌絕對或相對不足和(或)組織對胰島素作用的敏感性降低[1]。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的兩個(gè)要素，T2DM患者的胰島素抵抗增加了靶組織對胰島素的需求，胰島β細(xì)胞由于功能缺陷而無法滿足對胰島素需求的增加[2]。胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退對T2DM的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，慢性高血糖可導(dǎo)致人體各組織的長期損傷、功能障礙甚至衰竭，尤其是眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟和血管[1]，從而出現(xiàn)多種并發(fā)癥。胰島素抵抗在T2DM病程中持續(xù)存在，而隨著糖尿病病情的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能減退持續(xù)加重，胰島素治療成為糖尿病血糖管理的最重要的手段之一[3]。

2021年是胰島素發(fā)現(xiàn)的100年，近百年來的臨床應(yīng)用和相關(guān)的研究數(shù)據(jù)表明，即使出現(xiàn)了許多新的糖尿病藥物，胰島素仍然是降低血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的最有效的治療方法。在胰島素應(yīng)用的近百年里，隨著胰島素治療技術(shù)的發(fā)展，胰島素經(jīng)歷了動(dòng)物胰島素、人胰島素、人胰島素類似物3個(gè)飛躍。胰島素制劑的迭代以及可與胰島素聯(lián)合使用的新型抗高血糖藥物的出現(xiàn)，為減少糖尿病治療的不良反應(yīng)和解決T2DM的多重致病機(jī)制提供了可能[4]。

一、糖尿病胰島β細(xì)胞功能

在T2DM中，許多因素(如葡萄糖毒性、脂毒性、自身免疫、炎癥、脂肪因子、胰島淀粉樣蛋白、腸促胰素和胰島素抵抗)影響胰島β細(xì)胞的功能。β細(xì)胞功能的正確評估需要同時(shí)量化胰島素分泌和胰島素敏感性，因?yàn)檫@兩個(gè)變量密切相關(guān)[5]。在正常生理?xiàng)l件下，循環(huán)中的胰島素濃度與胰島素敏感性是相互關(guān)聯(lián)的，表達(dá)為機(jī)體對葡萄糖的處理能力和胰島素作用下抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生的能力。當(dāng)胰島素敏感性下降時(shí)，適當(dāng)?shù)纳矸磻?yīng)是胰島素分泌以代償?shù)姆绞皆黾印?/p>

一般認(rèn)為評價(jià)胰島β細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)為葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)，可分為高胰島素-正常血糖鉗夾和高葡萄糖變量鉗夾。正常血糖鉗夾通過同時(shí)輸注可控速率的外源性胰島素和葡萄糖，以維持全身高胰島素水平和正常血糖濃度，由于抑制了內(nèi)源性胰島素和葡萄糖分泌，此時(shí)葡萄糖輸注速率與外周組織對胰島素的敏感性直接相關(guān)[6]。高血糖鉗夾通過輸注外源性葡萄糖，使血糖在一定時(shí)間內(nèi)維持相對平穩(wěn)的高糖狀態(tài)，高血糖刺激的幅度和時(shí)間都得到了控制，使胰島素/C肽分泌得到精確和可重復(fù)的刺激，觀察到第一相(快速分泌相)和第二相，并能測定穩(wěn)態(tài)下機(jī)體最大的胰島素分泌能力，從而評估胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備和分泌胰島素的能力[7]。但葡萄糖鉗夾技術(shù)由于成本高、耗時(shí)長、技術(shù)復(fù)雜等原因在臨床實(shí)踐中其使用存在諸多不便。空腹胰島素和C肽均可作為評估胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)，臨床上常使用胰島素釋放試驗(yàn)和C肽釋放試驗(yàn)來評估胰島β細(xì)胞功能，而C肽不受外來胰島素的影響，因此能更準(zhǔn)確地反映胰腺胰島素分泌[5]。此法雖簡單易行，但有許多因素可影響到胰島素和C肽的水平，不同時(shí)間、不同狀態(tài)下測定的結(jié)果會(huì)有較大差距。其他檢測胰島β細(xì)胞功能的方法如穩(wěn)態(tài)模型評估 (HOMA)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(IVGTT)可根據(jù)具體情況而選用。OGTT已被廣泛應(yīng)用于評估β細(xì)胞功能障礙的病理生理學(xué)進(jìn)展和治療干預(yù)對β細(xì)胞功能的影響。OGTT的一個(gè)核心優(yōu)勢是，它在β細(xì)胞反應(yīng)的測量中結(jié)合了腸-胰腺軸的生理貢獻(xiàn)。當(dāng)OGTT與靜脈試驗(yàn)(IVGTT或高血糖鉗夾)相結(jié)合時(shí)，可以比較腸外刺激和腸內(nèi)刺激的反應(yīng)，從而評估腸促胰素作用對攝入葡萄糖的總體反應(yīng)[8]。OGTT方法的缺點(diǎn)是葡萄糖吸收速率的差異會(huì)改變觀察到的反應(yīng)，并且β細(xì)胞功能測量的變動(dòng)性高于靜脈試驗(yàn)[9]。對于胰島β細(xì)胞功能明顯減退的T2DM及各種嚴(yán)重的糖尿病急、慢性并發(fā)癥患者，常需要啟用胰島素治療。

