低劑量奧氮平引起嗜睡不良反應(yīng)1例報告

吳偉鵬，盧惠蘋

(1.中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫(yī)院，福建 廈門 361000；2.福州市第二醫(yī)院，福建 福州 350007)

患者，男，68 歲，因“右側(cè)肢體無力2 月余”入院?；颊?個多月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體無力、言語含糊，就診于當?shù)蒯t(yī)院。顱腦核磁共振(MRI)：左側(cè)額葉急性腦梗死；雙側(cè)額頂葉及基底節(jié)區(qū)散在腔隙性腦梗死及缺血灶；輕度腦萎縮；動脈硬化性腦白質(zhì)改變。給予藥物調(diào)脂、抗凝、抗癲癇、降壓等處理，病情穩(wěn)定后出院。出院后10余天突發(fā)言語不能、右側(cè)肢體無力，再次就診當?shù)蒯t(yī)院。頭顱MRI：左側(cè)額葉較大面積腦梗死，部分為急性-亞急性梗死；雙側(cè)額頂葉多發(fā)腔隙性腦梗死及缺血灶；輕度動脈硬化性腦白質(zhì)改變。給予藥物抗癲癇、抗血小板聚集、抗凝、降壓、抗感染等治療，病情穩(wěn)定后出院。因患者仍有右側(cè)肢體無力、大小便及言語障礙，于2020年3月9日就診我科。入院查體：體溫36 ℃，心率100 次/min，呼吸19 次/min，血壓153/106 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。神志清楚，言語含糊，鼻飼管在位，查體欠合作，記憶力、定向力、計算力、理解力下降，雙側(cè)瞳孔直徑2.5 mm，對光反射靈敏，右側(cè)額紋稍淺，右側(cè)鼻唇溝較對側(cè)變淺，鼓腮漏氣，露齒右側(cè)較左側(cè)差，右側(cè)肢體肌力0級，肌張力1級，右側(cè)皮膚感覺較對側(cè)減退，雙側(cè)病理征陰性，四肢肢端血運可。顱腦MRI：左側(cè)額葉大片狀腦梗死伴軟化灶形成；雙側(cè)大腦半球散在腔隙性梗死灶；輕度腦萎縮；動脈硬化性腦白質(zhì)改變；雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥；雙側(cè)下鼻甲肥大。心電圖：心房顫動，ST-T改變。顱腦MRI所見大面積腦梗死與之前相仿，血常規(guī)、尿常規(guī)、生化全套、凝血篩查、血沉等指標無明顯異常。給予藥物控制血壓、調(diào)脂穩(wěn)斑、抗癲癇、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療?？祻椭委煟喊才胚\動療法改善右側(cè)肢體功能，理療、針灸等防止右側(cè)肢體肌肉萎縮、促通筋絡(luò)。2020年3月12日患者情緒激動、躁狂，夜間無法入睡，血壓升高，考慮與卒中后躁狂發(fā)作、譫妄狀態(tài)有關(guān)，給予奧氮平5 mg后安然入睡。2020年3月13日8∶46患者仍嗜睡，呼之不應(yīng)。查體：嗜睡，雙側(cè)瞳孔直徑1 mm，對光反射遲鈍，脈搏62 次/min，呼吸17 次/min，心率65 次/min，血壓112/70 mmHg，血氧飽和度93%。急查血常規(guī)、生化全套、血氣分析、顱腦MRI，結(jié)果回報：血常規(guī)、血氣分析、凝血篩查、D-二聚體大致正常；血清碳酸氫鹽(HCO3)25 mmol/L，葡萄糖4.99 mmol/L，肌酸激酶同工酶-MB4 U/L，氯100.1 mmol/L，鈉134.2 mmol/L(↓)，鉀4.34 mmol/L。顱腦MRI：左側(cè)額葉大片狀腦梗死，前部軟化灶形成；雙側(cè)大腦半球散在腔隙性腦梗死灶，考慮缺血性改變；腦萎縮；腦白質(zhì)變性；雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥；雙側(cè)下鼻甲肥大。顱腦MRI與入院時對比無明顯變化，且無水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等引起的嗜睡，苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜)、阿托伐他汀鈣(立普妥)、丙戊酸鈉口服溶液(德巴金)、依諾肝素鈉(依理)、鼠神經(jīng)生長因子(恩經(jīng)復)等藥物入院前已在使用，未曾有過嗜睡及瞳孔縮小，且上述藥物說明書中的不良反應(yīng)均未提及瞳孔縮小，查閱藥品說明書及相關(guān)文獻無證據(jù)證明上述藥物與奧氮平合用可引起嗜睡合并瞳孔縮小。故考慮患者上述不良反應(yīng)由奧氮平引起。停用奧氮平，持續(xù)氧氣吸入，Ⅰ級護理，持續(xù)心電監(jiān)護，監(jiān)測心率、血壓等。3月13日14∶59患者清醒。查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔直徑2.5 mm，對光反射靈敏，脈搏70次/min，呼吸18 次/min，心率72 次/min，血壓134/93 mmHg，血氧飽和度99%。2020年4月8日夜間患者再次出現(xiàn)躁狂、血壓升高，仍考慮與腦卒中后躁狂、譫妄有關(guān)，予奧氮平2.5 mg口服后安然入睡。4月9日9∶02患者再次出現(xiàn)嗜睡，呼之不應(yīng)。查體：嗜睡，雙側(cè)瞳孔直徑1 mm，對光反射遲鈍，脈搏62 次/min，呼吸16 次/min，心率64 次/min，血壓121/74 mmHg，血氧飽和度94%。頭顱CT平掃示：左額葉大片狀腦梗死灶，部分軟化灶形成；雙側(cè)基底節(jié)及半卵圓中心區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗死灶；腦白質(zhì)變性；老年性腦萎縮；鼻中隔左偏。頭顱CT所見大面積腦梗死灶與之前相仿，考慮為奧氮平不良反應(yīng)引起的嗜睡，停用奧氮平，持續(xù)氧氣吸入，Ⅰ級護理，持續(xù)心電監(jiān)護，監(jiān)測心率、血壓、血氧飽和度等。4月9日14∶00，患者清醒。查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔直徑2mm，對光反射靈敏，脈搏65 次/min，呼吸17 次/min，心率79 次/min，血壓106/70 mmHg，血氧飽和度100%。

