頭孢菌素類致腎功能不全患者抗生素相關(guān)性腦病12例診療體會

佘艷軍，趙 梅，曹 芳

（云南省滇南中心醫(yī)院/紅河州第一人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，云南 紅河 661199）

腎功能不全患者大多伴隨免疫功能低下，為感染的高發(fā)人群[1]。頭孢類抗菌藥物相關(guān)性腦病是頭孢類抗菌藥物使用過程中由抗菌藥物直接神經(jīng)毒性作用或與其他藥物相互作用誘發(fā)的一系列神經(jīng)精神功能障礙綜合征[2-3]，即抗生素腦病。本文就我院2018年1月-2019年1月使用頭孢類抗菌藥物致抗生素腦病患者12 例診療體會，以期引起廣大醫(yī)務(wù)工作者對頭孢類抗菌藥物抗生素相關(guān)性腦病不良反應(yīng)的重視，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院腎內(nèi)科2018年1月-2019年12月出院患者既往無神經(jīng)精神病史，在住院期間使用頭孢類抗生素后，出現(xiàn)神經(jīng)精神異常癥狀，經(jīng)停藥或相關(guān)處理措施后緩解或消失,結(jié)合電解質(zhì)、血氣分析、CT、腦電圖、磁共振、血壓、血糖等排除其他因素引起的精神異常，確診為頭孢類抗生素相關(guān)腦病患者。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，對入選病例患者用藥種類、劑量、臨床表現(xiàn)、癥狀持續(xù)時間、處理后情況轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計，根據(jù)統(tǒng)計情況、綜合處理情況，對腎內(nèi)科頭孢類抗生素相關(guān)腦病的發(fā)生機制、診斷和治療手段進行總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 入選病例患者基本情況

入選病例患者中男性7 例，女性5 例；腎功能不全4 期和5 期患者發(fā)生例數(shù)為9 例，占比75%，超過一半以上；發(fā)生年齡：60 歲以上患者發(fā)生例數(shù)為6 例，占比50%。具體結(jié)果如下：2 例腎功能不全分期為2 期，占比16.67%；2 例腎功能不全分期為3 期，占比25%；3 例腎功能不全分期為4 期，占比25%；5 例腎功能不全分期為5期，占比41.67%；年齡最小19 歲，最大78 歲，平均年齡55.42 歲，61～80 歲6 例，占比50.01%。

2.2 頭孢類抗生素使用原因和使用指針

使用原因：5 例肺部感染，5 例泌尿系統(tǒng)感染，2 例中心靜脈導(dǎo)管感染；使用指針：沒有細(xì)菌及藥敏實驗結(jié)果前為經(jīng)驗性用藥，檢查結(jié)果回報后根據(jù)患者感染控制情況和藥敏結(jié)果綜合調(diào)整用藥，經(jīng)驗治療有效就不調(diào)整繼續(xù)使用，經(jīng)驗治療無效或效果不明顯就根據(jù)藥敏選擇敏感性抗菌藥物，若細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果為陰性，根據(jù)感染控制情況決定是否繼續(xù)使用。

2.3 神經(jīng)精神相關(guān)癥狀表現(xiàn)和出現(xiàn)時間

患者神經(jīng)精神癥狀臨床表現(xiàn)具體如下：頭暈2例、精神難以集中2 例、神情淡漠1 例、胡言亂語3 例、手舞足蹈2 例、抽搐2 例。使用頭孢類抗生素治療到出現(xiàn)相關(guān)癥狀的時間范圍為2.5～16d，其中3 例為用藥2～7d 后出現(xiàn)癥狀，9 例為用藥后大于7d 出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。

2.4 治療措施與最后結(jié)局

入選案例患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀后立即停止使用原抗生素或調(diào)整為其他抗生素。8 例經(jīng)地西泮注射液、奧氮平、氯丙嗪治療，低流量吸氧、改善腦循環(huán)等處理后，患者癥狀于1～5d 內(nèi)緩解。4例重癥腦病患者均為維持性血液透析患者，年齡均≥65 歲。所有患者經(jīng)鎮(zhèn)靜、抗精神病藥治療、吸氧、降低顱內(nèi)壓、進行血液透析和（或） 血液灌流等治療后，癥狀都得到緩解，患者出院后1周、2 周、1月隨訪癥狀均消失且無復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 發(fā)生原因分析