二、糖尿病急性并發(fā)癥時(shí)的胰島素應(yīng)用

高血糖常見的急性并發(fā)癥包括嚴(yán)重低血糖、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和高血糖高滲狀態(tài)(HHS)、乳酸酸中毒等。

1.低血糖

低血糖是降糖治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其會(huì)導(dǎo)致短期和長期不良臨床結(jié)局并增加死亡率[10]。導(dǎo)致低血糖的因素有很多，包括磺酰脲類藥物治療、胰島素治療、延遲進(jìn)餐或缺餐、年齡增長、腎功能衰竭、認(rèn)知障礙/癡呆癥等[11]。研究表明胰島素治療的T2DM患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)隨著胰島素治療時(shí)間的延長而增加，但在治療的前幾年相對較低[12]。胰島素和促泌劑使用不當(dāng)是糖尿病患者發(fā)生低血糖的重要原因，因此需謹(jǐn)慎選用。合理使用超長效胰島素(如德谷胰島素、甘精胰島素等)和超短效胰島素(如門冬胰島素、賴脯胰島素等有可能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)[13]。當(dāng)使用胰島素治療時(shí)，慎用磺酰脲類藥物?？赡軣o法對嚴(yán)重低血糖發(fā)作作出適當(dāng)反應(yīng)者，如有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥和(或)合并癥的患者、獨(dú)居老年患者，應(yīng)考慮使用具有葡萄糖依賴作用機(jī)制的藥物，如二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑或胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物[14]。盡可能減少胰島素的應(yīng)用，非必要不進(jìn)行胰島素的強(qiáng)化治療。為減少低血糖發(fā)生和減少血糖波動(dòng)，必要時(shí)可考慮使用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGM)[15]，糖尿病患者一旦發(fā)生低血糖，應(yīng)積極處理，以減少低血糖帶來的危害，并在低血糖后復(fù)查血糖以及調(diào)整胰島素或口服藥物劑量[16]。

2.DKA

感染、胰島素用藥依從性差等是糖尿病患者DKA的重要誘因。1型糖尿病患者發(fā)生DKA是由于永久性胰島β細(xì)胞功能衰竭，有別于T2DM急性一過性胰島β細(xì)胞功能衰竭，后者的可能原因包括：葡萄糖毒性、脂毒性、嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)等[17]。胰島素水平降低和胰島素拮抗激素(兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、胰高血糖素和生長激素)濃度增加會(huì)導(dǎo)致高血糖、酮癥和代謝性酸中毒[18]。在DKA患者中，惡心和嘔吐是常見癥狀，腹痛偶爾見于成人(常見于兒童)，有時(shí)類似于急腹癥。

補(bǔ)液是DKA的首要治療，通過補(bǔ)液來恢復(fù)血容量、減少胰島素拮抗激素并降低血糖，從而增加胰島素敏感性。胰島素治療DKA患者時(shí)，應(yīng)在獲得初始血清電解質(zhì)值后使用胰島素，同時(shí)給患者補(bǔ)液[19]。推薦小劑量胰島素治療以改善血糖和酸堿平衡紊亂，推薦小劑量(短效)胰島素治療方案，胰島素用量為靜脈滴注0.1 U·kg-1·h-1的短效胰島素，通常將短效胰島素加入生理鹽水中持續(xù)靜脈滴注(應(yīng)另建輸液途徑)。血糖降低太快可能誘發(fā)腦水腫，理想的降糖速度為每小時(shí)約降低3.9～6.1 mmol/L(70～110 mg/dl)，治療1小時(shí)效果欠佳者考慮增加劑量。血糖達(dá)到13.9 mmol/L(250 mg/dl)時(shí)，靜脈滴注胰島素速度宜降至0.05 U·kg-1·h-1，同時(shí)改用5%葡萄糖。此外，應(yīng)積極補(bǔ)鉀，并注意監(jiān)測血鉀，避免血鉀降低導(dǎo)致惡性心律失常。

