非共同性斜視遺傳學(xué)機(jī)制研究

秦 曼，胡 敏

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650000；2.云南大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院，云南 昆明 650000）

斜視（strabismus）是一種因?yàn)檠弁饧〔黄胶?，從而引起一只眼睛不能同另一只眼睛取得雙眼視覺(jué)的疾病，是較常見的一類眼科疾病，對(duì)兒童視覺(jué)發(fā)育、雙眼視功能影響極大，同時(shí)影響眼外觀，對(duì)患兒心理健康造成危害，也是導(dǎo)致兒童盲的主要原因之一[1]。目前我國(guó)青少年斜視患病率已超過(guò)1%，已經(jīng)成為與近視和弱視等眼病一樣威脅青少年健康的一大疾病。非共同性斜視是指雙眼出現(xiàn)眼位偏斜且同時(shí)伴有不同程度的眼球運(yùn)動(dòng)障礙，也被稱作麻痹性或復(fù)雜性斜視。其發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)、肌肉或神經(jīng)核自身病變引起的單條或多條眼外肌部分或完全麻痹導(dǎo)致。目前常用先天性顱神經(jīng)支配異常性疾?。–CDDS）來(lái)闡述非共同性斜視的遺傳學(xué)機(jī)制。CCDDS 與非共同性斜視相關(guān)的主要有先天性眼外肌纖維化（CFEOM）、Duane 眼球后退綜合征（DRS）、Mobius 綜合征（MS）、水平注視麻痹伴進(jìn)行性脊柱側(cè)凸（HGPPS）[2]4 類，是一種復(fù)雜的斜視疾病，手術(shù)治療困難，潛在的基因診斷知識(shí)可能有助于指導(dǎo)外科治療方法[3]。本文對(duì)CCDDs 不同分型的基因突變位點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，旨在為其基因診治提供參考。

1 先天性眼外肌纖維化

CFEOM 曾經(jīng)被認(rèn)為是作為眼部病理學(xué)的源頭，早在19 世紀(jì)末就有學(xué)者首次對(duì)這種疾病變現(xiàn)進(jìn)行了描述，但直到1956 年勞克林才首次用CFEOM 這個(gè)詞命名了這一類疾病?；加蠧FEOM 的患者可能出現(xiàn)下巴向上的頭部姿勢(shì)、上瞼下垂，嚴(yán)重的眼外肌運(yùn)動(dòng)受限，高度屈光不正，尤其是散光，而且弱視在這類患者中很常見，大多數(shù)患者缺少雙眼單視，也有交替性低斜視和假性上瞼下垂[4]、馬庫(kù)斯下巴-眨眼聯(lián)動(dòng)[5]、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良[6]、Kallmann 綜合征[7]等罕見表現(xiàn)。CFEOM 的遺傳方式既有常染色體顯性遺傳，也有常染色體隱性遺傳。目前已知的知道先天性眼外肌纖維化有3 種不同遺傳學(xué)類型：CFEOM1，CFEOM2 和CFEOM3[8]。

1.1 CFEOM1 CFEOM1 是一種先天性、非進(jìn)展性、限制性斜視綜合征，是CFEOM 中最常見的一種類型，常表現(xiàn)為雙側(cè)上瞼下垂，雙眼運(yùn)動(dòng)異常,眼球固定于下轉(zhuǎn)位至少10°且上轉(zhuǎn)不能過(guò)中線，被動(dòng)牽拉試驗(yàn)陽(yáng)性，不同程度的水平運(yùn)動(dòng)受限，異常頭位表現(xiàn)為下頜抬高，向上注視時(shí)急動(dòng)性集合運(yùn)動(dòng)。CFEOM1 的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，最常見的原因是定位于染色體12q12 的FEOM1 位點(diǎn)上的KIF21A 基因的突變，KIF21A 基因編碼一個(gè)運(yùn)動(dòng)蛋白，該運(yùn)動(dòng)蛋白是微管依賴的分子馬達(dá)蛋白質(zhì)超家族的成員之一，負(fù)責(zé)運(yùn)輸細(xì)胞內(nèi)的貨物，例如mRNA、蛋白質(zhì)、囊泡和細(xì)胞器等[9]。KIF21A 突變會(huì)引起軸突的停滯和異常的神經(jīng)支配，從而導(dǎo)致肌肉纖維化發(fā)生斜視[10]。Ramahi M 等[11]、Chen H 等[12]分別在伊朗和我國(guó)的CFEOM1 患者家系中發(fā)現(xiàn)KIF21A 基因致病性變異體，突變位點(diǎn)為c.2860C＞T。而Khan AO 等[13]對(duì)沙特阿拉伯家系CFEOM1 患者進(jìn)行了研究，并未發(fā)現(xiàn)KIF21A 基因的突變，還需更多的科學(xué)研究來(lái)進(jìn)行考證。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)有很少一部分患者是由于定位于染色體16q24 的FEOM3 位點(diǎn)上的TUBB 3 基因突變所導(dǎo)致的CFEOM1[14]。Abu-Amero KK 等[15]對(duì)來(lái)自兩個(gè)不同家庭的CFEOM1 患病兒童進(jìn)行了候選基因分析（KIF21A，TUBB3 SALL4，CHN1，HOXA1）和高分辨率陣列比較基因組雜交，發(fā)現(xiàn)了GRHL2 的缺失。GRHL2 是果蠅蛋白粒狀頭（GRH）的哺乳動(dòng)物同源物，是顆粒狀上皮形態(tài)發(fā)生過(guò)程中轉(zhuǎn)錄因子家族的一部分[16]。隨著CFEOM1 疾病譜不斷增加，以上幾個(gè)遺傳突變位點(diǎn)將會(huì)得到更有力的驗(yàn)證。