討 論

奧氮平(歐蘭寧)是一種近年來新研發(fā)的新型抗精神病藥物，在神經(jīng)科、康復科主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后躁狂、亢奮等引起的入睡困難患者，該藥療效顯著，但也有很多不良反應(yīng)。本例患者服用奧氮平后出現(xiàn)嗜睡合并瞳孔縮小，其中瞳孔縮小為說明書以外的不良反應(yīng)。

腦卒中是一種突發(fā)的局部腦血管血液循環(huán)障礙性疾病，不僅導致患者軀體功能障礙，也會引起許多神經(jīng)精神障礙，如躁狂、譫妄、焦慮、抑郁等，這些問題是導致腦卒中患者生活質(zhì)量下降的重要因素，影響疾病恢復和預后，甚至增加死亡風險，臨床上多給予藥物配合心理輔導進行治療。奧氮平屬于第二代抗精神病藥物，可用于卒中后躁狂發(fā)作的治療，與其他抗精神病藥物一樣，也有許多不良反應(yīng)。黃邦鋒等[1]研究了奧氮平治療精神障礙過程中糖脂代謝變化及其與同型半胱氨酸的關(guān)系，得出結(jié)論：奧氮平可導致身體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、同型半胱氨酸、甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白升高。孫振曉和于相芬[2]總結(jié)了奧氮平的不良反應(yīng)，包括白內(nèi)障、深靜脈血栓形成及肺栓塞、外周性水腫及心包積液、急性胰腺炎及無癥狀性血清淀粉酶升高、泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、內(nèi)分泌代謝性系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(肌無力、遲發(fā)性肌張力障礙)等。隋忠慶等[3]統(tǒng)計分析了奧氮平說明書以外的不良反應(yīng)，有惡性綜合征、不寧腿綜合征、遲發(fā)性運動障礙、陰莖異常勃起、過度鎮(zhèn)靜、心電圖異常、猝死、皮膚過敏、癲癇發(fā)作、高尿酸血癥等，通常出現(xiàn)在用藥后5～20 d，該報道顯示奧氮平的臨床日用劑量在藥品說明書規(guī)定的正常范圍(每日5～20 mg)內(nèi)即出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。本個案中低劑量奧氮平(5 mg，2.5 mg)引起嗜睡合并瞳孔縮小，且出現(xiàn)不良反應(yīng)時間早于說明書及文獻中的描述，實屬罕見，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

動物實驗犬單次給大劑量(100 mg/kg)奧氮平后可出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、震顫、心率增加、瞳孔縮小等表現(xiàn)。崔建斌等[4]報道1 例大劑量奧氮平(70片)合并阿普唑侖(50片)中毒后出現(xiàn)雙側(cè)針尖樣瞳孔，對光反射遲鈍，但未說明該反應(yīng)由奧氮平引起，也可能是阿普唑侖亦或是兩者合用引起。Filice等[5]報道了1 例與使用奧氮平有關(guān)的抗精神病藥物惡性綜合征(NMS)，案例中1 例雙相情感障礙患者在服用奧氮平(每日10 mg)6 d后出現(xiàn)瞳孔大小波動(時而擴散時而縮小)、血壓升高、心動過速等自主神經(jīng)功能紊亂。O＇Malley等[6]報道了4 例因過量服用奧氮平引起的急性中毒事件，患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制及瞳孔縮小。奧氮平引起的瞳孔縮小機制可能與其多巴胺(D1-4)、5羥色胺(5-HT)受體高親和力有關(guān)。多巴胺和5羥色胺對瞳孔對光反射的影響是眾所周知的，高5羥色胺水平可導致瞳孔擴張，多巴胺可通過興奮交感神經(jīng)來擴張瞳孔[7-9]。奧氮平與多巴胺、5羥色胺爭奪受體，拮抗多巴胺、5羥色胺的擴瞳作用，最終導致瞳孔縮小。而奧氮平的嗜睡作用可能是由其抗組胺H1受體的作用引起。結(jié)節(jié)乳頭核組胺神經(jīng)元以彌散方式投射至大腦皮質(zhì)、海馬和腦干，激活H1受體，維持平靜性覺醒及正常的工作、學習及創(chuàng)作過程，奧氮平與組胺H1受體高親和力，競爭性拮抗組胺作用，降低覺醒程度，增加慢波睡眠，導致過度鎮(zhèn)靜和嗜睡。本案例中患者服用低劑量奧氮平引起嗜睡合并瞳孔縮小，國內(nèi)外未曾有過類似報道?？紤]可能該患者的多巴胺受體、5羥色胺受體對奧氮平親和力更高，表現(xiàn)為對奧氮平的高敏感性，導致低劑量引起明顯的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)出現(xiàn)時間明顯早于說明書及有關(guān)文獻中的描述。

總之，奧氮平在鎮(zhèn)靜方面的應(yīng)用療效顯著，但其不良反應(yīng)較多，且藥物作用機制尚未完全清楚，有待進一步臨床研究，而且隨著藥品的廣泛應(yīng)用，各種不良反應(yīng)可隨時發(fā)生或加重，特別是個體化差異的不良反應(yīng)，應(yīng)注意鑒別和預防。