3.HHS

HHS發(fā)展中最常見的促發(fā)因素是感染，其他誘發(fā)因素包括胰島素治療中斷或不足、心肌梗死、腦血管意外和藥物因素等[19]。HHS的特征是嚴(yán)重的高血糖、高滲透壓和脫水，但沒有明顯的酮癥酸中毒。這是由于HHS患者肝內(nèi)胰島素濃度大于DKA患者，相對較多的內(nèi)源性胰島素儲(chǔ)備能抑制脂肪分解，且高滲狀態(tài)能抑制脂肪分解，胰島素拮抗激素水平雖也升高，但低于DKA患者。

HHS時(shí)的治療基本與DKA時(shí)相同，但液體治療的重要性超過胰島素治療，所需的胰島素量較DKA患者少，通常采用小劑量持續(xù)靜脈滴注，如不能達(dá)到理想的血糖下降，應(yīng)先排除補(bǔ)液不足，期間嚴(yán)密監(jiān)測血糖及尿糖變化，及時(shí)調(diào)整胰島素用量。

4.乳酸酸中毒

乳酸酸中毒多見于老年糖尿病患者，早期表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐，逐漸出現(xiàn)呼吸加快、煩躁、譫妄、昏迷。糖尿病患者胰島素分泌絕對或相對不足，導(dǎo)致丙酮酸代謝改變，糖類的無氧酵解增加，乳酸生成增加[20]。

發(fā)生乳酸酸中毒時(shí)，需加強(qiáng)對患者生命體征的監(jiān)測，及時(shí)采取支持療法，補(bǔ)液擴(kuò)容，補(bǔ)堿糾酸，治療誘因[21]。以0.1 U·kg-1·h-1速度持續(xù)靜脈滴注胰島素，促進(jìn)三羧酸循環(huán)，使乳酸降解。危重患者可采用血液透析。

三、糖尿病慢性并發(fā)癥時(shí)的胰島素應(yīng)用

1.糖尿病腎臟疾病(DKD)

DKD是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病，是我國慢性腎臟病(CKD)的主要原因[22]，可進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)[23]。DKD患者的血糖控制有多種治療選擇，隨著新型口服抗糖尿病藥物的推出，這些選擇可能會(huì)進(jìn)一步增加。目前推薦制定個(gè)體化治療方法和目標(biāo)[24]。

在腎功能下降尤其是ESRD的患者中，由于降糖藥物清除減少和腎臟糖異生減少，多數(shù)口服降糖藥物的應(yīng)用受到限制[18]。因此，許多降糖藥物用于DKD患者時(shí)需要調(diào)整劑量。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，除了控制血糖外，還具有腎臟保護(hù)作用[26]。除了SGLT2 抑制劑，臨床試驗(yàn)表明， 部分GLP-1受體激動(dòng)劑也可以改善腎功能[27]。同樣,腎功能下降可能導(dǎo)致胰島素清除率下降，DKD患者應(yīng)根據(jù)腎功能和血糖趨勢調(diào)整胰島素劑量，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免誘發(fā)乳酸酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[28]。對于穩(wěn)定的CKD1期(G1)、2期(G2)和3a期(G3a)患者胰島素劑量一般無需調(diào)整；對于CKD3b期(G3b)和4期(G4)患者考慮將每日總劑量降低25%；對于CKD5期(G5)和ESRD患者考慮將每日總劑量降低50%[29]。胰島素劑量調(diào)整的依據(jù)主要是血糖的實(shí)測值。對于接受維持性血液透析的ESRD T2DM患者，在透析后胰島素需求量顯著降低[30]。胰島素初始劑量減少百分比只是一個(gè)估計(jì)值，需要根據(jù)具體情況進(jìn)行細(xì)化。無論初始選擇的劑量減少百分比如何，對于DKD患者需要隨訪血糖趨勢和腎功能來進(jìn)行胰島素劑量的調(diào)整。建議選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)低并有利于患者自我管理的胰島素，如長效胰島素類似物[31]。鑒于此類患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高, 調(diào)整劑量時(shí)宜小劑量逐步上調(diào)。宜從小劑量起始胰島素治療，密切監(jiān)測血糖，小幅度調(diào)整劑量，以避免低血糖[32]。

2.糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)

