糖尿病腎病和非糖尿病慢性腎臟病患者應(yīng)用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑：預(yù)后評(píng)估及相關(guān)指南解讀

范秋靈

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001）

目前，慢性腎臟病 （chronic kidney disease,CKD）的發(fā)病率和死亡率均較高[1]。2016 年，中國(guó)腎臟疾病數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)報(bào)道，在我國(guó)三級(jí)醫(yī)院住院患者中，CKD 患者占4.86%，在糖尿病和高血壓等慢性疾病患者中，CKD 的罹患占比更高；糖尿病腎病（diabetic kidney disease,DKD）是CKD 住院患者的最常見病因（26.70%）[2]。DKD 是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥。我國(guó)香港人群的研究顯示，終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD） 患者在2 型糖尿病患者中約占0.5%，糖尿病病程在15 年以上者，其ESRD 發(fā)生率超過20/1 000 人年[3]。國(guó)外研究顯示，20%～40%的糖尿病患者合并DKD，而我國(guó)目前尚缺乏全國(guó)性的DKD 流行病學(xué)調(diào)查資料。國(guó)內(nèi)小樣本研究提示2 型糖尿病患者的DKD 患病率為10%～40%。

目前迫切需要尋找一種有效手段來阻止或延緩DKD 的發(fā)展。隨著2 型糖尿病治療方法的不斷發(fā)展，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈分別于2012 年、2013 年和2014 年在歐洲和美國(guó)上市。隨著其心血管保護(hù)和腎臟保護(hù)臨床研究結(jié)果的陸續(xù)公布，SGLT2i 在減緩DKD 進(jìn)展至ESRD 方面的新作用受到了廣泛重視[4-5]。SGLT2i于2017 年和2018 年被我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，其臨床應(yīng)用將越來越廣泛。

SGLT2 表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。SGLT2i 可抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄，降低血糖和糖化血紅蛋白水平[6]。已有多項(xiàng)新證據(jù)表明，SGLT2i 在延遲CKD 的發(fā)生和進(jìn)展方面也具有一定作用。多項(xiàng)大規(guī)模SGLT2i 臨床試驗(yàn)中，SGLT2i 對(duì)估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的作用均顯示出相似的變化曲線，即由于SGLT2i可重建腎小管-腎小球反饋（tubulo-glomerular feedback,TGF），收縮入球小動(dòng)脈，在SGLT2i 治療開始時(shí)可以觀察到eGFR 快速降低，而改善腎小球高濾過之后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，eGFR 下降速度總體減緩，尿白蛋白水平也顯著下降。本文總結(jié)DKD 和非糖尿病CKD 患者使用SGLT2i 治療后預(yù)后研究的新進(jìn)展，探討SGLT2i 直接保護(hù)腎臟作用的潛在機(jī)制，同時(shí)就2020 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）的DKD 臨床實(shí)踐指南和中國(guó)指南中關(guān)于DKD 患者使用SGLT2i 的推薦，進(jìn)行解讀，為臨床CKD 的診治提供參考。

SGLT2i 可改善DKD 患者的預(yù)后

越來越多的新證據(jù)表明SGLT2i 可以減緩eGFR 下降，降低尿蛋白水平，延緩ESRD 進(jìn)展。恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等SGLT2i 心血管預(yù)后研究中觀察到的腎臟結(jié)局終點(diǎn)改善，揭示了其在DKD 治療中的可能作用機(jī)制。

2019 年公布的卡格列凈對(duì)糖尿病伴確診腎病腎臟事件臨床評(píng)估（Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE）研究是第一個(gè)以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的SGLT2i 研究，其證明了卡格列凈可有效降低高危2 型糖尿病伴腎臟病患者的腎衰竭和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。目前，相關(guān)心血管研究中腎臟結(jié)局、腎臟預(yù)后研究、薈萃研究及真實(shí)世界的研究均證實(shí)了其具有改善腎臟結(jié)局的作用。

一、心血管研究中腎臟的預(yù)后

在2 型糖尿病患者恩格列凈心血管結(jié)局事件試驗(yàn)-去除多余的葡萄糖（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose，EMPA-REG OUTCOME）、卡格列凈心血管評(píng)估研究、達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響-心肌梗死溶栓治療58 試驗(yàn)中，SGLT2i 均顯示出獨(dú)立于降血糖的心血管獲益。此外，上述研究還顯示，SGLT2i 治療后，2 型糖尿病患者的腎臟結(jié)局有所改善。但這些研究的目的是觀察降糖藥物的心血管安全性，并非闡明SGLT2i潛在的腎臟保護(hù)作用，因這些研究所評(píng)估患者進(jìn)展至ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)均相對(duì)較低[7-9]。

