根據(jù)胰島β細(xì)胞功能調(diào)整臨床胰島素治療方案

虞睿琪 肖新華

胰島素治療是糖尿病治療的重要手段。1型糖尿病(T1DM)患者終身需要胰島素治療。2型糖尿病(T2DM)患者隨病程延長，胰島功能逐漸下降，部分患者也需加用胰島素治療。部分新生兒糖尿病(NDM)患者雖有胰島素釋放障礙，仍可通過口服磺脲類藥物控制血糖。因此，臨床進(jìn)行胰島素治療方案選擇時(shí)，要結(jié)合胰島β細(xì)胞功能和糖尿病分型等多方面因素綜合考慮。本文對(duì)胰島素治療方案的選擇進(jìn)行探討，以期為臨床胰島素使用提供參考。

一、胰島β細(xì)胞功能的檢測

胰島功能指胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，胰島素的分泌量與利用情況影響血糖水平的高低?？崭寡巧?，C肽、胰島素降低提示胰島β細(xì)胞功能受損。糖耐量減低或早期糖尿病的患者盡管胰島β細(xì)胞功能降低，但空腹胰島素或C肽水平可能高于正常。因此,通過空腹胰島素或C肽水平評(píng)估胰島β細(xì)胞時(shí)容易高估胰島功能?？梢酝ㄟ^HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)來計(jì)算胰島素的分泌指數(shù)，但該方法只反映空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素分泌，不能反映餐后胰島素儲(chǔ)備功能[1]。

目前臨床常用的胰島細(xì)胞功能評(píng)估方法是口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)同時(shí)檢測胰島素或C肽水平，檢測的時(shí)間點(diǎn)包括0 min、30 min、60 min、120 min和180 min[2]。該方法可評(píng)估胰島β細(xì)胞功能，且操作簡單，符合生理狀態(tài)。臨床上也可僅檢測空腹及餐后2 h的血糖、胰島素及C肽水平來評(píng)估?；A(chǔ)胰島素和C肽水平較高提示存在胰島素抵抗，基礎(chǔ)胰島素和C肽水平均較低提示胰島素分泌缺陷。需要注意的是，在評(píng)估胰島功能時(shí)不能單純依據(jù)胰島素或C肽的數(shù)值，還需要結(jié)合同步的血糖水平判斷。

葡萄糖激發(fā)后胰島素與血糖高峰一致，在服糖后30～60 min為基礎(chǔ)值的5～10倍，180 min恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。目前通常以糖負(fù)荷后30 min的胰島素增量(△IRI)和血糖增量(△BS)比值來評(píng)價(jià)早時(shí)相胰島素分泌情況，正常參考值為1.49±0.62,1型糖尿病患者<0.5[3]。以胰島素曲線下面積評(píng)價(jià)第二時(shí)相胰島素分泌情況[1]。C肽高峰在30～60 min為基礎(chǔ)值的2～3倍，180 min降至基礎(chǔ)水平。負(fù)荷后胰島素升高10倍以上或C肽升高5倍以上提示存在負(fù)荷后胰島素抵抗和高胰島素血癥。負(fù)荷后胰島素峰值是基礎(chǔ)值的2倍以下，即提示存在明顯的胰島素功能障礙[2]。T1DM患者空腹及餐后C肽均明顯降低。T2DM患者早期C肽水平正?；蛏?，曲線高峰后移，胰島功能降低后C肽水平逐漸降低[3]。

二、糖尿病患者的胰島功能障礙

正常的胰島素分泌分為基礎(chǔ)胰島素分泌和餐時(shí)胰島素分泌?；A(chǔ)胰島素分泌指在空腹或無葡萄糖負(fù)荷下的胰島素分泌，維持空腹血糖和餐前血糖。餐時(shí)胰島素分泌指進(jìn)餐或葡萄糖負(fù)荷后的胰島素分泌[3]。胰島功能障礙指胰島素分泌的節(jié)律和時(shí)相、胰島素?cái)?shù)量和質(zhì)量的改變，胰島素分泌量的減少可能是由胰島β細(xì)胞數(shù)量減少及分泌能力下降共同導(dǎo)致[4]。

T1DM患者由于胰島細(xì)胞破壞和功能衰竭，胰島β細(xì)胞功能明顯下降，表現(xiàn)為胰島素絕對(duì)缺乏，因此確診后即可開始胰島素治療。部分患者可能出現(xiàn)“蜜月期”，期間僅需要小劑量胰島素或不需要胰島素治療?！懊墼缕凇苯Y(jié)束后由于胰島β細(xì)胞大量破壞，完全依賴外源性胰島素維持血糖穩(wěn)定[3]。診斷后胰島β細(xì)胞功能隨時(shí)間持續(xù)下降，起病年齡、代謝異常的控制情況、免疫狀態(tài)、遺傳等因素均會(huì)影響胰島功能的下降速率。