可能原因為60 歲以上老年人：肝腎功能下降，半衰期延長，藥物消除代謝時間延長，血藥濃度升高；血腦屏障功能減退，藥物容易進入腦脊液形成蓄積，血腦屏障在炎癥狀態(tài)往往通透性增加，藥物易透過在腦中蓄積[4]；腎功能不全患者往往合并有其他慢性疾病，長期使用多種藥物治療，藥物的相互作用，也可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，進而透過血腦屏障使中樞神經(jīng)內(nèi)藥物濃度升高[5]。

發(fā)生抗生素相關(guān)性腦病4 種抗菌藥物（頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦）的共同特點是腎臟清除率較高，當(dāng)腎功能不全時，腎小球濾過率減慢，藥物排泄時間延長，容易蓄積。另外，雖然頭孢曲松經(jīng)肝腎雙通道排泄，發(fā)生抗生素腦病原因主要與容易透過血腦屏障導(dǎo)致蓄積有關(guān)；頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，引起抗生素腦病的風(fēng)險較小，但是頭孢哌酮舒巴坦容易引起抗生素腦病，主要與舒巴坦主要經(jīng)腎臟排泄有關(guān)。

3.3 抗生素相關(guān)性腦病的發(fā)生機制

頭孢類抗菌藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，競爭性抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體，致使神經(jīng)元興奮性增強，從而出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。長期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素可導(dǎo)致維生素B12 吸收減少，長期透析患者會因維生素B 族丟失而產(chǎn)生精神癥狀[6]。

3.4 抗生素相關(guān)性腦病的預(yù)防和處理措施

(1)腎功能不全患者應(yīng)用頭孢類抗生素應(yīng)根據(jù)其藥代動力學(xué)特點調(diào)整劑量，同時綜合考慮患者的體質(zhì)、個體敏感性差異及殘余腎能等因素決定臨床具體的藥物劑量[7]；(2)針對發(fā)生高危因素如高齡、腎功能不全4 期和5 期患者、使用抗生素療程等因素，條件允許應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，嚴(yán)格按照患者肌酐清除率制定給藥劑量和給藥間隔；(3)用藥過程中觀察抗生素相關(guān)性腦病發(fā)生，做好用藥宣教，使患者家屬及陪護人員積極參與進來，與醫(yī)生、護士共同觀察，主動報告，及時發(fā)現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)相應(yīng)癥狀后應(yīng)注意做以下實驗室檢查：腎功能（血尿素氮、肌酐水平）、血清電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)、甲狀旁腺素水平、藥物血藥濃度等；影像學(xué)檢查：頭部磁共振成像或計算機斷層掃描，排除結(jié)構(gòu)異常（腦血管意外、顱內(nèi)腫塊、硬膜下血腫） 與尿毒癥代謝性腦病、感染性中毒性腦病、腦血管腦病、水電解質(zhì)失衡行腦病、酸中毒、高血壓、低血糖等疾病鑒別，以免造成誤診[8]。(4)抗生素腦病一旦發(fā)生，首先應(yīng)停止抗生素使用，對有抽搐患者應(yīng)給予鎮(zhèn)靜等對癥處理，對要透析患者應(yīng)及時透析，對未透析患者應(yīng)行血液灌流。治療主要目的為清除體內(nèi)積蓄的多余抗生素以減輕癥狀，并行相應(yīng)對癥治療，病情即可得到有效治療和控制[9]?？股叵嚓P(guān)腦病的治療除停用可疑抗菌藥物外，還應(yīng)加速藥物的排泄，如利尿、血液透析和血液濾過等。對出現(xiàn)癲癇大發(fā)作的患者應(yīng)給予地西泮、異丙嗪、苯巴比妥等鎮(zhèn)靜和抗驚厥藥物對癥治療[10]。對于頭孢類抗生素引起的抗生素相關(guān)性腦病，及早診斷，及早停藥，及早治療。

綜上所述，臨床醫(yī)生在治療腎功能不全患者合并各種感染時，需根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)特點和肌酐清除率等制定個體化給藥方案，選擇適宜抗菌藥物種類、劑量和給藥間隔，充分把握其適應(yīng)癥與禁忌癥，同時加強用藥不良反應(yīng)監(jiān)測，如有異常及時治療[11-12]。