生長(zhǎng)激素在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展

丁忠薇 綜述 孟昱時(shí) 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650101）

生長(zhǎng)激素是（growth hormone，GH） 是由垂體前葉嗜酸細(xì)胞分泌的一種肽類激素，對(duì)蛋白質(zhì)合成、糖及脂質(zhì)代謝等都有作用。生長(zhǎng)激素還可促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，優(yōu)化卵子質(zhì)量，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高內(nèi)膜容受性，提高胚胎質(zhì)量，促進(jìn)胚胎的生長(zhǎng)與分化，還對(duì)生殖激素有調(diào)節(jié)作用。生長(zhǎng)激素已在輔助生殖領(lǐng)域使用30 余年，近年來(lái)人們對(duì)生長(zhǎng)激素的應(yīng)用范圍有了新的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)在就生長(zhǎng)激素在輔助生殖領(lǐng)域的機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展現(xiàn)況做一綜述。

1 生長(zhǎng)激素的分泌與調(diào)節(jié)

女性生長(zhǎng)激素的分泌與睡眠和年齡有關(guān)，其振幅和頻率在白天變化很大，分泌高峰在睡眠后夜間23 點(diǎn)到凌晨2 點(diǎn)，分泌量占一天總量的50%以上。女性20 歲后生長(zhǎng)激素的分泌量開(kāi)始逐漸減少，青春期生長(zhǎng)激素分泌量為青春期前的1.3～2.1倍，30 歲為青春期前的60%，40～60 歲僅為青春期前的35%～50%，70 歲為青春期前的25%～40%[1]。性激素對(duì)生長(zhǎng)激素也存在調(diào)節(jié)作用，有研究發(fā)現(xiàn)GH 的脈沖幅度與雌二醇（estradiol，E2）呈正相關(guān)，與孕酮（progestin，P） 呈負(fù)相關(guān)，GH的脈沖式分泌通過(guò)脈沖幅度與性激素周期性變化成相關(guān)性。

2 生長(zhǎng)激素對(duì)女性生殖內(nèi)分泌的調(diào)控機(jī)制

2.1 生長(zhǎng)激素對(duì)卵巢和卵泡的影響

卵巢是生長(zhǎng)激素的靶器官之一，生長(zhǎng)激素可直接通過(guò)促性腺激素對(duì)卵巢起到調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也可通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I） 間接影響卵巢，生長(zhǎng)激素可通過(guò)自分泌、旁分泌等多個(gè)途徑對(duì)卵巢起調(diào)節(jié)作用。生長(zhǎng)激素可提高循環(huán)中IGF-I 的水平，在促性腺激素（gonadotrophin，Gn） 的協(xié)同下刺激卵巢芳香化酶的活性和增加顆粒細(xì)胞上的黃體生成素（luteinizing hormone，LH） 的受體水平，進(jìn)而加強(qiáng)Gn 的作用，改善卵巢對(duì)Gn 的敏感性[2]。有研究報(bào)道稱生長(zhǎng)激素可以增加卵巢內(nèi)IGF-I 和IGF-II 的產(chǎn)生，增強(qiáng)顆粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，加強(qiáng)依賴卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH） 的顆粒細(xì)胞分化，與人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG） 協(xié)同調(diào)節(jié)周期性的卵泡發(fā)育和激素合成[3]。并有研究提示，生長(zhǎng)激素能增強(qiáng)卵母細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能，降低線粒體的氧化損傷而直接改善卵子質(zhì)量，提高胚胎的整倍體率和質(zhì)量[4]?？傊写罅垦芯孔C明生長(zhǎng)激素參與卵泡發(fā)育，并促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，提高卵子質(zhì)量及胚胎質(zhì)量，從而獲得良好的助孕結(jié)局。

