超聲引導下射頻消融術在甲狀腺結節(jié)治療中的應用進展

賴麗梅，周建橋

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院超聲診斷科，上海 200025）

隨著人們對體檢的重視以及高頻超聲檢查的普遍應用，甲狀腺結節(jié)（thyroid nodule,TN）的檢出率迅速升高。采用高頻超聲檢查進行TN 篩查，在人群中的TN 檢出率為19%～68%[1]。自2001 年Dupuy 等[2]首次將超聲引導下射頻消融（radiofrequency ablation,RFA） 技術應用于甲狀腺癌復發(fā)病灶的治療并取得滿意的療效后，RFA 作為一種微創(chuàng)、療效好且患者耐受良好的技術，被越來越多地應用于部分需要干預治療的TN 患者。目前，RFA 技術在甲狀腺疾病中應用范圍主要包括良性TN 及甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）的治療，和甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）術后頸部局部復發(fā)病灶的治療。

2009 年，韓國甲狀腺放射學會在其官網(wǎng)上首次提出了應用RFA 治療TN 的建議。2016 年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的《甲狀腺結節(jié)診斷與治療的臨床實踐指南》、2017 年韓國甲狀腺放射學會及2020 年歐洲甲狀腺協(xié)會等發(fā)布的多個指南均表明，支持采用RFA 治療良性TN 的態(tài)度[3-5]。2017 年韓國甲狀腺放射學會發(fā)布的指南[4]、中國醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的《甲狀腺良性結節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結熱消融治療專家共識（2018 版）》、2019 年中國醫(yī)師協(xié)會超聲分會發(fā)布的《甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融診療指征專家共識》等[6-8]均推薦，在嚴格把握適應證的前提下，對PTC 術后局部復發(fā)的患者和無法手術或拒絕手術的PTMC 患者進行RFA治療。近年來，RFA 技術在TN 治療中的應用已有頗多進展，以下筆者將就該方面進行綜述。

RFA 治療TN 的原理及方法

一、原理

RFA 技術是在影像系統(tǒng)的引導下將射頻消融針插入病灶內(nèi)部，利用200～1 200 kHz 的高頻交流電在靶組織中產(chǎn)生熱效應，滅活病灶細胞，從而達到治療目的[9]。近幾年，RFA在設備及技術方面均有新的發(fā)展，如射頻消融針的口徑不斷減小，從而有利于快速和精確進針；雙極射頻消融針的發(fā)明，使得孕婦以及體內(nèi)植入電子設備（如心臟起搏器等）的患者也有機會接受RFA 治療[10]。

二、術式

目前，RFA 治療TN 最常用的方法是超聲引導下經(jīng)甲狀腺峽部進針路徑的“移動式消融”和“固定式消融”。經(jīng)甲狀腺峽部進針的路徑消融可避免損傷頸部三角區(qū)的重要組織結構（如食管、氣管、頸部血管、喉返神經(jīng)等），減少血腫的發(fā)生，也使患者吞咽時射頻消融針位移最小，且有利于在實時超聲圖像上顯示整根消融針。移動式消融可用于消融較大的結節(jié)，操作時，操作者把TN 細分為多個小的消融單元，依次有序移動射頻消融針進行消融，以達到充分消融而又不損傷周圍組織的效果。

對于PTMC 患者，由于病灶較小，臨床上更常用的是固定式消融技術，即將消融針固定在結節(jié)的中心位置，從而形成橢圓形的消融區(qū)，以徹底殺滅腫瘤細胞。在技術方面，液體隔離技術在TN 的RFA 治療中應用較廣，即利用5%的葡萄糖、生理鹽水或注射用水等液體將結節(jié)與相鄰的重要結構（血管、神經(jīng)、食管、氣管等）分離，形成隔熱層，從而起到保護相鄰重要結構的作用。此外，在RFA 治療過程中，優(yōu)先消融動脈及病灶邊緣的靜脈，以避免血液流動形成“熱沉效應”，既可保證充分消融，又可降低手術過程中的出血風險[10]。

超聲引導下RFA 在良性TN 治療中的應用

自2006 年Kim 等[11]首次將RFA 技術用于治療良性TN，至今RFA 已成為治療良性TN 的主要方法之一。當細針穿刺細胞學檢查或粗針組織病理學檢查顯示TN 為良性，且患者無頸部放射治療史，出于以下目的希望治療結節(jié)但不耐受或拒絕外科手術時，經(jīng)患者充分知情同意后，可對其采用RFA 治療。

