增齡與心力衰竭的研究進展

趙陽，商魯翔，湯寶鵬*

(1新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院起搏電生理科·新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，烏魯木齊 830054；2山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院·山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)科，濟南 250014)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，其患病率持續(xù)升高，死亡率和再住院率居高不下，給社會和居民帶來沉重負擔，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。流行病學數(shù)據(jù)顯示心衰發(fā)病率及患病率隨年齡增加而逐漸升高，既往研究多認為其原因主要是隨著增齡過程，高血壓、糖尿病、心房顫動等傳統(tǒng)心血管疾病危險因素及合并癥對心肌產(chǎn)生長期損傷作用，從而誘發(fā)心衰[2]。然而近年來研究顯示，增齡，即衰老過程，可獨立于其他急慢性心血管疾病造成心肌病理損害，導致心臟結(jié)構(gòu)、功能進行性下降，最終發(fā)展為終末期心臟病，并由此提出了衰老心血管事件鏈(aging cardiovascular continuum，ACC)[3]。本文擬對近年來增齡與心衰的研究進展作一綜述。

1 ACC

ACC是對傳統(tǒng)心血管事件鏈(conventional cardiovascular continuum，CCC)的補充及對終末期心臟病的全面解釋[4]。CCC主張心血管疾病是從危險因素開始，經(jīng)過內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化及斑塊形成等一系列步驟發(fā)展到以心室擴張、心衰及死亡為主要特征的終末期心臟病，其核心是冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄而引起心肌缺血和心肌梗死[3,4]。ACC則認為血管衰老可導致主動脈擴張和硬化，最終發(fā)展為終末期心臟病, 并且可引起高灌注器官微血管疾病, 導致終末期腦病、腎病，發(fā)生殘疾甚至死亡[5]。雖然兩條心血管事件鏈開始階段、病因及病理生理進展過程均不同，但慢性病理生理過程最終都會導致心衰發(fā)生。ACC主要解釋了老年患者在無冠心病情況下的心肌缺血, 此類患者多伴有腦和腎微血管病變，合并腦血管疾病、認知障礙和腎功能衰竭[3]。

2 衰老相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)、功能及表型改變

增齡導致心功能進行性下降、心臟合并癥發(fā)生，使左心室順應性受損及僵硬度增加，從而導致心臟舒張功能下降，其臨床表型多為射血分數(shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[6]。盡管HFpEF與射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的既往病史、臨床特征及患者主觀癥狀具有較大差異，但研究顯示這兩類患者住院期間的死亡率和遠期預后均較差，提示臨床醫(yī)師也要重視HFpEF患者的管理和監(jiān)測[7]。

增齡導致心臟結(jié)構(gòu)的微觀變化主要為心肌細胞凋亡增加、心肌細胞肥大、細胞外基質(zhì)重塑、蛋白質(zhì)錯誤折疊并積累。大體結(jié)構(gòu)變化主要為心肌質(zhì)量增加、血管和瓣膜鈣化、動脈壁增厚等[8]。增齡導致心臟功能的變化主要為對β腎上腺素刺激的反應性減弱、活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加、神經(jīng)激素失衡、動作電位持續(xù)時間延長、心肌細胞僵硬度增加、心肌順應性降低、充盈壓增加等[8]。

3 增齡導致心衰的機制

器官衰老的特征是正常生理功能的衰退。在衰老過程中，心肌細胞及心肌間質(zhì)、其他非心肌細胞及心臟血管出現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能及生物學特性的漸進性惡化。主要包括細胞衰老、線粒體代謝異常、DNA損傷及DNA修復受損所導致的基因組不穩(wěn)定性、端粒的持續(xù)縮短、基因表達的控制變化(如表觀遺傳和選擇性剪接等)、蛋白質(zhì)自穩(wěn)功能障礙、氧化應激增強等，這些病理生理變化均在心衰發(fā)生、發(fā)展過程中起一定作用[9]。

3.1 心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)障礙

興奮-收縮耦聯(lián)是心肌細胞電傳導和機械傳導的中介過程，是心肌細胞維持心臟正常收縮和舒張的必須功能。首先，衰老造成心肌細胞動作電位延長，在心電圖表現(xiàn)為QT間期延長[8]。動作電位2期延長導致心肌細胞胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，一方面為衰老的心肌提供正性肌力支持，另一方面導致心肌細胞舒張功能受損、舒張時間延長[10]。衰老還引起肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子-ATP酶2活性降低，導致舒張期Ca2+細胞內(nèi)清除速率下降，從而加重心肌細胞舒張功能障礙[11]。

