基于應(yīng)對(duì)重大突發(fā)傳染病的中醫(yī)證候動(dòng)物模型的思考

★章超 張先艷 姜晟 程靜（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南昌 330006）

隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)的國際地位不斷提升，中醫(yī)藥也迎來了更多的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。眾所周知，在抗擊新冠肺炎疫情的戰(zhàn)疫中，中醫(yī)的治療起到了十分重要的作用，成為這場(chǎng)疫情阻擊戰(zhàn)中的一大特色和亮點(diǎn)。中醫(yī)藥的全程深入介入治療，可有效緩解癥狀，提高治愈率，降低病死率。不僅對(duì)輕癥患者完全可以治療，而且對(duì)重癥患者也可有效改善患者的身體狀況。以中醫(yī)藥為特色的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，成為中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的一次生動(dòng)實(shí)踐，得到國際社會(huì)的高度評(píng)價(jià)。這對(duì)日益嚴(yán)峻的全球抗疫來說有很好地借鑒作用，同時(shí)也是中醫(yī)藥走向國際化的一個(gè)重要契機(jī)。然而，由于有文化的認(rèn)同、醫(yī)療準(zhǔn)入和藥物標(biāo)準(zhǔn)同國外的差異，中醫(yī)藥要走向國際，需要標(biāo)準(zhǔn)先行。中醫(yī)治療疾病機(jī)制與中藥的藥效及安全性評(píng)價(jià)需要利用中醫(yī)證候動(dòng)物模型開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。因此如何運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論研制出有獨(dú)特中醫(yī)特色的證候動(dòng)物模型也成為中醫(yī)藥邁向現(xiàn)代化、國際化的關(guān)鍵。換言之，中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究將成為中醫(yī)藥未來發(fā)展不可或缺的重要組成部分。

1 中醫(yī)證候動(dòng)物模型研制在當(dāng)今中醫(yī)發(fā)展的重要性與必要性

1.1 中醫(yī)證候動(dòng)物模型研制的重要性 中醫(yī)學(xué)在中國已有五千多年的歷史，形成了有鮮明特色的辨證論治的中醫(yī)指導(dǎo)思想。其內(nèi)容包括精氣學(xué)說、運(yùn)氣學(xué)說、陰陽學(xué)說、五行學(xué)說、氣血津液學(xué)說、臟腑學(xué)說、經(jīng)絡(luò)學(xué)說、體質(zhì)、病因、病機(jī)、治療、保健等。盡管它的理念并不落后，但由于絕大多數(shù)的中醫(yī)理論研究成果都缺少現(xiàn)代科學(xué)數(shù)據(jù)做支撐，直接導(dǎo)致中醫(yī)的許多研究成果無法得到其他國家和地區(qū)同行的認(rèn)可，從而延緩了中醫(yī)藥在當(dāng)今歷史大舞臺(tái)的國際化。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)研究也越來越受到人們的重視，中醫(yī)藥科研要想脫穎而出，借助現(xiàn)代先進(jìn)的方法和技術(shù)建立一種或多種合理的中醫(yī)證候動(dòng)物模型來開展中醫(yī)藥科學(xué)研究，恰好是使中醫(yī)藥的科研道路走上規(guī)范化的一條重要途徑。

1.2 中醫(yī)證候動(dòng)物模型在臨床前實(shí)驗(yàn)的必要性 中醫(yī)辨證論治強(qiáng)調(diào)個(gè)體化診治，而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的個(gè)體差異相對(duì)較小，因此利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的特性來建立中醫(yī)證候模型在理論依據(jù)和實(shí)際操作上都存在合理性，并且通過這種方式建立起來的動(dòng)物模型再可以依據(jù)中醫(yī)相關(guān)理論來建立和研究不同證候的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生理病理現(xiàn)象以及各種指標(biāo)參數(shù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢酝ㄟ^現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)手段向人們提供客觀且詳細(xì)的數(shù)據(jù)，提示中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)的核心內(nèi)涵，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，如果中醫(yī)能夠科學(xué)合理地運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，利用動(dòng)物和人所具有的生理、病理共性，模擬中醫(yī)病因病機(jī)理論，建立動(dòng)物模型，則可以從現(xiàn)代組織胚胎學(xué)，細(xì)胞學(xué)，分子學(xué)等各個(gè)層次揭示中醫(yī)理論的實(shí)質(zhì)，填補(bǔ)中醫(yī)臨床客觀化指標(biāo)不足的空缺，為中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)提供科學(xué)依據(jù)，使中醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)的某些重要成果被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界所認(rèn)同，從而加速中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化的步伐，讓中醫(yī)藥寶庫在世界持續(xù)不斷地發(fā)光發(fā)亮［1］。

