膽道支架聯(lián)合125I粒子條治療惡性梗阻性黃疸的發(fā)展及現(xiàn)狀*

賈鵬飛，楊 韜，趙 輝

(1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科，南通 226001；2 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院；3 南通大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科)

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice,MOJ)是膽管、膽囊、胰腺及壺腹部晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，盡管手術(shù)切除是MOJ 的主要治療方法，但大多數(shù)患者在診斷時(shí)就失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的MOJ，放置金屬支架是目前被廣泛認(rèn)可和接受的治療方法，但腫瘤生長(zhǎng)或正常組織增生導(dǎo)致支架再狹窄是該方法的主要缺點(diǎn)[2-4]。125I 粒子的放射性可殺滅腫瘤組織及抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生，且有研究[5]表明膽道支架聯(lián)合粒子條治療MOJ 安全有效，可提高支架通暢性和患者生存率。因此膽道支架聯(lián)合粒子條的方法更可取。

1 125I 粒子治療惡性腫瘤的物理學(xué)原理

因?yàn)?25I 的輻射能低，有效輻射半徑較小，對(duì)正常組織放射損傷較低，所以近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療[6]。125I 通過(guò)電子俘獲進(jìn)行衰變，半衰期為59.6 d，在衰變過(guò)程中可產(chǎn)生能量分別為27.4 keV和31.4 keV 的特征X 射線，及能量為35.5 keV 的γ射線，其半價(jià)層為0.025 mm 鉛[7]。臨床常用的6711型125I 粒子是將125I 吸附在一個(gè)銀棒上，然后包裹在鈦合金包殼內(nèi)，粒子的直徑為0.8 mm，長(zhǎng)度為4.5mm[8]。125I 能連續(xù)釋放出射線，并通過(guò)光電效應(yīng)、康普頓效應(yīng)等方式，將能量沉積在腫瘤細(xì)胞核的DNA 螺旋雙鏈，從而使共價(jià)鍵斷裂，腫瘤細(xì)胞失去繁殖再生的能力。由于人體的多數(shù)細(xì)胞內(nèi)含有大量的水分子，射線還可以將能量沉積在水分子上，產(chǎn)生自由基，這些自由基再與生物大分子相互作用，產(chǎn)生不可逆的損傷，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。

2 膽道支架聯(lián)合125I 粒子條技術(shù)

經(jīng)皮肝膽管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)雖然可暫時(shí)起到膽道減壓、緩解黃疸、改善肝功能的作用，改善晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量，但術(shù)后短時(shí)間內(nèi)可再發(fā)梗阻性黃疸。膽道支架聯(lián)合125I 粒子可持續(xù)殺滅腫瘤組織及抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生，因此膽道支架聯(lián)合125I 粒子條技術(shù)不僅可以立即解除膽道梗阻，還可以延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間。該技術(shù)就是在經(jīng)皮肝穿刺膽道造影后，將兩條導(dǎo)絲穿過(guò)膽道病變段，一條導(dǎo)絲植入膽道支架，另一條導(dǎo)絲將125I 粒子條固定在膽道支架和膽道病變之間。對(duì)于植入125I 粒子數(shù)量問(wèn)題，大部分醫(yī)師僅靠經(jīng)驗(yàn)或遵循經(jīng)驗(yàn)公式來(lái)計(jì)算。目前使用的公式有：(1)粒子總數(shù)=膽管梗阻段長(zhǎng)度/4.5+2[9]；(2)粒子總數(shù)=膽管梗阻段長(zhǎng)度/4.5+4[10]；(3)粒子總數(shù)=膽管支架長(zhǎng)度/4.5[5,11]。

3 膽道支架聯(lián)合125I 粒子條的劑量學(xué)特性

影響粒子條徑向劑量分布的因素包括粒子活度，離粒子條的距離及粒子條的弧度等，但粒子條的長(zhǎng)度對(duì)徑向劑量分布影響較為微弱。王耀明等[8]研究了由10 顆和20 顆活度為1.0 mCi125I 粒子組成的粒子條的劑量分布，發(fā)現(xiàn)距離粒子條中心點(diǎn)垂直距離為0.5 cm 的4 周累積劑量分別為78.6、80.8 Gy，距離為1 cm 的4 周累積劑量分別為32.8、37.1 Gy。焦德超等[12]發(fā)現(xiàn)單條、雙條、三條粒子條距離中心旁開(kāi)1 cm，粒子活度為0.3 mCi 的累積劑量分別為30.5、69.2、98.4 Gy；粒子活度為0.5 mCi 的累積劑量分別為50.6、114.3、166.6 Gy；粒子活度為0.7 mCi 的累積劑量分別為70.6、161.7、230.2 Gy；粒子活度為0.9 mCi的累積劑量分別為90.6、207.2、293.1 Gy，因此累積劑量與粒子活度、支架周圍的粒子條數(shù)量相關(guān)。并且粒子的作用距離有限，其中距離活度為0.9 mCi 的單條粒子條中心1 cm 處劑量為90.6 Gy，2 cm 處為30.6 Gy，3 cm 處降為13.3 Gy，劑量跌落梯度較大。郝亮等[13]研究結(jié)果顯示，粒子條弧度改變對(duì)劑量分布影響較大，該研究的處方劑量定為60 Gy，粒子條弧度為30°時(shí)，膽管D90(90%的腫瘤體積接受的處方劑量)最大為132.21 Gy，V100(靶區(qū)接受100%處方劑量的體積百分比)為100%；弧度為60°時(shí)，膽管D90 最低為45 Gy，V100 為68%；粒子條弧度為30°時(shí)，距離中心點(diǎn)5 mm 處向心側(cè)和離心側(cè)的累積劑量分別為165 Gy 和142 Gy，粒子條弧度為180°時(shí)，距離中心點(diǎn)5 mm 處向心側(cè)和離心側(cè)的累積劑量分別為90 Gy 和50 Gy?？傊Ｗ訔l的徑向累積劑量隨粒子活度的增加而增加，隨離粒子條距離的增加而減小，且粒子條的弧度對(duì)粒子條的劑量分布有影響。膽道支架聯(lián)合125I 粒子條技術(shù)中的粒子條為偏心性分布，且粒子條有一定弧度，粒子條離心側(cè)的膽管內(nèi)皮及腫瘤的累積劑量低于向心側(cè)的累積劑量。