1.恩格列凈：EMPA-REG OUTCOME 對(duì)預(yù)先設(shè)定的次要腎臟終點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果證實(shí)恩格列凈可減少2 型糖尿病患者39%的腎臟病發(fā)生或惡化風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比 （hazard ratio,HR）=0.61，95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）為0.53～0.70，P＜0.001]；患者血清肌酐水平翻倍的風(fēng)險(xiǎn)降低44%（P＜0.05），需要腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)降低55%（P＜0.05）。

EMPA-REG OUTCOME 分析了患者的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可顯著降低DKD 患者[定義為尿白蛋白/尿肌酐比值 （urinary albuminuria/creatinine ratio,uACR）>300 mg/mmol （g/mol） 伴任意水平eGFR]達(dá)到腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）、持續(xù)血清肌酐自基線翻倍、需腎臟替代治療或腎臟原因死亡]（HR=0.40，95%CI 為0.21～0.77）[10]。

2.卡格列凈：在卡格列凈心血管評(píng)估研究中，與安慰劑組相比，卡格列凈組的腎臟復(fù)合終點(diǎn)出現(xiàn)頻率較低 （5.5/1 000 人年比9.0/1 000 人年,HR=0.60，95%CI 為0.47～0.77）[7]，且卡格列凈組的蛋白尿消退率 （uACR 恢復(fù)到≤3 mg/mmoL） 顯著增加（293.4/1 000 人年比187.5/1 000 人年，HR=1.70，95%CI 為1.51～1.91）[7,11]。

3.艾托格列凈（ertugliflozin）：艾托格列凈有效性和安全性的心血管結(jié)局評(píng)估試驗(yàn) （Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcome Trial，VERTIS-CV）表明，在2 型糖尿病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者中，與安慰劑組相比，艾托格列凈組到達(dá)腎臟復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了19%。VERTIS-磺脲類和VERTIS-二甲雙胍試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后探索性分析表明，與非艾托格列凈治療相比，艾托格列凈治療可改善患者的eGFR和uACR[12]。

4.達(dá)格列凈：達(dá)格列凈對(duì)心血管事件的影響-心肌梗死溶栓治療58 試驗(yàn)納入了腎功能中度保留伴或不伴冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的2 型糖尿病患者，腎臟預(yù)后分析顯示，達(dá)格列凈治療可減少47%的腎臟特異性終點(diǎn) （eGFR 下降≥40%、ESRD或腎臟原因死亡）（95%CI 為0.21～0.77，P＜0.000 1），并且達(dá)格列凈可減少46%的持續(xù)性eGFR 下降[其中到達(dá)eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者至少減少40%以上 （HR=0.54，95%CI 為0.43～0.67，P＜0.000 1）]，降低69%的ESRD （HR=0.31，95%CI 為0.13～0.79，P=0.013）[13]。

以上心血管研究均證實(shí)了SGLT2i 的腎臟保護(hù)作用，然而這些研究入組的人群不是腎臟病高危人群，腎臟保護(hù)作用也不是研究的主要終點(diǎn)。以這些研究結(jié)果為契機(jī)，隨后陸續(xù)開展了SGLT2i 的腎臟保護(hù)研究。