抗擊SARS、阻擊新冠肺炎如同中華民族歷史上的每一次突發(fā)傳染病，中醫(yī)都不曾缺席。在沒有特效藥和疫苗的情況下，中醫(yī)藥充分發(fā)揮治未病、辨證施治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。如在SARS期間，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所成功研制了的SARS冠狀病毒人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在SARS疫情結(jié)束后，該所又用液氮冷凍保留了許多SARS冠狀病毒人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠的胚胎和受精卵。而在新型冠狀病毒（2019-nCoV）的相關(guān)科研中，使用量最大的就是人源化受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型。鑒于中醫(yī)的文化背景、理論基礎(chǔ)及研究方法等同西醫(yī)存在差異，因此建立符合中醫(yī)理論的中醫(yī)證候動(dòng)物模型對(duì)應(yīng)對(duì)重大突發(fā)疾病及中醫(yī)藥走向世界有著十分重要的意義。

2 中醫(yī)證候動(dòng)物模型的建立方法

中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究與中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究發(fā)展密切相關(guān)，因此中醫(yī)證候動(dòng)物模型的建立間接成為了中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究的重要基石。中醫(yī)證候動(dòng)物模型能否正確的建立直接決定了中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究能否取得正確的成果。但目前我國現(xiàn)有的方法建立的中醫(yī)證候動(dòng)物模型在實(shí)用性和邏輯嚴(yán)密性上依然存在缺陷，導(dǎo)致了建立一種或多種中醫(yī)體系完整的中醫(yī)證候動(dòng)物模型變成了中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究不可避免的一道難關(guān)。

目前建立的中醫(yī)證候動(dòng)物模型的方法，大多數(shù)都是以參考現(xiàn)代醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型的建立原理設(shè)計(jì)得出的。其原因有主要三點(diǎn)：第一，傳統(tǒng)中醫(yī)理論內(nèi)涵豐富，但中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展也離不開現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，正如許多專家認(rèn)為的，中醫(yī)藥寶庫不是拿來就能用的，要積極與現(xiàn)代科技相結(jié)合，在發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)的同時(shí)還應(yīng)該要積極使用和模仿現(xiàn)代科學(xué)的成熟的科學(xué)技術(shù)、方式方法，勇于創(chuàng)新等；第二，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的個(gè)體差異很小，但與人相比，在生理和病理上又都存在許多差異，如果不能將中醫(yī)對(duì)人相關(guān)的證候數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的證候相關(guān)數(shù)據(jù)，那么將會(huì)無法控制實(shí)驗(yàn)的某些不確定變量，因此只能以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型為參考設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。例如，動(dòng)物和人不僅是生活習(xí)慣還是生存環(huán)境都有著本質(zhì)的區(qū)別，人外感風(fēng)寒、過食生冷或是起居不節(jié)都可以導(dǎo)致病變，而長期在大自然生存的動(dòng)物也許不會(huì)受這些因素的影響。中醫(yī)理論體系中，把人的致病因素分為三大類——內(nèi)因（七情）、外因（六淫）和不內(nèi)外因（飲食、勞逸等），即“千般災(zāi)難，不越三條”，不同的病因與疾病之間的關(guān)系都是非特異性的，如六淫、七情、傷食等因素都可以導(dǎo)致單一臟腑或多個(gè)臟腑功能失調(diào)而出現(xiàn)不同的臨床癥狀，這在動(dòng)物模型中是不僅是難以復(fù)制的，就實(shí)驗(yàn)成果而言也是難以驗(yàn)證的［1］。第三，西醫(yī)病理模型在臨床試驗(yàn)中利用造成的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的特殊的生理病理反應(yīng)和某些中醫(yī)典型證候病理特征極為相似，因此可以利用這種特異性，來進(jìn)行中醫(yī)證候動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究，例如利用趙寧等［2］通過注射利血平造成大鼠脾虛證候模型，再用四君子湯和理中丸”以方測(cè)證“反證該模型，達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康男Ч?/p>