由于粒子條側(cè)膽道壁的吸收劑量遠(yuǎn)比對(duì)側(cè)多，在粒子植入時(shí)應(yīng)選擇合適活度的粒子，既要保證對(duì)側(cè)膽道壁接受足夠的劑量，也要保證粒子條側(cè)膽道壁不能接受過(guò)高的劑量，以免發(fā)生膽道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。王娟等[14]將不同劑量的125I 粒子植入家兔膽總管鞘內(nèi)，劑量為80、120、160 Gy 時(shí)，60 d 內(nèi)家兔均未出現(xiàn)膽管穿孔、出血、膽漏，管腔無(wú)增厚、縮窄，周圍組織及臟器未見(jiàn)明顯的放射性損傷，僅有膽管黏膜上皮層不同程度的損傷，但均未累及黏膜下層和肌層。Y.CHEN 等[15]將5 顆0.7 mCi 的125I 粒子植入到豬的膽總管中，發(fā)現(xiàn)植入前和植入后的血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；光鏡和電鏡顯示，最嚴(yán)重的膽管損傷發(fā)生在植入后第15 天，主要表現(xiàn)為大量的上皮細(xì)胞壞死和脫落及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，且在第30 天時(shí)上皮細(xì)胞開(kāi)始增殖修復(fù)，并在第60 天時(shí)幾乎完成。

4 膽道支架聯(lián)合125I粒子條治療MOJ 的效果及并發(fā)癥

膽道支架聯(lián)合125I 粒子條用于MOJ 的治療既可立即解除梗阻性黃疸，降低血清膽紅素，改善肝功能，又可以殺傷腫瘤組織及抑制膽管內(nèi)皮細(xì)胞增生，提高支架通暢性，并延長(zhǎng)患者的生存期，具有較高的臨床價(jià)值。多項(xiàng)研究結(jié)果[5,11,16-17]顯示125I 粒子條不僅可以延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間，還可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。陳星宇等[18]的薈萃分析顯示術(shù)后1 個(gè)月，粒子條組的腫瘤縮小，而對(duì)照組的腫瘤增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A.HASIMU 等[10]研究結(jié)果顯示粒子條組的平均、中位支架通暢時(shí)間及平均、中位生存時(shí)間分別為191、179 d 及223、241 d，對(duì)照組分別為88、77 d 及139、142 d，表明粒子條可提高支架的通暢性，將血清膽紅素維持在較低水平，從而改善患者的生存質(zhì)量，并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。王濤等[19]的研究共納入50 例患者，其中對(duì)24 例患者成功實(shí)施了膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入術(shù)。發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后黃疸情況、2 個(gè)月糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)199 及CA242的水平，均較術(shù)前明顯下降；粒子條組患者的支架通暢時(shí)間為1～15.5 個(gè)月，平均9.84 個(gè)月，對(duì)照組為0.8～9 個(gè)月，平均5.57 個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；粒子條組的中位生存時(shí)間為10.2 個(gè)月，對(duì)照組為5.4 個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T.WANG 等[17]的研究結(jié)果顯示粒子條能有效地降低CA199 和CA242。P.Y.CUI 等[20]回顧性分析了73 例實(shí)施膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入術(shù)的晚期肝門部膽管癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 個(gè)月和3 個(gè)月血清總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶均顯著降低，血清白蛋白顯著增高。但Y.GUO 等[21]研究結(jié)果顯示膽道支架聯(lián)合125I 粒子條組的膽道通暢時(shí)間比單用支架組短，其主要原因是粒子條組的支架內(nèi)徑較聚乙烯支架組小，支架易堵塞，使膽道通暢時(shí)間縮短。

膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入后的主要并發(fā)癥包括惡心、嘔吐、食欲降低等消化道癥狀，同時(shí)膽道出血、膽管炎、膽瘺、膽汁性腹膜炎、胰腺炎、胰腺假性囊腫形成、胰漏、劇烈疼痛、肺部感染，電解質(zhì)紊亂、周圍正常臟器的放射性損傷、粒子脫落、粒子游走等也是常見(jiàn)并發(fā)癥。任偉超等[22]對(duì)27 例患者實(shí)施了膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)急性胰腺炎2 例、膽道感染1 例、膽汁性腹膜炎2 例，未發(fā)生放射性腸炎等并發(fā)癥，1 個(gè)月后復(fù)查，粒子條移位2 例。李文會(huì)等[23]研究結(jié)果顯示術(shù)后60 d 內(nèi)兩組患者均未出現(xiàn)骨髓抑制、嚴(yán)重惡心、嘔吐等不良反應(yīng)、膽漏及出血。但在術(shù)后隨訪365 d 內(nèi)，粒子條組的急性胰腺炎發(fā)生率為19.5%，對(duì)照組為44.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。薈萃分析[18,24]顯示膽道支架聯(lián)合125I 粒子條置入組術(shù)后總并發(fā)癥(包括膽道出血、膽道炎、肺部感染、膽汁性腹膜炎、胰腺炎、電解質(zhì)紊亂等)發(fā)生率與對(duì)照組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 膽道支架聯(lián)合125I 粒子條治療MOJ 的局限性

膽道支架聯(lián)合125I 粒子條技術(shù)的劑量學(xué)仍不完全明確，且粒子條側(cè)膽道壁的吸收劑量遠(yuǎn)比對(duì)側(cè)多，會(huì)有局部膽管穿孔、出血的風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)無(wú)法根據(jù)腫瘤體積及形態(tài)的變化而適形變化。125I 粒子對(duì)于人體屬于體外異物，且該技術(shù)是將125I 粒子永久性地植入體內(nèi)，目前對(duì)膽道粒子回收方面的相關(guān)性研究較少。該技術(shù)是將125I 粒子條置于膽道支架側(cè)壁，可能會(huì)影響膽道支架與膽道壁的緊密相貼，也可能發(fā)生粒子脫落或游走的現(xiàn)象。

6 總結(jié)和展望

膽道粒子支架一般由兩部分組成，內(nèi)部為自膨式鈦和鎳形狀記憶合金制成的編織網(wǎng)狀支架，提供支撐力，外部為直徑稍大的自膨式放射性支架，外部支架裝載著放射性125I 粒子。由于粒子是直接均勻地裝載在膽道支架的四周，因此膽道粒子支架可減少粒子脫落、粒子游走，并擁有更好的劑量學(xué)分布。多項(xiàng)研究[25-26]表明膽道粒子支架可有效地減輕黃疸癥狀，改善支架的通暢性并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，該技術(shù)可能是更可行、更安全的治療方法。膽道粒子支架的徑向劑量分布不僅受粒子活度、離支架距離的影響，還受放射性支架長(zhǎng)度的影響。L.H.YAO 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)粒子活度保持不變時(shí)，徑向累積劑量隨放射性支架長(zhǎng)度的縮短而減少，當(dāng)距離放射性支架5 mm處，支架長(zhǎng)度從8 cm 縮短至6 cm 時(shí)，劑量減少了4～16 Gy，長(zhǎng)度從6 cm 縮短至4 cm 時(shí)，劑量減少了13～25 Gy；當(dāng)放射性支架長(zhǎng)度保持不變時(shí)，徑向累積劑量隨粒子活度減小而減少，當(dāng)粒子活度從0.5 mCi減為0.4 mCi 時(shí)，在距離4、6、8 cm 長(zhǎng)度的支架5 mm處，累積劑量分別減少了13、16、17 Gy。支架表面的累積劑量，即距離支架表面1 mm 的累積劑量，0.4～0.8mCi 的125I 粒子在8 cm 長(zhǎng)支架上產(chǎn)生的表面累積劑量為97～195 Gy，這項(xiàng)指標(biāo)可以用來(lái)評(píng)估膽道壁發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，膽道支架可迅速緩解梗阻性黃疸，降低血清膽紅素，改善肝功能，其聯(lián)合的125I 粒子條又可以殺傷腫瘤組織及抑制膽管內(nèi)皮細(xì)胞增生，降低腫瘤指標(biāo)，提高支架通暢性，并延長(zhǎng)患者的生存期，是安全有效的治療方法。與單純膽道支架置入術(shù)相比，膽道支架聯(lián)合125I 粒子條并沒(méi)有提高并發(fā)癥的發(fā)生率。但該技術(shù)也有其局限性：粒子條側(cè)膽道壁的吸收劑量遠(yuǎn)比對(duì)側(cè)多，且累積劑量也受粒子條弧度的影響；125I 粒子屬于體外異物，而該技術(shù)是將125I 粒子永久性地植入體內(nèi)；該技術(shù)是將125I 粒子條置于膽道支架側(cè)壁，可能會(huì)影響膽道支架與膽道壁的緊密相貼，也可能發(fā)生粒子脫落或游走的現(xiàn)象。