二、腎臟預(yù)后研究

CREDENCE 研究顯示，長(zhǎng)期服用卡格列凈對(duì)2 型糖尿病患者的腎臟和心血管具有保護(hù)作用，這是首次針對(duì)CKD 患者的前瞻性臨床試驗(yàn)。CREDENCE 研究[5]是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)研究，旨在評(píng)估成人2 型糖尿病和CKD 患者使用卡格列凈（100 mg，每日1 次） 治療的結(jié)果。該研究納入了eGFR 為30～90 mL/（min·1.73 m2）[平均eGFR 為56 mL/（min·1.73 m2）]和uACR 為300～5 000 mg/g的患者，其接受可耐受的最大劑量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑治療，主要復(fù)合終點(diǎn)定義為ESRD[需要開始接受透析治療、腎臟移植，或者持續(xù)eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、血清肌酐水平翻倍或死于腎臟（或心血管）疾病。與安慰劑組相比，卡格列凈組的主要結(jié)局事件發(fā)生率顯著降低，卡格列凈組為43.2/1 000 人年，安慰劑組為61.2/1 000 人年，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.70，95%CI 為0.59～0.82，P=0.000 01）[5]。研究還提示，卡格列凈組發(fā)生ESRD、血清肌酐水平翻倍或腎臟死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66，95%CI 為0.53～0.81，P<0.001）[1]，ESRD[維持性透析≥30 d、腎移植、eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）持續(xù)≥30 d]減少了32%（HR=0.68，95%CI 為0.54～0.86，P=0.002），透析或腎移植的風(fēng)險(xiǎn)減少了26%（HR=0.74，95%CI 為0.55～1.00）[5]。CREDENCE 研究[5]表明，在這組進(jìn)展期DKD 的高危人群中，卡格列凈治療與較低的心血管結(jié)局發(fā)生率相關(guān)，包括心血管死亡或因心力衰竭住院(HR=0.69，95%CI 為0.57～0.83，P＜0.001)，且卡格列凈治療組發(fā)生心血管原因死亡、心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低20%（HR=0.80，95%CI 為0.67～0.95，P=0.01）[5]。

在CREDENCE 研究中，卡格列凈組與安慰劑組的下肢截肢發(fā)生率分別為12.3/1 000 人年和11.2/1 000 人年（HR=1.11，95%CI 為0.79～1.56），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5,8-9]，且2 組間的骨折發(fā)生率也相似（HR=0.98，95%CI 為0.70～1.37）[5]。與在心血管預(yù)后研究中觀察到的一致，該研究對(duì)象總體的糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率較低，但SGLT2i 組的糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率高于安慰劑組（2.2/1 000 人年比0.2/1 000 人年，P<0.005）[5,8-9]。

CREDENCE 研究作為首個(gè)觀察SGLT2i 對(duì)DKD治療作用的研究，具有劃時(shí)代的意義，其提供了除腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑外的第2 類對(duì)DKD 有治療作用的藥物療效依據(jù)。達(dá)格列凈和恩格列凈等SGLT2i 腎臟保護(hù)作用的研究也已開展，結(jié)果將陸續(xù)公布。

三、相關(guān)薈萃分析

Lo 等[14]對(duì)來自心血管預(yù)后研究和CREDENCE研究的心血管和腎臟預(yù)后數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，得出34 322 例患者匯總的腎臟數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈在腎臟終點(diǎn)事件方面均與良好的預(yù)后相關(guān)。

1.腎臟復(fù)合終點(diǎn)：與安慰劑組相比，接受SGLT2i 治療的2 型糖尿病合并心血管疾病或存在心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其匯總相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）均較低，其腎臟復(fù)合終點(diǎn)為血清肌酐水平翻倍、eGFR 下降40%、開始腎臟替代治療或因腎臟疾病死亡（RR=0.63，95%CI 為0.56～0.71）[14]。

與安慰劑組比，SGLT2i 治療在伴心血管疾病或存在心血管危險(xiǎn)因素且eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病患者中，同樣的腎臟復(fù)合終點(diǎn)的匯總RR也較低（RR=0.67，95%CI 為0.59～0.76）[14]。

2.白蛋白尿：與安慰劑組相比，SGLT2i 治療降低了2 型糖尿病伴心血管疾病或存在心血管疾病危險(xiǎn)因素患者的白蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.80，95%CI 為0.76～0.84]。白蛋白尿進(jìn)展被定義為尿白蛋白增加30%；或從尿白蛋白正常進(jìn)展到尿白蛋白中度升高（微量白蛋白尿）和尿白蛋白重度升高（大量蛋白尿）；或從尿白蛋白中度升高進(jìn)展到尿白蛋白重度升高[14]。

四、真實(shí)世界的證據(jù)