3.2 心肌細胞線粒體功能障礙

心臟是高能量消耗器官，其有氧代謝高度依賴線粒體功能。心臟代謝的主要底物為長鏈脂肪酸，約提供了70%～90%的三磷酸腺苷，剩余三磷酸腺苷主要來自葡萄糖和乳酸[12]。衰老造成心肌細胞脂肪酸代謝相關(guān)的線粒體呼吸蛋白和其他關(guān)鍵蛋白表達降低，葡萄糖代謝相關(guān)的蛋白表達水平增加[13]。而老年人群常合并糖尿病等代謝異常疾病，出現(xiàn)胰島素抵抗，導致心肌利用葡萄糖的能力降低，造成心肌細胞能量供應不足，加劇心肌細胞死亡[14]。

正常心肌細胞處于氧化應激和抗氧化之間的動態(tài)平衡，而衰老心肌細胞出現(xiàn)二者明顯失衡，從而導致心肌細胞破壞增加。隨著增齡過程，線粒體會出現(xiàn)形態(tài)增大、功能障礙、呼吸鏈斷裂及DNA損傷，造成ROS產(chǎn)生增加。此外發(fā)生功能障礙的線粒體對自噬具有抵抗力，造成細胞生理性自噬水平降低，也會導致ROS水平增加[15]。過度產(chǎn)生的ROS可直接損傷心肌細胞，造成心肌細胞凋亡、壞死和纖維替代增生，從而導致心衰發(fā)生[16]。

3.3 心臟及外周血管衰老

隨著衰老進程，心臟血管及外周血管均出現(xiàn)僵硬度增加。其主要原因是動脈增厚和中膜膠原纖維沉積增加，動脈彈性蛋白斷裂，繼而衰老內(nèi)皮細胞介導的血管舒張功能減弱和一氧化氮生物利用度降低，最終導致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生[17]。隨著年齡增加，外周動脈壁重塑、僵硬度增加，脈搏波會更迅速地向下游動脈反射，并在心室舒張期開始之前返回，導致晚期收縮壓升高、脈壓差增加，從而加重后負荷[18]。發(fā)生硬化的主動脈在舒張早期難以擴張，導致舒張壓降低和脈壓差增加，進一步降低了冠狀動脈的灌注壓及血流[18]。而心臟內(nèi)冠狀動脈粥樣硬化進一步導致下游毛細血管密度減少。因此，冠狀動脈及外周動脈衰老共同破壞了需要增強收縮力以克服外周阻力增加的動脈-心室耦聯(lián)，增加了心臟負荷，加劇了心肌細胞損傷，導致心室順應性降低、結(jié)構(gòu)重塑[19]。

3.4 細胞外基質(zhì)重塑

細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是維持心肌細胞收縮功能的結(jié)構(gòu)支撐，可將信號轉(zhuǎn)導至心肌細胞、血管細胞和間質(zhì)細胞，在維持心臟正常結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。隨著增齡過程，長時間的心臟應激導致ECM發(fā)生漸進性重塑，主要特征是膠原蛋白數(shù)量、分布及理化特性的改變[21]。心肌細胞周圍的肌內(nèi)膜層膠原增生，增加了心肌細胞舒張張力，阻礙心肌細胞的正常松弛[22]。同時增齡促使成纖維細胞活化為肌成纖維細胞，在ECM中產(chǎn)生了更多的膠原纖維[22]。衰老心肌的膠原周轉(zhuǎn)率降低，膠原蛋白發(fā)生翻譯后修飾，從而對降解具有抵抗力[23]。整體而言，膠原纖維合成增加、降解減少，在ECM中積累增加，使心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，誘發(fā)心衰。

3.5 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控失衡

心臟受中樞及外周神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)，其中較為重要的調(diào)節(jié)機制是自主神經(jīng)即交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)的動態(tài)調(diào)控，及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)調(diào)控。隨著年齡增長，交感神經(jīng)出現(xiàn)過度激活表現(xiàn)，與迷走神經(jīng)之間的動態(tài)平衡被打破[24]。具體表現(xiàn)為兒茶酚胺濃度增加，激活β腎上腺素受體下游通路，通過蛋白激酶A、L型鈣通道等途徑破壞心肌細胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導致心肌細胞電穩(wěn)定性降低及細胞損傷[25]。此外，增齡導致的RAAS過度激活也在心肌舒張功能障礙中起重要作用，RAAS激活后增加了血管緊張素Ⅱ水平，通過激活下游血管緊張素Ⅱ1型受體、內(nèi)皮素1等通路分子，使心肌纖維化及心肌細胞肥大，最終引起心衰[26]。