2.2 生長(zhǎng)激素對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

良好的子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床的重要條件之一。臨床上主要通過(guò)超聲檢查評(píng)估，包括內(nèi)膜厚度、蠕動(dòng)、回聲類型及局部血液供應(yīng)等。雌激素可促使子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 分泌從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮、腺體、間質(zhì)和血管增生，進(jìn)而改進(jìn)內(nèi)膜形態(tài)和內(nèi)膜功能[5]。GH 能促使顆粒細(xì)胞分泌雌激素，二者協(xié)同作用使子宮內(nèi)膜增厚，改善子宮內(nèi)膜容受性。此外，生長(zhǎng)激素可在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中以直接或IGF-I 介導(dǎo)的方式促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管形成，并上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的分子VEGF、IGF-1和整合素β3 的表達(dá)，并且可能涉及JAK/STAT 途徑，該途徑是介導(dǎo)骨、肝和脂肪組織中GH 代謝調(diào)節(jié)功能的主要途徑[6]。生長(zhǎng)激素也可影響著床期子宮內(nèi)膜白血病抑制因子、整合素αvβ3 及基質(zhì)金屬蛋白酶-9 等多種因子的表達(dá)而影響子宮內(nèi)膜微環(huán)境，影響胚胎著床[7]。生長(zhǎng)激素還能促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，改善內(nèi)膜代謝影響胚胎著床。綜上所述，生長(zhǎng)激素可刺激顆粒細(xì)胞分泌雌激素增加使子宮內(nèi)膜厚度增加和改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，影響子宮內(nèi)膜多因子表達(dá)，并直接或間接影響子宮內(nèi)膜容受性從而影響胚胎著床。

3 生長(zhǎng)激素在輔助生殖方面的應(yīng)用

3.1 生長(zhǎng)激素在高齡、卵巢儲(chǔ)備功能不良及低反應(yīng)者的應(yīng)用

高齡婦女卵巢內(nèi)竇卵泡基數(shù)下降，卵巢儲(chǔ)備功能不全，常表現(xiàn)為卵巢低反應(yīng)。卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR） 是指在促排卵過(guò)程中卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)差，主要表現(xiàn)在周期取消率高，獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)少，著床率和妊娠率低[8]。卵母細(xì)胞上存在生長(zhǎng)激素受體，在治療低反應(yīng)患者的過(guò)程中可通過(guò)上調(diào)自身受體和增強(qiáng)線粒體活性，顯著增加卵母細(xì)胞的功能線粒體。2019年Leyli 等[9]人在單盲臨床試驗(yàn)中，POR 患者被隨機(jī)分配到3 組中：A 組和B 組均為拮抗劑方案加生長(zhǎng)激素，A 組生長(zhǎng)激素從周期的第8d 開(kāi)始，持續(xù)約5d；B 組生長(zhǎng)激素從上一個(gè)周期的第3d 開(kāi)始持續(xù)約20d；和C 組拮抗劑方案加安慰劑，安慰劑從周期的第8d 開(kāi)始，持續(xù)約5d。與接受生長(zhǎng)激素的2 個(gè)實(shí)驗(yàn)組相比，C 組的獲卵數(shù)、MII 卵母細(xì)胞、受精卵、移植胚胎數(shù)量和臨床妊娠率均顯著降低。B 組臨床妊娠率明顯高于其他組。結(jié)果表明在優(yōu)勢(shì)卵泡的募集中生長(zhǎng)激素可能起重要作用，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的胚胎，因此，使用生長(zhǎng)激素可提高POR 患者的卵巢反應(yīng)性。Yang 等[10]人的一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)GH 可提高成熟卵母細(xì)胞數(shù)量，臨床妊娠率和活產(chǎn)率，降低POR女性的周期取消率和Gn 劑量，同時(shí)對(duì)流產(chǎn)率無(wú)影響。2019年中國(guó)高齡不孕女性輔助生殖臨床實(shí)踐指南內(nèi)提出針對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下，低反應(yīng)者加用生長(zhǎng)激素可以改善卵巢反應(yīng)性和提高活產(chǎn)率[11]。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在低反應(yīng)人群中添加生長(zhǎng)激素對(duì)妊娠結(jié)局并無(wú)顯著影響。Yu 等[12]Meta 分析發(fā)現(xiàn)扳機(jī)日生長(zhǎng)激素組在獲卵數(shù)和E2水平、2PN 卵母細(xì)胞數(shù)顯著高于對(duì)照組，而臨床妊娠率和胚胎著床率則無(wú)差異?？傮w來(lái)說(shuō)，生長(zhǎng)激素可以改善卵子質(zhì)量，增加獲卵數(shù)，增加受精率及可移植胚胎數(shù)，對(duì)于卵巢低反應(yīng)、卵巢儲(chǔ)備功能減退的患者和高齡女性是一種獲益。