真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)證實(shí)了SGLT2i 的腎臟保護(hù)作用。一項(xiàng)針對(duì)2 型糖尿病患者的大型國(guó)際真實(shí)世界研究表明，與其他降糖藥物相比，啟動(dòng)SGLT2i治療可減緩患者腎功能下降，并降低其主要腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。該研究平均隨訪時(shí)間為14.9個(gè)月，主要結(jié)局指標(biāo)為eGFR 下降[15]。匯總數(shù)據(jù)顯示，在減緩eGFR 下降方面，SGLT2i 治療與其他降糖藥物治療的差值為每年1.53 mL/（min·1.73 m2）（95%CI 為1.34～1.72，P<0.000 1）[15]。該研究的腎臟復(fù)合終點(diǎn)包括eGFR 持續(xù)降低≥50%、ESRD[定義為eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、透析≥30 d 或腎臟移植[15]。該研究中，總共發(fā)生了351 個(gè)腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件，其中SGLT2i 組出現(xiàn)114 個(gè)終點(diǎn)事件（3.0 個(gè)/10 000 人年），服用其他降糖藥物組出現(xiàn)237 個(gè)終點(diǎn)事件（6.3 個(gè)/10 000 人年）（HR=0.49，95%CI 為0.35～0.67，P<0.000 1）[15]。

一項(xiàng)來自瑞典、丹麥和挪威的大型注冊(cè)隊(duì)列研究顯示，與二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i）治療相比，SGLT2i 治療降低了嚴(yán)重腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)[16]。該研究共納入29 887 例SGLT2i 新使用者，與DPP4i 新使用患者數(shù)量相匹配，平均隨訪時(shí)間為1.7 年，SGLT2i 和DPP4i 治療者的嚴(yán)重腎臟事件發(fā)生率分別為2.6 次/10 000 人年和6.2 次/10 000 人年 （HR=0.42，95%CI 為0.34～0.53）[15]。與DPP4i 治療組相比，SGLT2i 治療組的腎臟替代治療率也顯著降低，SGLT2i 和DPP4i 治療組的腎臟替代治療率分別為0.8/1 000 人年和2.5/1 000 人年（HR=0.32，95%CI 為0.22～0.47）[16]。

SGLT2i 可改善非糖尿病CKD 患者的腎臟預(yù)后

2020 年，大量評(píng)價(jià)SGLT2i 應(yīng)用于糖尿病或非糖尿病CKD 患者的研究結(jié)果令人振奮，證實(shí)了SGLT2i 對(duì)包括IgA 腎病在內(nèi)的非糖尿病CKD 患者有腎臟保護(hù)作用，尤其是對(duì)CKD 4 期的患者也具有腎臟保護(hù)作用，提示SGLT2i 具有獨(dú)立于降低血糖的腎臟保護(hù)作用。今后研究者需要進(jìn)一步在進(jìn)展期腎功能不全的患者中開展臨床和機(jī)制的研究。

一、非糖尿病CKD 患者腎臟預(yù)后的改善

1.總體樣本數(shù)據(jù)：達(dá)格列凈和預(yù)防慢性腎臟病不良結(jié)局 （Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease，DAPA-CKD）的隨機(jī)對(duì)照研究是首個(gè)SGLT2i 針對(duì)CKD（合并或不合并2 型糖尿病）患者的腎臟終點(diǎn)研究，共納入全球21 個(gè)國(guó)家、386 個(gè)中心的4 304 例CKD 2～4 期患者，患者的基線eGFR 為25～75 mL/（min·1.73 m2），uACR 為200～5 000 mg/g。中位隨訪時(shí)間為2.4 年，研究因達(dá)格列凈療效突出而提前終止。結(jié)果顯示，與未使用組比較，達(dá)格列凈組到達(dá)主要終點(diǎn)（eGFR 下降≥50%、進(jìn)展至ESRD、腎臟或心血管原因死亡）、腎臟特異性復(fù)合終點(diǎn)（eGFR 下降≥50%、進(jìn)展至ESRD、腎臟原因死亡）、心血管復(fù)合終點(diǎn)（心血管原因死亡或心力衰竭住院）的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了39%、44%、29%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%[16]。

2.IgA 腎病數(shù)據(jù)：在DAPA-CKD 研究中，IgA腎病患者占6.3%，為270 例（達(dá)格列凈組為137例，安慰劑組為133 例，2 組患者的基線特征相似），其中94%的患者經(jīng)腎活檢確診。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組到達(dá)主要復(fù)合終點(diǎn)、腎臟特異性復(fù)合終點(diǎn)及進(jìn)展至ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了71%、76%和70%；針對(duì)基線eGFR 與uACR 分層的患者間，達(dá)格列凈治療的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)獲益一致。達(dá)格列凈可延緩IgA腎病患者eGFR 的下降，降低26.3%患者的uACR。