T2DM的特征是胰島素抵抗和進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能減退，最終導(dǎo)致胰島素缺乏，主要表現(xiàn)為胰島素分泌脈沖絕對(duì)幅度下降及規(guī)律性降低。與非糖尿病性胰島相比，T2DM患者胰島組織中β細(xì)胞數(shù)量減少約40%，且隨病程的延長減少更明顯。而β細(xì)胞功能在T2DM發(fā)病時(shí)減少約80%，故β細(xì)胞功能障礙作為T2DM發(fā)病的早期因素獨(dú)立于β細(xì)胞數(shù)量減少發(fā)生[5]。有研究對(duì)432例新診斷T2DM患者的胰島功能評(píng)估顯示，患者的胰島功能平均自診斷前15年即開始緩慢下降[6]。T2DM患者在診斷時(shí)第一時(shí)相胰島素分泌喪失；從糖耐量減低、早期糖尿病到晚期糖尿病，第二時(shí)相胰島素分泌隨著病情的進(jìn)展呈不斷下降趨勢[1]。當(dāng)T2DM患者胰島功能下降，口服降糖藥物效果不佳或存在口服藥物使用禁忌時(shí)，需要在此基礎(chǔ)上增加基礎(chǔ)胰島素，根據(jù)血糖監(jiān)測的結(jié)果調(diào)整劑量以控制高血糖，并減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

在正常的妊娠期間，為了保證胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)，妊娠晚期的胰島素敏感性較妊娠前降低。胰島β細(xì)胞需要產(chǎn)生更多的胰島素以維持正常的血糖，胰島素抵抗會(huì)在分娩后數(shù)天內(nèi)消退。而妊娠期糖尿病(GDM)患者由于胰島素抵抗過重，和(或)胰島β細(xì)胞不能對(duì)妊娠期升高的血糖充分反應(yīng)導(dǎo)致高血糖。GDM的治療旨在逆轉(zhuǎn)高血糖，降低相關(guān)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，并降低平均出生體重和巨大兒的發(fā)生率[8]。

三、胰島素治療方案的選擇

胰島β細(xì)胞功能是決定是否加用胰島素治療及調(diào)整胰島素治療方案的重要指標(biāo)，但臨床上不能僅僅根據(jù)胰島功能決定胰島素治療方案，需要結(jié)合糖尿病類型、體型、年齡、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高低等綜合評(píng)估。制定治療方案時(shí)，首先需要準(zhǔn)確判斷糖尿病的類型，不能僅因患者的胰島功能障礙而盲目加用胰島素。例如，部分NDM患者雖然測得的胰島功能較差，但可以通過僅口服磺脲類藥物控制血糖，無需胰島素治療。

T1DM患者自身胰島素分泌絕對(duì)缺乏，從發(fā)病起即需要外源性胰島素治療，需結(jié)合個(gè)體胰島功能的衰竭程度和胰島素敏感性的差異制定具體治療方案?；A(chǔ)加餐時(shí)胰島素治療是首選的方案，包括每日多次胰島素注射(MDI)和持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)[9]。少數(shù)初發(fā)或“蜜月期”患者仍殘存一定的胰島功能，可選用基礎(chǔ)胰島素治療[3]。脆性糖尿病階段胰島β細(xì)胞功能完全衰竭，需要使用每日多次胰島素注射方案或CSII方案，以模仿生理性胰島素分泌模式[3]?！吨袊?型糖尿病胰島素治療指南》推薦的初始MDI方案為：(1)體重在成年理想體重±20%以內(nèi)的T1DM患者，無特殊情況每日胰島素需要總量為0.4～0.8 U/kg，也可以從12～18 U起始；(2)每日胰島素基礎(chǔ)量=全天胰島素總量×(40%～60%)，長效胰島素每日1次注射，中效胰島素可每日1～2次注射；(3)每日餐時(shí)量一般按餐時(shí)總量的35%、30%、35%分配在早、中、晚餐前[9]。隨著胰島功能的下降，基礎(chǔ)和高峰的C肽水平均會(huì)明顯降低，當(dāng)MDI方案無法有效控制血糖時(shí)需要改為CSII治療。頻發(fā)低血糖或黎明現(xiàn)象，或患者對(duì)胰島素極度敏感等情況也是胰島素泵使用的適應(yīng)證。與MDI方案相比，CSII能夠更有效地模擬生理胰島素分泌模式，減少胰島素吸收的變異度和血糖波動(dòng)[3]。

T2DM經(jīng)足量口服降糖藥物治療3個(gè)月后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可考慮啟動(dòng)胰島素治療[7]。通過口服葡萄糖或100 g饅頭餐耐量試驗(yàn)聯(lián)合胰島素和C肽釋放試驗(yàn)評(píng)估胰島β細(xì)胞功能，以空腹胰島素分泌缺陷為主者考慮基礎(chǔ)胰島素替代[2]，包括中效胰島素和長效胰島素類似物。后者經(jīng)皮下注射后能更好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素作用，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。起始劑量為0.1～0.2 U·kg-1·d-1(HbA1c>8.0%者可考慮0.2～0.3 U·kg-1·d-1起始，BMI≥25 kg/m2者0.3 U·kg-1·d-1起始)，根據(jù)空腹血糖水平每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1～4 U，最大劑量為0.5～0.6 U·kg-1·d-1[7]。3個(gè)月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，或每天基礎(chǔ)胰島素用量已經(jīng)達(dá)到最大劑量但血糖仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素的治療方案[7]，可選擇添加餐時(shí)胰島素、加用新型降糖藥物及轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素方案等。而以餐后胰島素分泌缺陷為主者可加用餐時(shí)胰島素替代，同時(shí)有空腹及餐后胰島素分泌缺陷者則可以考慮胰島素泵或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素[2]。