3.2 生長(zhǎng)激素在多囊卵巢綜合癥患者的應(yīng)用

多囊卵巢綜合癥（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是臨床上以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無(wú)排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖。PCOS 的病因尚未闡明，可能與下丘腦－垂體－卵巢性腺軸功能異常有關(guān)，也有研究表明GH 可能對(duì)此軸存在調(diào)控作用，影響卵泡周期性的生長(zhǎng)發(fā)育[13]。在最近一項(xiàng)研究[14]中對(duì)PCOS患者Gn 同時(shí)注射生長(zhǎng)激素4IU/d 直至扳機(jī)日，血清和卵泡液中E2、GH 和IGF-I 水平均升高，同時(shí)卵巢顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)激素受體mRNA（messenger RNA，mRNA） 和IGF-I 受體mRNA 的表達(dá)水平均顯著增高。此外，PCOS 患者的Gn 總量和天數(shù)低于對(duì)照組，正常受精率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于對(duì)照組。

3.3 生長(zhǎng)激素在反復(fù)種植失敗患者的應(yīng)用

反復(fù)種植失敗（repeated implantation failure，RIF） 主要?dú)w因于胚胎質(zhì)量差及子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，在反復(fù)種植失敗的患者中劉鳳華等[15]人發(fā)現(xiàn)Gn 同時(shí)加用生長(zhǎng)激素直至扳機(jī)日能使子宮內(nèi)膜厚度增加，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎種植率提高臨床妊娠。這與林惠珊[16]等人在促排卵前加用生長(zhǎng)激素每天或隔天注射至扳機(jī)日的研究結(jié)果一致，此外，RIF 在受精率、卵裂率和優(yōu)胚率均明顯提高，改善胚胎質(zhì)量而增加了臨床妊娠成功率，因此對(duì)于反復(fù)種植失敗的患者，補(bǔ)充生長(zhǎng)激素可能通過(guò)促進(jìn)卵子成熟度、改善子宮內(nèi)膜容受性、增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等各個(gè)方面提高臨床妊娠率。

3.4 生長(zhǎng)激素在薄型子宮內(nèi)膜中的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜厚度是影響妊娠率的重要因素之一，薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度薄于能夠獲得妊娠厚度的閾值，有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的厚度＜6mm妊娠率幾乎為0，當(dāng)前大多數(shù)研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度≤7mm 稱為薄型子宮內(nèi)膜。在N.Cui 等[6]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，替代周期凍胚移植同期注射GH 5IU/d 應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜患者中，顯示補(bǔ)充生長(zhǎng)激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖和血管增生，提高種植率和妊娠率。

4 小結(jié)

生長(zhǎng)激素在高齡及卵巢低反應(yīng)人群中有大量研究證實(shí)均可改善卵巢反應(yīng)性，減少Gn 用量及天數(shù)，增加獲卵數(shù)，提高卵子質(zhì)量，增加優(yōu)胚率及改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。生長(zhǎng)激素可直接或間接通過(guò)IGF-I 對(duì)生殖系統(tǒng)起調(diào)節(jié)及促進(jìn)作用，目前主要應(yīng)用于高齡及低反應(yīng)人群，在RIF及PCOS 患者中也可用來(lái)改善妊娠結(jié)局，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜可提高種植率，但應(yīng)用不多，仍需更多大樣本高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)，并指導(dǎo)生長(zhǎng)激素在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。