3.不良事件：達(dá)格列凈組與安慰劑組導(dǎo)致停藥的不良事件相似。達(dá)格列凈組中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件較少，所有受試者均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖或糖尿病酮癥酸中毒。達(dá)格列凈在CKD 4 期患者中的心腎獲益與整體人群一致，且安全性良好，接受達(dá)格列凈長(zhǎng)期治療的CKD 4 期、CKD 2 期和CKD 3 期患者eGFR 下降均減緩[17]。DAPA-CKD IgA 腎病亞組分析顯示，達(dá)格列凈有望成為IgA 腎病治療的新選擇。

DAPA-CKD 研究結(jié)果提示，SGLT2i 可以作為CKD 的一線治療藥物，且不受患者糖尿病狀態(tài)的選擇。

二、非糖尿病CKD 患者心血管預(yù)后的改善

1.恩格列凈：恩格列凈對(duì)伴射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭CKD 患者預(yù)后的研究（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，EMPERORReduced）[18]評(píng)估了恩格列凈對(duì)伴心力衰竭的CKD 患者的作用，腎臟預(yù)后分析表明，恩格列凈減少了eGFR平均下降斜率[（-0.55±0.23）mL/（min·1.73 m2·年）比（-2.28±0.23） mL/（min·1.73 m2·年）,P＜0.001]，降低了患者到達(dá)腎臟復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（透析、腎臟移植或eGFR 持續(xù)下降）（HR=0.5，95%CI 為0.32～0.77）。

2.達(dá)格列凈：達(dá)格列凈和預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局試驗(yàn)（Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure，DAPA-HF） 的長(zhǎng)期臨床結(jié)果提示，即使患者不伴有糖尿病，接受了達(dá)格列凈治療的心力衰竭CKD 患者心血管結(jié)局仍有所改善。

近期關(guān)于DAPA-HF 和EMPEROR-Reduced 研究的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，無論是否存在糖尿病或基線eGFR 水平如何，接受達(dá)格列凈或恩格列凈治療患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有改善[22]，而研究總體的嚴(yán)重低血糖、骨折、酮癥酸中毒、下肢截肢以及Fournier 壞疽的發(fā)生率極低（骨折發(fā)生率為2.0%～2.4%，其他個(gè)體事件的發(fā)生率為0～0.7%），在SGLT2i 組與安慰劑組之間未觀察到差異[19]。

綜上所述，目前的大型臨床研究、內(nèi)分泌、腎內(nèi)科和心血管內(nèi)科醫(yī)師的臨床實(shí)踐和真實(shí)世界數(shù)據(jù)均證明了，SGLT2i 對(duì)DKD 和非糖尿病CKD 患者均具有減少尿蛋白，延緩腎功能不全進(jìn)展的作用。對(duì)非糖尿病且eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的CKD患者，SGLT2i 改善血糖的作用較弱，故不推薦eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者使用SGLT2i 治療高血糖。然而，在臨床實(shí)踐中也觀察到，對(duì)eGFR為20～30 mL/（min·1.73 m2）的患者，SGLT2i 同樣能帶來腎臟獲益。未來的臨床試驗(yàn)需要觀察SGLT2i對(duì)CKD 4 期患者心腎的影響，并探討SGLT2i 獨(dú)立于降糖作用外的腎臟保護(hù)作用機(jī)制。

SGLT2i 的腎臟保護(hù)作用機(jī)制

目前尚缺乏SGLT2i 類藥物腎臟保護(hù)作用機(jī)制的確鑿證據(jù)，以下幾種機(jī)制可能共同解釋了長(zhǎng)期使用SGLT2i 能夠明顯延緩DKD 和非糖尿病CKD 進(jìn)展的原因[4,20-21]。

一、改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)

TGF 由含有致密斑的腎小球旁器所介導(dǎo)，腎小球旁器為1 組特殊的、能夠感知腎小管內(nèi)Na+濃度的細(xì)胞，其可經(jīng)反饋環(huán)路向腎小球發(fā)出信號(hào)來調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率和避免脫水。腎小球?yàn)V過功能由涉及Na+/K+ATP 酶產(chǎn)生的腺苷信號(hào)通路所介導(dǎo)，濾液中的葡萄糖和Na+被近端腎小管中的SGLT2 重吸收[4,20]。

