子癇前期病因及發(fā)病機(jī)制的研究

楊雙燕，楊琦芳，李銀鳳

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.呼和浩特市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

子癇前期（preeclampsia）是婦女妊娠期特有的疾病，全球發(fā)病率約為2%～8%[1]，嚴(yán)重威脅母嬰健康，是全世界孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因。子癇前期一般發(fā)生在妊娠第20 周以后，主要的臨床表現(xiàn)是高血壓[收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg]、新發(fā)蛋白尿、水腫、頭痛、視覺障礙、肝腎功能損害，重者會(huì)發(fā)展為子癇甚至HELLP 綜合征。胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲減弱和螺旋動(dòng)脈重構(gòu)缺陷是子癇前期的病理特征，導(dǎo)致胎盤缺氧和功能障礙[2]。滋養(yǎng)層細(xì)胞功能障礙遷移、侵襲不充分，與淺層植入和螺旋動(dòng)脈重構(gòu)缺陷密切相關(guān)，被認(rèn)為是子癇前期發(fā)生的主要原因[3]，但該病的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，治療僅限于對(duì)癥治療，尚無(wú)公認(rèn)有效的早期預(yù)測(cè)方法。目前已知的治療方式為血壓平穩(wěn)后胎盤的快速分娩及對(duì)嬰兒進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)。因此，明確該病病因?qū)W及潛在的發(fā)病機(jī)制可提供更好的預(yù)防及治療措施。Maynard SE 等[4]在宮外孕相關(guān)的子癇前期患者研究中發(fā)現(xiàn)，僅去除胎兒無(wú)法緩解子癇前期臨床癥狀，其會(huì)一直持續(xù)到胎盤娩出之前。此外，在子癇前期患者產(chǎn)后合并胎盤殘留碎片的病例中只有進(jìn)行子宮刮宮后臨床癥狀才能迅速緩解，胎盤完全娩出后絕大多數(shù)子癇前期患者臨床癥狀可減輕或消失[5，6]。因此，胎盤在子癇前期發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。研究胎盤病理改變一直是探討子癇前期病因及發(fā)病機(jī)制的方向。研究顯示[7]，胎盤活性因子的異常釋放及血管生成調(diào)節(jié)因子失衡在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，其中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、內(nèi)皮素-1（ET-1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）在胎盤形成和發(fā)育、調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及胎盤血管重鑄等方面均有一定的作用及聯(lián)系。因此，HIF-1α、ET-1 及iNOS 與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)。本文著重就子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 子癇前期的病因

子癇前期的病因與發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)，目前認(rèn)為與免疫系統(tǒng)同種異體抗原滋養(yǎng)層細(xì)胞抗原超負(fù)荷及母胎免疫平衡失調(diào)、孕早期母體和胎盤間免疫耐受發(fā)生改變?cè)斐勺甜B(yǎng)細(xì)胞侵襲力減弱、胎盤淺著床胎盤缺血缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損引起一系列病理表現(xiàn)、遺傳與基因多態(tài)性、多種營(yíng)養(yǎng)缺乏等導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮、胰島素抵抗等有關(guān)。研究顯示[8，9]，該病是由多種因素引起的一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要高危因素有高血壓病史及家族史、生育年齡、孕產(chǎn)次、遺傳易感性、體重指數(shù)、多胎妊娠、腎病等[10-15]。另有研究顯示[16]，高血壓家族史及高血壓病史與子癇前期的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度極高，在單因素分析中OR值為4.67（95%CI1.12～9.53），多因素分析中OR值為16.15（95%CI3.65～73.80），為其首要危險(xiǎn)因素。其次影響因素有羊水異常、母體免疫性疾病、母體營(yíng)養(yǎng)狀況、吸煙、職業(yè)及受教育程度等。目前只能通過(guò)加強(qiáng)患者健康教育，早期規(guī)律孕檢篩查，盡早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素并去除，盡量避免子癇前期的發(fā)生。