1.2 CFEOM2 CFEOM2 的個(gè)體特征表現(xiàn)為明顯的雙眼上瞼下垂、雙眼固定為外展位，內(nèi)轉(zhuǎn)、上轉(zhuǎn)、下轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)缺如，被動(dòng)牽拉試驗(yàn)陽(yáng)性，異常頭位表現(xiàn)為向注視眼反方向轉(zhuǎn)頭，且伴有輕度下頜抬高和不規(guī)則瞳孔縮小。該表現(xiàn)型與CFEOM1 類似，但CFEOM2 是常染色體隱性遺傳。Nakano M 等[17]研究發(fā)現(xiàn)該表現(xiàn)是定位于染色體11q13 的FEOM2 位點(diǎn)上的PHOX2A基因突變產(chǎn)生的。Dong JM 等[18]在我國(guó)患病家庭中也發(fā)現(xiàn)了PHOX2A 基因突變是導(dǎo)致2 型眼外肌先天性纖維化發(fā)作的原因。PHOX2A 編碼同源異構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，已有關(guān)于大鼠和河豚魚研究證明這種轉(zhuǎn)錄因子在動(dòng)眼神經(jīng)和外展神經(jīng)運(yùn)動(dòng)α 神經(jīng)元的發(fā)育中具有重要作用，其突變導(dǎo)致多條顱神經(jīng)缺如或發(fā)育異常，使得眼部肌肉發(fā)生纖維化病變產(chǎn)生斜視[19]。目前對(duì)CFEOM2 的遺傳學(xué)研究較少，可能與該病患病率低，患病家系信息較難收集，暫未發(fā)現(xiàn)新的突變位點(diǎn)有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究。

1.3 CFEOM3 CFEOM3 臨床表現(xiàn)多種多樣，包括不同程度的上瞼下垂和眼肌麻痹，從輕度到重度不等。重度患者臨床表現(xiàn)與CFEOM1 類似，但中度患者眼位正常，垂直方向注視時(shí)眼球運(yùn)動(dòng)輕度受限，這與CFEOM1 及CFEOM2 都有所不同。該表現(xiàn)型的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，但是具有可變的外顯性，大多數(shù)CFEOM3 型病變是由于位于16q24 FEOM3位點(diǎn)的TUBB3 錯(cuò)義突變?cè)斐傻?。TUBB3 基因編碼具有神經(jīng)元特異性的微管蛋白，該微管蛋白是哺乳動(dòng)物中至今發(fā)現(xiàn)的6 種β-微管蛋白之一，是軸突導(dǎo)向和維護(hù)所必需的蛋白，因此該基因突變也會(huì)導(dǎo)致眼部肌肉纖維化，從而導(dǎo)致斜弱視[14]。Smith SC 等[20]研究顯示，雖然TUBB3 中的錯(cuò)義突變與CFEOM3 相關(guān)，但相同的TUBB3 突變也可以產(chǎn)生其他的表型，比如弱視、散光、視盤蒼白和視神經(jīng)發(fā)展的延遲等綜合征，這說(shuō)明TUBB3 同一位點(diǎn)的突變所導(dǎo)致的表現(xiàn)是不同的，也可能是同時(shí)發(fā)生的，意味著該基因功能錯(cuò)綜復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。而其他基因的突變，比如COL25A1 突變，也可能間接導(dǎo)致TUBB3 水平發(fā)生改變，從而患上CFEOM3[21]。除此之外，Chen J 等[22]還認(rèn)為，對(duì)于我國(guó)的CFEOM3 患者，KIF21A 基因可能是主要的致病基因，不過(guò)只是少數(shù)病例的研究中發(fā)現(xiàn)，有待更多病例的驗(yàn)證。Aubourg P 等[23]在2005年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的突變位點(diǎn)——FEOM4，是2 號(hào)染色體和13 號(hào)染色體的平衡易位，這是已知首次在CFEOM3 人群中驗(yàn)證到該突變位點(diǎn)。除了已知的CFEOM3 典型癥狀外，還有一部分患者伴有雙手少指或并指畸形，后被稱為TUKEL 綜合征[24]，遺傳方式也為常染色體隱形遺傳，但這一類病例非常罕見。