1.腎小球?yàn)V過功能改變機(jī)制：糖尿病引起高血糖狀態(tài)時(shí)可發(fā)生高濾過，SGLT2 在近端腎小管上調(diào)，葡萄糖和Na+的重吸收增加。此時(shí)，致密斑檢測(cè)到Na+濃度降低，即向腎小球發(fā)出信號(hào)，增加腎小球?yàn)V過率[4,20-21]。Na+/K+ATP 酶活性降低可導(dǎo)致腺苷水平下降，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，能夠增加進(jìn)入腎小球的血流量[4,20-21]。有研究在嚙齒類動(dòng)物CKD 模型的腎單位中發(fā)現(xiàn)了TGF 失活[22]，腎小球血流量自我調(diào)節(jié)功能受損，TGF 較血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)更能影響腎小球內(nèi)壓和蛋白尿的發(fā)生[23]。腎小球高濾過增加了輸送到近端腎小管的葡萄糖水平，導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加[24]。

最近的研究表明，腎小球高濾過產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力可導(dǎo)致腎小球基底膜擴(kuò)張，激活適應(yīng)性足細(xì)胞肥大[25-26]。機(jī)械應(yīng)力相關(guān)信號(hào)通路如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β或血管緊張素Ⅱ的激活，可增加細(xì)胞外基質(zhì)合成，誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組，導(dǎo)致整合素表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞肥大[27-31]，進(jìn)而抑制腎小球高濾過，可以減輕腎臟損傷。

2.SGLT2i 的作用機(jī)制：SGLT2i 類藥物可以抑制近端腎小管內(nèi)的SGLT2 功能，減少葡萄糖和Na+的重吸收，從而重新建立Na+向致密斑的輸送[4,20-21]，減輕糖尿病患者腎小球高濾過狀態(tài)。目前的研究表明，細(xì)胞膜Na+/K+ATP 酶活性增加可導(dǎo)致腺苷水平升高，引起入球小動(dòng)脈收縮，從而調(diào)節(jié)和減少腎小球血流量[4,20-21]。恩格列凈可以降低1 型糖尿病伴腎臟高濾過患者腎小球內(nèi)壓6～8 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。由于入球小動(dòng)脈收縮，降低了腎小球內(nèi)壓，提示SGLT2i 類藥物可減少腎小球?yàn)V過的蛋白質(zhì)量，從而對(duì)腎小球發(fā)揮長(zhǎng)期保護(hù)作用。同時(shí)，有研究提出，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可舒張出球小動(dòng)脈，從而對(duì)腎小球內(nèi)壓起到互補(bǔ)的腎臟保護(hù)作用[21,32]。

二、降低腎小管重吸收和代謝負(fù)荷

由于腎臟需要重吸收多種溶質(zhì)，導(dǎo)致其組織耗氧量高[33-34]。糖尿病患者腎臟中的SGLT2 活性增加，會(huì)導(dǎo)致腎臟需氧量增加，使組織中的血氧含量相對(duì)不足，進(jìn)而出現(xiàn)缺氧[33]。SGLT2i 可以抑制近端腎小管重吸收葡萄糖和Na+，降低腎臟能量和血氧需求，從而保護(hù)腎臟[34]。

在非糖尿病的情況下，CKD 患者殘存腎單位的葡萄糖暴露顯著增加，可能誘導(dǎo)TGF 失活。SGLT2i可以降低腎單位中的葡萄糖負(fù)荷，恢復(fù)正常的TGF。此外，SGLT2 是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與了進(jìn)展性CKD 中殘存腎單位的超負(fù)荷工作，即必須重吸收過多的腎小球?yàn)V液中的Na+、蛋白質(zhì)和其他溶質(zhì)，這些溶融質(zhì)可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的代謝應(yīng)激，在伴白蛋白尿的CKD 患者腎臟中，該作用尤其顯著[24]。

總之，SGLT2i 治療可減輕患者近端腎小管重吸收和代謝負(fù)擔(dān)，改善其腎功能及預(yù)后。

三、降低腎臟炎癥和氧化應(yīng)激

SGLT2i 保護(hù)腎臟作用的另一個(gè)可能機(jī)制是，SGLT2i 類藥物可減少腎臟持續(xù)的炎癥和缺氧損傷[21]。長(zhǎng)期的白蛋白尿和近端腎小管細(xì)胞內(nèi)高葡萄糖水平會(huì)觸發(fā)炎癥細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和纖維介質(zhì)的表達(dá)，誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生[4,33]。由于SGLT2i 阻斷了近端腎小管細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的攝取，其腎臟保護(hù)作用機(jī)制可能有部分是經(jīng)抑制局部炎癥反應(yīng)和纖維化來實(shí)現(xiàn)[7]。研究提示，恩格列凈可顯著減少細(xì)胞炎癥，隨后減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)聚積相關(guān)的分子信號(hào)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β[35]。