2 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

研究顯示[17-19]，子癇前期發(fā)病機(jī)制涉及胎盤功能不良、子宮動(dòng)脈重構(gòu)障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血管生成調(diào)節(jié)因子失衡、內(nèi)皮細(xì)胞和線粒體功能障礙等因素，而胎盤功能不良和血管生成調(diào)節(jié)因子失衡最近被確定為子癇前期的主要潛在原因[20-22]。良好的胎盤功能需要胎盤血管生成和母體子宮螺旋小動(dòng)脈重構(gòu)正常[23]，當(dāng)胎盤血管發(fā)育異常導(dǎo)致胎盤功能不全時(shí)可直接改變血管生成因子的失衡，增加組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少母體和胎兒循環(huán)氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和子癇前期臨床癥狀的出現(xiàn)[24]。研究表明[25]，包括適應(yīng)性免疫和先天性免疫在內(nèi)的異常免疫反應(yīng)參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展。而目前公認(rèn)子癇前期發(fā)病機(jī)制為“兩階段”學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為是胎盤發(fā)育異常功能障礙和胎盤釋放多種活性因子進(jìn)入母體血液循環(huán)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損全身小動(dòng)脈粥樣硬化，從而使血管收縮舒張失衡致血壓升高等引發(fā)子癇前期一系列臨床表現(xiàn)。

2.1 第一階段 第一階段主要認(rèn)為妊娠早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，長(zhǎng)時(shí)間缺氧導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖增加分化障礙而向子宮螺旋動(dòng)脈遷移及侵入減弱[26]，使得子宮螺旋動(dòng)脈不充分重塑血管發(fā)育受阻，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤發(fā)育異常功能障礙釋放多種胎盤活性因子。因胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞主要介導(dǎo)胎盤血管系統(tǒng)的發(fā)育，它可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和胎盤生長(zhǎng)因子等[27]，而且胎兒來(lái)源的外滲滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜組織，參與重塑母體螺旋動(dòng)脈，使得血管阻力降低，增加母體與胎兒循環(huán)之間的營(yíng)養(yǎng)和氧氣交換[28]，因此滋養(yǎng)細(xì)胞早期的生長(zhǎng)環(huán)境及其正常功能在子癇前期發(fā)病機(jī)制第一階段顯得至關(guān)重要。體外胎盤缺氧研究表明[29]，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞在低氧條件下處于增殖性表型，阻止其向侵襲性表型分化，這使滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力下降導(dǎo)致子癇前期發(fā)生。Thompson LP 等[26]通過(guò)建立妊娠豚鼠慢性胎盤缺氧模型的實(shí)驗(yàn)得出妊娠早中期胎盤慢性缺氧可以導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體子宮螺旋動(dòng)脈的遷移和侵襲減少、滋養(yǎng)細(xì)胞增殖增加。另有研究顯示，子癇前期存在缺氧狀況。在對(duì)低氧高海拔地區(qū)居住的妊娠婦女研究中，發(fā)現(xiàn)這些婦女患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加了3～4 倍[30]，且子癇前期患者中子宮胎盤血液循環(huán)減少50%，大大增加了胎盤發(fā)生梗死的幾率。周曉霞等[31]研究表明在妊娠期高血壓疾病患者胎盤組織中腫瘤壞死因子（TNFα）表達(dá)較正常妊娠婦女組明顯增高。因此，缺氧缺血可能是導(dǎo)致子癇前期機(jī)制發(fā)生的起因，胎盤梗死可能是其常見的病理改變。有待進(jìn)一步明確子癇前期患者孕早期引起胎盤缺氧缺血的原因。而針對(duì)具有高危因素的婦女孕早期給予常規(guī)吸氧是否可以預(yù)防胎盤缺氧，值得研究。目前對(duì)于發(fā)病機(jī)制的第一階段仍存有爭(zhēng)議。Yang X 等[8]研究表明胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力降低的原因是由于胎盤過(guò)表達(dá)miR-431 及誘導(dǎo)HTR-8/SVneo 細(xì)胞凋亡造成的，從而參與了妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制，但miR-431 在妊娠期高血壓疾病中的作用機(jī)制仍尚不清楚。Cerdeira AS 等[32]認(rèn)為，子癇前期的發(fā)病機(jī)制是母體心血管系統(tǒng)起更重要的作用，并非因子宮螺旋動(dòng)脈重鑄不足所致，是由于胎盤的生長(zhǎng)和胎兒及絨毛間低氧血癥的增加造成的絨毛空間的彌漫性壓迫和母體心血管系統(tǒng)的易感性。而在哺乳動(dòng)物的研究中[33]，已明確證明了妊娠早期缺氧胎盤血管發(fā)育異常致胎盤灌注不良，促進(jìn)母體外周血管阻力增加，提高了母體的心臟后負(fù)荷，與母體動(dòng)脈血壓升高直接相關(guān)，這充分證明妊娠早期胎盤缺氧確實(shí)是子癇前期發(fā)病的始動(dòng)因素[34]。