2 Duane 眼球后退綜合征

DRS 是CCDDS 中最為常見的類型，約占斜視病例的1%～4%。DRS 的特征是眼球外轉(zhuǎn)受限，不同程度的內(nèi)轉(zhuǎn)受限，內(nèi)轉(zhuǎn)時(shí)眼球后退同時(shí)向內(nèi)上或者向內(nèi)下偏斜。通常散發(fā)，但也可為顯性或隱性性狀且常與其它先天異常伴發(fā)。根據(jù)目前對(duì)DRS 遺傳學(xué)的了解，至少有6 個(gè)基因，包括SALL4、CHN1、HOXA1、MAFB、KIF21A 和TUBB3，已被確定與DRS 具有相關(guān)性[25，26]。CHN 1 功能突變會(huì)破壞大腦軸突的生長(zhǎng)或引導(dǎo)，而這些軸突對(duì)發(fā)育中的眼外肌進(jìn)行神經(jīng)支配[27]。在以往的研究中，曾將此病的致病基因定位于染色體20q13，在染色體的這個(gè)位置有SALL4基因的截短性突變，但新的研究發(fā)現(xiàn)僅在DS 合并橈骨發(fā)育不良（可伴有耳聾和軀體發(fā)育異常）時(shí)才存在SALL4 突變，而單純DS 病變未發(fā)現(xiàn)SALL4 突變[25]。HOXA1 是同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于腦和頭部的發(fā)育有重要作用，但Tischfield MA 等[28]對(duì)單純性DS 患者進(jìn)行研究未發(fā)現(xiàn)HOXA1 任何突變。這兩個(gè)研究表明SALL4 和HOXA1 突變并不是引起DS的主要原因。近期有不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子MAFB的突變會(huì)導(dǎo)致或許與Duane 綜合征，不過(guò)他們的研究對(duì)象并不是單純的Duane 綜合征，有的合并局灶性節(jié)段性腎小球腎炎[29]，有的合并內(nèi)耳缺陷[26]，是否MAFB的突變能直接導(dǎo)致Duane 綜合征還尚未可知。

3 Mobius 綜合征

MS 表現(xiàn)為第六顱神經(jīng)麻痹引起的眼球不能外展，常為雙側(cè)性，伴有不同程度的內(nèi)轉(zhuǎn)障礙，且雙側(cè)遺傳性面神經(jīng)麻痹，常為雙側(cè)不對(duì)稱性。此外，可同時(shí)伴顱面畸形、肌肉畸形、四肢骨骼肌畸形和智力發(fā)育遲緩等表現(xiàn)[30]。MS 患者有常染色體1P22、13q12.2-13 相互易位，且已發(fā)現(xiàn)了一些與發(fā)病有關(guān)的基因，如PLXND1 和REV3L，染色體10 q 等[31]，最近也有學(xué)者在MS 患者中發(fā)現(xiàn)了CFEOM3A 和TUBB3 突變，表明其他基因的新突變可能與MS 患者有關(guān)[32]，但都還需要更多且更具體的研究來(lái)證明。

4 水平注視麻痹伴進(jìn)行性脊柱側(cè)凸

水平注視麻痹伴進(jìn)行性脊柱側(cè)凸（HGPPS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為側(cè)視受限和早發(fā)且嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸，與具有常染色體隱性遺傳模式的近親家系中的ROBO3 突變有關(guān)，而該基因是腦神經(jīng)軸突跨中線所必需的，其基因突變使神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)功能受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維在中樞交叉功能受損而發(fā)生病變[33]。Rousan LA 等[34]研究在2 個(gè)約旦家族的有6 個(gè)HGPPS 個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了2 個(gè)新的ROBO3 基因突變。Bouchoucha S 等[35]對(duì)來(lái)自6 個(gè)無(wú)親屬血緣家族的13 例突尼斯HGPPS 患者進(jìn)行了遺傳調(diào)查，使用經(jīng)典Sanger 和整個(gè)外顯子組測(cè)序搜索了HGPPS 的致病突變基因，在ROBO3 基因中鑒定出4 個(gè)不同的純合突變。而Xiu Y 等[36]的研究獲得了2 例我國(guó)HGPPS 患者的資料，兄弟倆具有ROBO3 基因的復(fù)合雜合突變c.3165G ＞A（p.W1055X）和c.955G＞A（p.E319K）。c.3165G＞A 突變是一種新的無(wú)意義突變，該研究報(bào)告了我國(guó)家庭患者中攜帶新的ROBO3 基因突變的HGPPS 前2 例，從而擴(kuò)大了疾病譜?，F(xiàn)有研究顯示錯(cuò)義突變是ROBO3基因中最常見的突變類型。但隨著疾病譜不斷擴(kuò)大，HGPPS 的遺傳學(xué)相關(guān)研究可能會(huì)與隨之增加。

綜上所述，非共同性斜視致病基因多種多樣，在人體發(fā)育過(guò)程中起到非常關(guān)鍵的作用。目前CCDDs診斷主要依賴于表型分析，不夠快速與精確，斜視手術(shù)技術(shù)雖日益成熟，但像CCDDs 這樣發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，分型繁多的非共同性斜視，單純的盲目地行手術(shù)治療可能不能取得較理想的效果。而對(duì)此類遺傳性難治性疾病，追溯其發(fā)病基因并對(duì)基因功能進(jìn)行深入研究，將為診斷和治療提供新的思路。