然而，SGLT2i 抑制炎癥和氧化應(yīng)激作用的確切機(jī)制目前尚不清楚，可能與SGLT2i 增加了酮體水平有關(guān)。SGLT2i 可降低胰島素水平，同時(shí)可提升胰高血糖素水平，此現(xiàn)象可增加脂解，促進(jìn)酮癥酸中毒[36-37]。最近有研究提出，輕度的酮體生成可促進(jìn)SGLT2i 對(duì)腎臟預(yù)后的有利影響。D，β-羥丁酸是一種酮體，可與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用，或參與其他信號(hào)通路[41]。靜脈輸注D，β-羥丁酸后，嚙齒類動(dòng)物腎臟中的抗炎和抗氧化應(yīng)激分子[包括過氧化氫酶、叉頭框蛋白O3a （forkhead box protein O3a,FoxO3a）和二氧化錳]顯著增加[36-37]。SGLT2i 有增加酮體的作用，而后者可抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，這可能是其保護(hù)腎臟的機(jī)制之一。

四、SGLT2i 抑制CKD 交感神經(jīng)活性（sympathetic nerve activity,SNA）

CKD、高血壓和充血性心力衰竭患者的SNA亢進(jìn)。據(jù)報(bào)道，SNA 與心血管疾病、心肌梗死及腦梗死的嚴(yán)重危險(xiǎn)因素相關(guān)[39-42]。SNA 亢進(jìn)可增加腎臟Na+/K+ATP 酶活性，從而促進(jìn)Na+的重吸收和潴留[43]。研究提示，達(dá)格列凈治療可顯著降低高血壓小鼠升高的酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平，并可改善內(nèi)皮功能障礙[44]。在CKD 大鼠的足細(xì)胞中可觀察到這一作用，且研究顯示該作用是經(jīng)誘導(dǎo)胰島素受體底物1 的選擇性丟失來實(shí)現(xiàn)的[45-46]。閃爍成像術(shù)評(píng)估顯示，伊格列凈長(zhǎng)期治療可改善心臟SNA 亢進(jìn)[47]?？梢姡琒GLT2i 可能抑制CKD 患者的SNA 亢進(jìn)，改善血管內(nèi)皮功能，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

五、SGLT2i 的降血壓作用

與安慰劑相比，恩格列凈可降低糖尿病患者的收縮壓，而在無糖尿病的肥胖受試者中進(jìn)行的1 項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，與安慰劑相比，給予卡格列凈亦可降低受試者的收縮壓。然而，在eGFR 水平較低時(shí)，SGLT2i 的降血壓效果并未被證實(shí)[48]，如在CKD（3a 期和3b 期）患者中，達(dá)格列凈也未能降低患者的血壓[49-50]。

SGLT2i 降低血壓的可能機(jī)制包括減少氧化應(yīng)激、降低動(dòng)脈僵硬度、改善血管內(nèi)皮功能和使SNA正?；?。在非糖尿病CKD 患者中，SGLT2i 降低血壓的作用尚需進(jìn)一步研究闡明。

2020年KDIGO 和中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)會(huì)指南就SGLT2i 的使用推薦

一、KDIGO 推薦

1.推薦使用人 群：2020 年KDIGO 的CKD 患者糖尿病管理臨床實(shí)踐指南明確推薦，將二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i 作為糖尿病合并CKD 患者的一線降糖治療方案。2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者，將會(huì)受益于二甲雙胍聯(lián)合1 種SGLT2i 的用藥方案。對(duì)于2 型糖尿病合并CKD 且eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的患者，建議在原有的降糖藥基礎(chǔ)上加用SGLT2i，但對(duì)額外增加的SGLT2i 可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者（如已經(jīng)接受胰島素或磺脲類藥物治療且血糖達(dá)標(biāo)的患者），可能需要停止或減少除二甲雙胍以外降糖藥物的劑量，以實(shí)現(xiàn)SGLT2i 的安全添加，避免低血糖的發(fā)生。