DR是糖尿病中最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致成人失明的主要原因之一。

糾正代謝紊亂可改善DR狀態(tài)，降低血糖、降低血壓及調(diào)節(jié)血脂是防治DR的基本措施。血糖控制不佳的糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，早期強(qiáng)化和持續(xù)地控制血糖可以顯著降低DR發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[33]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗為DR進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[34]，胰島β細(xì)胞分泌胰島素能力下降也是嚴(yán)重DR的危險(xiǎn)因素[35]。與視網(wǎng)膜病變發(fā)展有關(guān)的一些主要途徑包括多元醇途徑的增加、蛋白激酶 C (PKC) 的激活、AGEs的積累、氧化應(yīng)激、己糖胺生物合成途徑的激活和生長因子[36]。研究表明，氧化應(yīng)激和AGEs可能會(huì)加速長期高血糖患者的胰島β細(xì)胞功能障礙[37-38]。血糖波動(dòng)及低血糖會(huì)加重眼底改變，血糖波動(dòng)與胰島β細(xì)胞功能減退有關(guān)，血糖波動(dòng)越大，越能刺激活性氧和自由基產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，激發(fā)異常血管反應(yīng)和血液的高凝反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而加速DR的發(fā)生[39]。視網(wǎng)膜長期缺乏胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF-1)導(dǎo)致毛細(xì)血管變性和缺血[40]，然而有橫斷面研究報(bào)告顯示，外源性胰島素的使用可能是DR的危險(xiǎn)因素[41]，因此對胰島素治療對DR的影響應(yīng)給予全面關(guān)注。對于DR患者推薦個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)，同時(shí)重視降糖的速度與幅度。糖尿病患者也是其他眼部疾病早發(fā)的高危人群，包括白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞及缺血性視神經(jīng)病變等，因此推薦糖尿病患者不僅要進(jìn)行眼底檢查，也要檢查視力、眼壓、眼表等。

3.糖尿病神經(jīng)病變

嚴(yán)格而穩(wěn)定的血糖控制是有效的遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN)的治療方法之一[42]。針對1型糖尿病患者，強(qiáng)化胰島素治療可顯著降低DSPN的發(fā)生率[43]，將血糖控制與DSPN風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的證據(jù)對T2DM的結(jié)論性較低，但有一項(xiàng)針對T2DM患者的小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療與DSPN 發(fā)生和進(jìn)展的延緩相關(guān)[44]。心臟自主神經(jīng)病變(CAN)的發(fā)生和進(jìn)展與血糖控制的關(guān)系同DSPN中的發(fā)現(xiàn)類似[45]。然而，在3個(gè)月內(nèi)迅速改善血糖控制(即HbA1c下降≥2%)可能會(huì)導(dǎo)致治療引起的糖尿病神經(jīng)病變，在強(qiáng)化血糖控制后出現(xiàn)急性劇烈疼痛、周圍神經(jīng)變性和自主神經(jīng)功能障礙[46]。因此，對于長期高血糖的患者要制定合理的血糖控制目標(biāo)。目前治療疼痛性DSPN 的一線藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀以及抗驚厥藥普瑞巴林和加巴噴丁[47]?？紤]到合并癥和其他因素，DSPN患者的治療必須根據(jù)個(gè)體化定制，延緩病程和緩解癥狀。

4.糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)包括動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的冠心病、腦血管疾病和外周血管疾病，T2DM患者患ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍，是T2DM患者主要的致殘和致死原因[48]。在T2DM中，參與ASCVD發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制包括高血糖癥、胰島素抵抗、血脂異常、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、促凝狀態(tài)和血管鈣化[49]。T2DM患者每年至少評估心血管風(fēng)險(xiǎn)1次，及時(shí)采取相應(yīng)的措施針對解決個(gè)體心血管危險(xiǎn)因素可降低糖尿病患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。對于T2DM合并ASCVD患者應(yīng)做到早期血糖控制達(dá)標(biāo)并長期維持，同時(shí)全面管理好其他心血管危險(xiǎn)因素，包括生活方式干預(yù)、降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集治療等。血糖管理建議將二甲雙胍與SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用，以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并改善血糖控制[50]。如果患者在聯(lián)合SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑治療3個(gè)月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，可啟用胰島素治療。由于低血糖可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，因此患有ASCVD的糖尿病患者使用胰島素時(shí)需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測，避免低血糖[51]。

四、總結(jié)與展望

隨著T2DM的進(jìn)展，患者的胰島β細(xì)胞功能減退及胰島素抵抗加重，長期高血糖及其并發(fā)癥已經(jīng)嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量。對于急性并發(fā)癥患者，常需要及時(shí)啟用胰島素治療，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測血糖及生命體征，實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案。對于慢性并發(fā)癥患者，需要制定個(gè)體化、以患者為中心的治療策略，根據(jù)病情啟用胰島素治療，并相應(yīng)地在胰島素治療過程中采用個(gè)體化藥理學(xué)策略，既要做到避免“惰性”，也要注意避免“濫用”，注意發(fā)揮新型降糖藥物的作用。在應(yīng)用時(shí)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，防范低血糖的發(fā)生。近年來新的胰島素種類不斷增加，胰島素治療仍在新配方、新給藥途徑和新治療策略方面不斷發(fā)展，加上新型降糖藥物的出現(xiàn)，這些新進(jìn)展將給T2DM患者的血糖管理帶來更多更好的選擇。