目前的中醫(yī)動(dòng)物模型的建立思路大多數(shù)都是利用藥物、飲食或理化損傷等特殊手法模擬中醫(yī)病因，制備符合中醫(yī)某些證候表現(xiàn)的動(dòng)物模型［2］，但要想做到復(fù)制完全符合中醫(yī)證候的動(dòng)物模型，靠控制模擬病因的變量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樾纬蓜?dòng)物雖然在指標(biāo)評(píng)價(jià)上符合疾病的“病”與“證”的表現(xiàn)，但是在動(dòng)物體內(nèi)的各項(xiàng)機(jī)能和病理很可能在造模過程中已經(jīng)發(fā)生改變，而這種改變很可能沒有被檢測(cè)出來而影響病證的評(píng)價(jià)［3］。所以至少得通過熟練地運(yùn)用中醫(yī)“四診”的望聞問切，結(jié)合中醫(yī)思維用一定的方式科學(xué)分析建立一套或多套系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的“四診”參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，用來完填補(bǔ)中醫(yī)證候動(dòng)物模型的空缺部分，比如腎陽虛有“畏寒，毛色枯槁”等表現(xiàn)，可以通過觀察和收集實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的外在行為改變和體內(nèi)各類相關(guān)激素或酶系的變化來探索腎陽虛動(dòng)物的本質(zhì)性、特異性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3 中醫(yī)證候模型的實(shí)踐——新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案分析與思考

中醫(yī)藥在此次抗擊疫情中發(fā)揮了重要作用。與西醫(yī)相比，辨證論治是中醫(yī)的特色和優(yōu)勢(shì)，其特點(diǎn)是針對(duì)疾病、證候、癥狀三位一體的個(gè)性化治療。

中醫(yī)臨床診療水平越來越依賴于中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)的研究，通過對(duì)證候動(dòng)物模型的研究，可以探討中醫(yī)疾病的本質(zhì)，揭示辨證論治的基本規(guī)律，闡明中藥及其復(fù)方的治療效果及作用機(jī)理，從而更加有效的認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和研究防治工作。我國已經(jīng)有多個(gè)組織/機(jī)構(gòu)及個(gè)人發(fā)布了關(guān)于2019-nCoV感染的診療手段或治療方案，其中國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳/國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（目前已試行第七版）是最先提及中醫(yī)治療，且明確處方及用量，也是最早開始根據(jù)肺炎病情的發(fā)展時(shí)期采取不同藥物治療；而其他許多組織和機(jī)構(gòu)第一時(shí)間都是在沒有特效藥針對(duì)治療的情況下，采取一系列的抗病毒藥物或糖皮質(zhì)激素等西藥藥物治療作為首選方案應(yīng)對(duì)此次的新型冠狀肺炎（2019-nCoV），如北京協(xié)和醫(yī)院專家組在早期發(fā)布的《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案（V2.0）》給出的治療意見中就包括可酌情用洛匹那韋利托那韋片和重癥患者推薦使用糖皮質(zhì)激素等［5］。在應(yīng)對(duì)這種突發(fā)的新型疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)新型冠狀病毒做出的反應(yīng)對(duì)策的確是十分迅速，但中醫(yī)診療給出的詳細(xì)全面治療措施在大數(shù)據(jù)的顯示下也確實(shí)是行之有效的。由于我們采用了中西結(jié)合，發(fā)揮中醫(yī)藥簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)，在抗擊新冠肺炎較單純用西醫(yī)治療更有效果。因此，如何使四診資料在動(dòng)物身上模擬成功，獲得足夠可靠的辨證資料是廣大科技工作者要解決的重要問題。

方肇勤等［6］創(chuàng)建了大小鼠四診工作站。通過對(duì)動(dòng)物的望診、曠場(chǎng)行為、抓力測(cè)定、紅外熱成像、自然狀態(tài)下心電圖的采集及對(duì)動(dòng)物的舌、爪、尾的顯微拍攝，證明了對(duì)動(dòng)物的爪、尾、舌的顯微拍攝，其紅色程度的定量分析可獲得較準(zhǔn)確的臨床“望診”信息；對(duì)動(dòng)物曠場(chǎng)行為及頭部、吻部及眼神觀察可獲得類似臨床的“問診”信息；對(duì)動(dòng)物自然狀態(tài)下心電圖的采集，可獲得較準(zhǔn)確的切診信息。建立了對(duì)大小鼠標(biāo)準(zhǔn)化、計(jì)量化的四診與辨證方法，實(shí)現(xiàn)了基于大小鼠的四診辨證。研究表明，證候模型的四診表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)與人類有類似的地方，可以用于模擬人類證候。

中醫(yī)證候模型發(fā)展促使中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究的可以取得重大突破，提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)研究的效率和實(shí)用性，那么在未來應(yīng)對(duì)更多未知的疾病時(shí)，中醫(yī)藥將會(huì)作出更迅速地反應(yīng)和更有效地應(yīng)對(duì)手段，使中醫(yī)藥在進(jìn)一步邁向現(xiàn)代化的同時(shí)成為未來醫(yī)學(xué)的中流砥柱。