3.6 非編碼RNA改變

多種非編碼RNA，包括miRNA、lncRNA、circRNA等參與了增齡相關(guān)的心臟肥大、心肌重塑及心衰過程[27]。研究顯示衰老內(nèi)皮細胞、心肌細胞中miR-17-92表達下降，而miR-17-92參與ECM產(chǎn)生與調(diào)節(jié)，其表達下調(diào)可促進轉(zhuǎn)化生長因子β1表達，從而引起心臟纖維化，加重心室重構(gòu)及心衰發(fā)生[28]。相反，miR-21在衰老心肌中表達增加，其通過激活成纖維細胞絲裂原活化蛋白激酶信號通路誘導心肌纖維化[29,30]。伴隨衰老進程，心肌細胞miR-34a表達增加，可抑制與細胞增殖和存活相關(guān)的細胞周期蛋白D1和B淋巴細胞瘤-2，導致心功能降低和心臟重塑?；A(chǔ)研究已顯示，抑制miR-34a可減輕心臟纖維化、心臟重構(gòu)和心肌細胞死亡[31]。此外，也有研究顯示許多l(xiāng)ncRNA參與了增齡相關(guān)的心肌纖維化及細胞凋亡過程。這些與增齡相關(guān)的非編碼RNA可能是改善增齡性心功能下降及心衰的重要治療靶點，值得進一步探索研究[32]。

4 增齡相關(guān)心衰的新興治療措施

4.1 新型藥物治療

如前所述，增齡過程中伴隨著以交感神經(jīng)和RAAS過度激活為主要表現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，因此靶向β受體及RAAS阻斷的藥物理論上具有治療增齡性心衰的效果。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，具有血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷和腦啡肽酶抑制的雙重作用[33]。經(jīng)典的PARADIGM-HF頭對頭臨床試驗結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦替代依那普利可使HFrEF患者的心血管死亡或心衰再住院治療的相對風險降低20%[34]。國內(nèi)研究同樣顯示沙庫巴曲纈沙坦相較于貝那普利能改善老年HFrEF患者左心功能和左心室重構(gòu)[35]。然而評估沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦單藥治療HFpEF患者心血管死亡及心衰再住院風險的PARAGON-HF試驗結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦能夠降低13%的主要復合終點事件，但差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.87，95%CI0.75～1.01，P=0.06)，亞組分析結(jié)果表明，在女性和低射血分數(shù)(45%～57%)人群中，沙庫巴曲纈沙坦組患者的主要終點事件發(fā)生率顯著下降[36]。

4.2 線粒體移植

除產(chǎn)生能量外，線粒體還參與多種重要的細胞功能，如鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細胞凋亡、產(chǎn)生ROS、鐵硫蛋白的生物合成和組裝、細胞增殖、調(diào)節(jié)代謝等[37]。心衰時線粒體功能障礙既導致心肌細胞能量供應不足，又通過產(chǎn)生ROS等破壞心肌細胞結(jié)構(gòu)，因此將自體健康細胞或干細胞產(chǎn)生的線粒體移植到病變心肌組織可能有助于維持心肌細胞存活。幾項臨床前研究分別從胸大肌中提取線粒體，注射到缺血/再灌注動物模型的心臟中，結(jié)果顯示線粒體移植可減輕心肌細胞凋亡、減少梗死面積并降低肌酸激酶同工酶MB和肌鈣蛋白I水平，但移植的線粒體僅能存活4周[38,39]。波士頓兒童醫(yī)院進行的一項探索性臨床研究納入5例心臟手術(shù)后出現(xiàn)缺血再灌注心肌功能障礙的兒童患者，從患者腹直肌中提取線粒體注射到受損心肌，結(jié)果顯示4例(80%)受試者心室功能有所改善，成功脫離了體外膜肺氧合支持，隨訪中有2例患者因循環(huán)、呼吸衰竭等原因死亡[40]。目前臨床應用線粒體移植技術(shù)尚有許多挑戰(zhàn)。首先值得研究的是要確保移植線粒體的數(shù)量、純度、存活能力及具有功能活性，并盡量無創(chuàng)、高效地移植至病變組織；其次，最佳的注射線粒體靶數(shù)量值得探討；此外，由于患者自體健康的線粒體數(shù)量往往有限，異源線粒體移植的有效性也尚待評估[37]。

4.3 生活方式干預

增齡過程伴隨著低度的炎癥反應，研究顯示傳統(tǒng)的地中海飲食和終止高血壓膳食療法飲食能減輕機體的炎癥狀態(tài)，對于心血管衰老具有保護作用[41]。此外，限制熱量攝入、補充充足的營養(yǎng)素，以及定期鍛煉、減壓和避免吸煙，也是減緩心血管衰老的有力工具[42]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，增齡本身即可造成心肌病理損害，引起心臟結(jié)構(gòu)、功能進行性下降，導致心衰發(fā)生及發(fā)展。增齡性心衰的發(fā)病機制比較復雜，涉及多種病因和病理生理機制，各機制之間也存在相互影響，仍需進一步深入探索具體分子生物學機制。盡管目前標準化藥物治療和器械植入已經(jīng)明顯改善心衰患者預后，但仍需對發(fā)病機制進行深入研究，期待未來更多的治療方式進一步降低患者不良預后風險。