2.2 第二階段 第二階段認(rèn)為胎盤功能異常釋放多種胎盤活性因子及抗血管生成因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，使母體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)過(guò)度激活和血管內(nèi)皮受損致血壓升高[17]。Sircar M 等[35]研究認(rèn)為妊娠早期胎盤缺氧缺血觸發(fā)了血管活性因子的釋放，引起血管收縮舒張失衡及新生血管生成障礙，導(dǎo)致全身循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，小動(dòng)脈粥樣硬化，血壓升高。研究子癇前期患者的血清，發(fā)現(xiàn)了一些與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致表達(dá)升高的標(biāo)志物，其中有HIF-1α、ET-1、iNOS、細(xì)胞纖連蛋白、胎盤生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)換增長(zhǎng)factor-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子、抗血管生成蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等[36]。在正常妊娠大鼠體內(nèi)注入這些因子會(huì)使血壓升高，這也證實(shí)了這些因素在妊娠期血壓升高中的直接作用[35]。Spradley FT 等[15]通過(guò)在老鼠和狒狒身上建立胎盤缺氧模型（減少子宮灌注壓力）實(shí)驗(yàn)表明胎盤缺氧缺血會(huì)使得某些強(qiáng)烈刺激的可溶性胎盤因子釋放進(jìn)入母體血液循環(huán)，引起母體血管內(nèi)皮功能障礙致血壓升高。Ali SM 等[7]的研究表明在這些因子中HIF-1α、ET-1 和iNOS起著至關(guān)重要的作用，HIF-1α、ET-1 和iNOS 在胎盤形成和發(fā)育、調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及胎盤血管重鑄等方面均有一定的作用及聯(lián)系。因此，HIF-1α、ET-1及iNOS 與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)。

2.2.1 HIF-1α 在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用 HIF-1α 是一種細(xì)胞在缺氧條件下作為缺氧信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用的因子，參與機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。在子癇前期胎盤中，血管痙攣會(huì)減少血供，引起局部組織缺氧，增加HIF-1α 水平，提高組織對(duì)缺氧條件的耐受程度[37，38]。Mahdiyeh HS 等[39，40]研究證明HIF-1α 在妊娠早期低氧環(huán)境下的胎盤中明顯高表達(dá)，且HIF-1α 在重度子癇前期患者胎盤的表達(dá)明顯高于輕度子癇前期患者。而在探討其表達(dá)異常增高的機(jī)制時(shí)，有結(jié)論認(rèn)為是缺氧條件下HIF-1α降解途徑受阻導(dǎo)致了HIF-1α 的升高[38]，也有結(jié)論認(rèn)為HIF-1α 在缺氧條件下過(guò)度誘導(dǎo)導(dǎo)致高表達(dá)結(jié)果，形成一個(gè)“缺氧→HIF-1α 升高→缺氧加重”的惡性循環(huán)[35]。目前在子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究中，明確表明HIF-1α 的高表達(dá)會(huì)直接影響胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)子宮肌壁的深度侵襲及對(duì)某些血管活性因子的影響，認(rèn)為其在子癇前期發(fā)病早期起核心作用，是胎盤缺氧與子癇前期下游介質(zhì)之間的重要分子鏈接[35]。因此HIF-1α 拮抗劑的發(fā)明及臨床應(yīng)用或許可以成為研究子癇前期治療的前沿課題。

2.2.2 ET-1 在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用 ET-1 是我們迄今為止所知的最強(qiáng)內(nèi)源性縮血管肽類物質(zhì)，其縮血管作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血管緊張素及去甲腎上腺素。ET-1 在子癇前期的病理生理中被證實(shí)是一個(gè)關(guān)鍵的下游有效因子，ET-1 激活血管平滑肌內(nèi)的內(nèi)皮素A 型受體（ETAR）誘導(dǎo)血管收縮，而ET-1 主要激活內(nèi)皮內(nèi)的內(nèi)皮素B 型受體（ETBR）誘導(dǎo)血管擴(kuò)張劑的釋放[41]。研究表明[13，42，43]，子癇前期患者的血漿及胎盤組織內(nèi)ET-1 的表達(dá)較正常妊娠婦女明顯升高，且病情越重升高越明顯。在使用ET-1 拮抗劑后，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ统霈F(xiàn)明顯血壓下降效果，這表明ET-1在胎盤缺氧時(shí)介導(dǎo)高血壓發(fā)生起重要作用[44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ET-1 導(dǎo)致高血壓的機(jī)制是缺氧條件下HIF-1α 的過(guò)度表達(dá)引起下游的ET-1 的異常積累及其他活血管物質(zhì)的產(chǎn)生，而后ET-1 直接作用于血管壁引起血管收縮作用遠(yuǎn)大于舒張作用，或者ET-1“中和”了擴(kuò)血管物質(zhì)后造成血壓升高[42]。也有證據(jù)表明擴(kuò)血管物質(zhì)NO 合成受抑制后可增加ET-1 的分泌；另有結(jié)論認(rèn)為子癇前期的高抗血管生成狀態(tài)誘導(dǎo)了ET-1 的活化，同時(shí)，其具有明顯的旁分泌作用[45]。石紫云等[46]研究表明，激活PPAR-γ 可通過(guò)抑制ET-1/ETAR 信號(hào)通路來(lái)降低血管收縮作用，從而抑制妊娠高血壓的疾病進(jìn)展，得出ET-1 主要起介導(dǎo)血管收縮舒張失衡引起血壓升高的作用。就目前研究來(lái)看，ET-1 在子癇前期發(fā)病機(jī)制的通路機(jī)制復(fù)雜多樣，仍有待進(jìn)一步全面闡明。