2.不推薦使用人群：在選擇使用SGLT2i 時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮經(jīng)證實(shí)對(duì)腎臟或心血管有益的藥物，并考慮患者的eGFR，同時(shí)警惕酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)可能增加。對(duì)長(zhǎng)時(shí)間禁食、接受手術(shù)或處于重大疾病期間的患者，不推薦使用SGLT2i。如患者有低血容量風(fēng)險(xiǎn)，在開始SGLT2i 治療前，應(yīng)減少噻嗪類或循環(huán)利尿劑的劑量，告知患者血容量不足和低血壓的癥狀，并在開始用藥后監(jiān)測(cè)其血容量狀態(tài)。開始SGLT2i 治療后，患者的eGFR 可能出現(xiàn)可逆性下降，通常不需要停止治療。一旦啟動(dòng)SGLT2i 治療，即使患者eGFR 低于30 mL/（min·1.73 m2），繼續(xù)使用SGLT2i 也是合理的，除非患者不耐受或需啟動(dòng)腎臟替代治療。

接受腎移植的患者也可能受益于SGLT2i 治療，但其免疫抑制和潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。目前尚未對(duì)相關(guān)人群進(jìn)行充分研究，因此并不推薦將SGLT2i 用于此類人群。

二、我國(guó)指南推薦

我國(guó)目前已經(jīng)上市并廣泛應(yīng)用的3 種SGLT2i為卡格列凈、恩格列凈和達(dá)格列凈，三者在臨床實(shí)踐中均顯示出有效降低尿白蛋白排泄率的作用，同時(shí)具有利尿、降低血壓、減輕體重和增加尿鈉排泄的作用。

SGLT2i 被推薦應(yīng)用于2 型糖尿病患者，需要注意的是SGLT2i 不得用于1 型糖尿病及既往有糖尿病酮癥酸中毒的患者。有頻發(fā)細(xì)菌性尿路感染或泌尿生殖系統(tǒng)酵母菌感染、足部潰瘍病史的患者，在使用SGLT2i 時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)避免使用。患者在使用SGLT2i 時(shí)需要注意外陰清潔和足部護(hù)理。SGLT2i 可造成輕度脫水，聯(lián)合應(yīng)用其他易引起急性腎損傷的藥物（如非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑），以及患有可能引起急性腎損傷的共存疾?。ㄈ绲脱萘俊⑿牧λソ?、肝損傷）時(shí)，需要慎重。在開始使用SGLT2i 前，醫(yī)師應(yīng)評(píng)估患者的血容量狀態(tài)及腎功能（血清肌酐及eGFR），并在開始使用SGLT2i前糾正低血容量。

2021 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)制定的 《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》建議，DKD 患者使用二甲雙胍后如血糖仍不達(dá)標(biāo)，推薦優(yōu)先選用SGLT2i 治療，SGLT2i 能夠降低2 型糖尿病DKD 患者的尿蛋白水平，延緩其DKD 進(jìn)展。

結(jié) 語

越來越多的大型臨床研究數(shù)據(jù)表明，SGLT2i類藥物對(duì)DKD 和非糖尿病CKD 患者具有腎臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能是減輕腎小球高濾過，減輕近端腎小管上皮細(xì)胞的工作和代謝負(fù)荷，降低血壓、SNA 亢進(jìn)、炎癥和氧化應(yīng)激作用等，從而減少尿白蛋白，改善腎功能。研究提示，SGLT2i 可以作為IgA 腎病等CKD 患者的一線治療藥物，不受糖尿病狀態(tài)的影響。臨床醫(yī)師按照國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南的推薦，積極、規(guī)范使用SGLT2i，將會(huì)為DKD 和CKD 患者帶來更大的獲益，但使用時(shí)要注意預(yù)防細(xì)菌性尿路感染或泌尿生殖系統(tǒng)酵母菌感染、酮癥酸中毒，同時(shí)避免脫水。對(duì)于eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者，SGLT2i改善血糖的作用較弱，不推薦該類患者應(yīng)用SGLT2i治療高血糖。然而臨床實(shí)踐中也觀察到，eGFR 為20～30 mL/（min·1.73 m2）的患者，使用SGLT2i 同樣能帶來臨床獲益。未來的臨床試驗(yàn)需要觀察SGLT2i對(duì)CKD 4 期患者心腎獲益的作用，并探討SGLT2i獨(dú)立于降糖作用外的腎臟保護(hù)作用機(jī)制。