對(duì)于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L同時(shí)伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，可考慮實(shí)施短期(2周～3個(gè)月)胰島素強(qiáng)化治療[7]，可以采用基礎(chǔ)+餐時(shí)(1～3次)注射或CSII方法。在新診斷的T2DM患者中，短期胰島素強(qiáng)化治療可以迅速使血糖恢復(fù)正常，改善胰島β細(xì)胞功能及第一時(shí)相胰島素分泌[12]。有研究納入了382例新診斷T2DM患者，隨機(jī)分為胰島素組(CSII或MDI)或口服降糖藥物治療。血糖正常2周后，所有患者的第一時(shí)相胰島素分泌均增加，胰島素治療組的1年緩解率(CSII組為51.1%，MDI組為44.9%)高于口服治療組(26.7%)[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示原因可能是強(qiáng)化治療能使去分化的胰島β細(xì)胞再分化為成熟的胰島β細(xì)胞?？崭寡堑汀MI高、早期胰島素分泌好和外源性胰島素需求量低的患者更可能緩解[12]。但強(qiáng)化治療的缺點(diǎn)是低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，且患者對(duì)胰島素治療的依從性較差[12]。短期強(qiáng)化治療后需要根據(jù)患者的胰島β細(xì)胞功能狀況優(yōu)化后續(xù)治療。

成人晚發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)患者在診斷時(shí)C肽尚可測得，病程中C肽的下降速度比T1DM患者慢，但比T2DM患者快。LADA個(gè)性化治療的總體目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制及保護(hù)β細(xì)胞功能。LADA患者在治療過程中可根據(jù)血糖、β細(xì)胞功能以及并發(fā)癥等情況選擇除了磺脲類藥物以外的口服降糖藥物。期間也應(yīng)定期復(fù)查C肽，根據(jù)C肽水平確定是否進(jìn)展為胰島素缺乏。需要注意的是，測定C肽水平時(shí)需避免血糖值過低或過高的影響。

臨床制定胰島素治療方案時(shí)，除患者的胰島功能外，更需要結(jié)合其分型、年齡、體型等制定個(gè)體化治療方案。如在妊娠糖尿病中，控制血糖為治療首位，在胰島素治療中也應(yīng)依據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素的使用。糖尿病孕婦經(jīng)飲食治療3～5 d后檢測血糖，如空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時(shí)加用胰島素治療。胰島素初始劑量為0.3～0.8 U·kg-1·d-1，妊娠中、晚期對(duì)胰島素需要量有不同程度增加：妊娠32～36周胰島素需要量達(dá)高峰，妊娠36周后稍下降，應(yīng)根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素用量[13]。

而在NDM中，部分患者是由于KCNJ11基因和ABCC8基因突變導(dǎo)致介導(dǎo)β細(xì)胞釋放胰島素的KATP通道對(duì)ATP/ADP比例變化不敏感，從而使胰島素?zé)o法正常釋放?；请孱愃幬锟梢灾苯幼饔糜贙ATP通道，使胰島素分泌增加。90%的KATP通道基因突變導(dǎo)致的NDM可以由皮下注射胰島素成功轉(zhuǎn)換為口服磺脲類藥物單藥治療，早期行遺傳學(xué)診斷明確病因才能選擇更加合理的治療方案[3]。

在體型方面，一般認(rèn)為體型偏瘦的患者更適合選擇胰島素治療，不僅可以控制血糖水平，還可改善食欲，避免體重進(jìn)一步減輕。而對(duì)于體型肥胖、有嚴(yán)重胰島素抵抗的患者，在治療中更應(yīng)注意減輕體重，增加胰島素敏感性。如患者每日胰島素用量已超過生理劑量，但血糖控制仍未達(dá)標(biāo)，說明可能存在胰島素抵抗，此時(shí)盲目增加胰島素用量會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高及體重增加。高胰島素血癥還會(huì)造成心肌損害、低鉀血癥，加重脂肪肝及動(dòng)脈粥樣硬化等，并進(jìn)一步加重胰島素抵抗。因此這種情況下需要通過減輕體重，或聯(lián)用雙胍類等藥物以減輕胰島素抵抗[2]，減少患者的胰島素用量。

綜上，胰島功能障礙和胰島功能衰竭在糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中逐步惡化，因此阻斷和延緩胰島功能障礙和胰島功能衰竭的進(jìn)展是糖尿病治療中重要的目標(biāo)[4]。在決定胰島素治療方案時(shí)，胰島β細(xì)胞功能是重要依據(jù)，但還需綜合考慮糖尿病類型、患者年齡、體型等多方面因素，制定個(gè)體化治療方案。