2.2.3 iNOS 在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用 iNOS 是NO 合成酶（NOS）的一種，NOS 還包括神經(jīng)元NOS（sNOS）、內(nèi)皮NOS（eNOS），催化l -精氨酸轉(zhuǎn)化為NO，是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮松弛因子NO 生成的重要物質(zhì)，主要在妊娠期胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)[47]。有學(xué)者在對(duì)PE 患者胎盤中eNOS、iNOS 蛋白表達(dá)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物的整體詳細(xì)表達(dá)譜進(jìn)行研究[48]，發(fā)現(xiàn)iNOS 在子癇前期患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，且其表達(dá)上調(diào)與PE胎盤凋亡一致，在接受硫酸鎂治療后，胎盤內(nèi)iNOS蛋白表達(dá)仍高于對(duì)照組。有研究顯示，iNOS 所控制的一氧化氮通路與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，且發(fā)現(xiàn)子癇前期患者胎盤組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)升高與一氧化氮合酶的上調(diào)一致，二者上調(diào)均與胎盤細(xì)胞凋亡的增加有關(guān)，認(rèn)為誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡可能是子癇前期的一個(gè)病理生理的重要特征[48，49]。iNOS 易在促炎或炎癥狀態(tài)下受到刺激產(chǎn)生短暫且過(guò)量的NO，而在沒有促炎分子的刺激下，單次缺失iNOS 并不會(huì)影響NO 的產(chǎn)生量，推測(cè)其主要是在炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)上參與子癇前期的發(fā)生機(jī)制[50]。許多疾病的發(fā)病機(jī)制都不是單一因素作用的結(jié)果，因子癇前期的復(fù)雜性，參與其發(fā)病機(jī)制的是多條分子通路機(jī)制共同作用所導(dǎo)致病理改變。有研究在先心病實(shí)驗(yàn)中得出了缺氧條件下HIF-1α、ET-1 和iNOS 表達(dá)均較對(duì)照組升高，且三因子表達(dá)強(qiáng)度與血管重塑指標(biāo)呈正相關(guān)，參與了血管重塑機(jī)制[51]。王樂(lè)等[52]在研究缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中結(jié)論表明缺氧條件使得HIF-1α 表達(dá)升高，其作為缺氧反應(yīng)的核心因子對(duì)ET-1 及iNOS 起上調(diào)作用。而截至目前，因iNOS 與其他血管活性因子、活性氧（ROS）及炎性反應(yīng)存在相互影響[7，8，53-55]，iNOS 在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步闡明。

3 總結(jié)

目前，子癇前期的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制研究主要集中于多分子通路，而對(duì)于HIF-1α、ET-1、iNOS 三者共同在子癇前期患者胎盤組織的詳細(xì)表達(dá)規(guī)律未見明確闡明。因此，進(jìn)一步研究HIF-1α、ET-1 及i－NOS 三者的協(xié)同作用可以增加對(duì)子癇前期發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解，可為早期預(yù)測(cè)、診斷和個(gè)性化治療該病創(chuàng)造一個(gè)機(jī)會(huì)窗口或提供可靠的理論依據(jù)。子癇前期發(fā)病率高，病情進(jìn)展迅速，尤其早發(fā)型子癇前期，圍產(chǎn)兒死亡、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血發(fā)生率明顯增高。近30 年內(nèi)對(duì)子癇前期的病因及發(fā)病機(jī)制的研究、共識(shí)很多，但仍存在爭(zhēng)議。特別是針對(duì)多方面的因素以及因素之間相互作用的研究不透徹不全面，有待進(jìn)一步更加精準(zhǔn)深入的研究。