一、減少壓迫及改善外觀

超聲檢查提示為良性且無臨床癥狀的大多數(shù)TN 患者，無需特殊治療，但TN 體積較大時可能會影響外觀，或出現(xiàn)頸部壓迫癥狀（如吞咽困難、異物感、咳嗽、呼吸困難等不適），此時患者會產(chǎn)生治療需求。國內(nèi)外多項臨床研究顯示，RFA 治療能有效減小TN 的體積，緩解其引起的局部壓迫癥狀，并改善外觀問題，且其并發(fā)癥發(fā)生率低。Deandrea 等[12]對215 例接受RFA 治療的良性TN 患者進行了長達5 年的隨訪研究，結果發(fā)現(xiàn)其TN 持續(xù)縮小，中位體積縮小率達67%，[體積縮小率=（初始體積-最終體積）/初始體積×100%]其中體積＜10 mL 結節(jié)的體積縮小率為81%，之后結節(jié)體積保持穩(wěn)定，且患者均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。輕度并發(fā)癥包括1 例術中發(fā)生低血壓；18 例出現(xiàn)皮膚水腫或皮膚、肌肉局部血腫；18 例出現(xiàn)局部疼痛；3 例出現(xiàn)輕度發(fā)熱或咳嗽，后均自愈。一項多中心研究顯示，345 例最大徑為1.9～8.0 cm 的良性TN 患者行RFA 治療后，5 年時TN 的平均體積縮小率達88.5%～100%，患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率為5.1%（除1 例發(fā)生甲狀腺功能亢進的患者需藥物治療外，2 例出現(xiàn)聲音改變和其他輕微并發(fā)癥的患者癥狀均于7 d 內(nèi)消失）[13]。杜軍威等[14]對573 例良性TN 行RFA 治療，術后1 年的結節(jié)體積縮小率達80%～90%，18 例患者的頸部疼痛在停止消融后可緩解，9 例患者的聲音改變均于1 周到3 個月內(nèi)恢復，3 例患者的頸部出血在壓迫或采用止血藥物治療后均于1 周內(nèi)吸收。我國一項多中心研究，納入了649 例行RFA 治療的良性TN 患者，結果發(fā)現(xiàn)其TN 平均體積縮小率為84.1%±13.5%，其中29 例患者出現(xiàn)聲音改變，1 例發(fā)生結節(jié)破裂，13 例出現(xiàn)血腫，32 例出現(xiàn)咳嗽、輕度疼痛、輕度發(fā)燒等不良反應[15]。

二、改善甲狀腺功能

引起甲狀腺功能亢進癥狀的自主功能性甲狀腺結節(jié)（autonomously functioning thyroid nodule，AFTN）的標準治療方案是手術和放射性碘治療。RFA 治療可作為拒絕手術及放射性碘治療或有手術及放射性碘禁忌證患者的替代治療手段。2020 年，歐洲甲狀腺協(xié)會[5]認為，AFTN 體積較小的年輕患者可考慮使用RFA 等熱消融技術治療。Sung 等[16]的多中心研究報道顯示，RFA 治療后的AFTN 平均體積縮小率為81.7%，且81.8%的患者甲狀腺功能得到改善或達到正常，均未出現(xiàn)甲狀腺功能減退；除少數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的疼痛及頸部熱感外，無患者發(fā)生聲音改變、皮膚灼傷及重要結構損傷等并發(fā)癥。Bernardi 等[17]報道，AFTN 患者接受單次RFA 治療后1 年，其結節(jié)的平均體積縮小率為75%，約50%的患者甲狀腺功能達到正常，1 例患者出現(xiàn)術后頸部疼痛，1 例出現(xiàn)聲音改變，此外無其他并發(fā)癥發(fā)生。

總之，RFA 治療能較安全且明顯地減小良性TN 的體積，顯著改善壓迫癥狀，達到較好的美觀效果；并能使部分體積較小的AFTN 轉(zhuǎn)變成低功能或無功能TN，達到減藥甚至撤藥的效果。

超聲引導下的RFA 技術在PTC 中的應用

美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫（1975 年至2015 年）[18]的數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌中約89.8%的病理類型為PTC。Li 等[19]比較了五大洲24 個國家的長期死亡率數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)盡管甲狀腺癌近年來發(fā)病率增加，但大多數(shù)國家的甲狀腺癌死亡率下降，表明多數(shù)PTC 生物學呈惰性特征。PTMC 是指最大徑≤1 cm 的PTC。2003 年Ito 等[20]報道了PTMC 患者采取不手術的積極監(jiān)測（active surveillance,AS）策略的可行性。自此，學界逐步接受了對臨床上無明顯局部浸潤或轉(zhuǎn)移、無侵襲性細胞學證據(jù)的低危型PTMC 患者進行AS 的管理策略[1]。PTC的常規(guī)治療方法是外科手術，除AS 和外科手術之外，關于采用RFA 治療PTC 的報道近年來增多。多數(shù)關于RFA 治療低危型PTC 的研究，都顯示出了較好的療效。

一、低危型PTMC

多項研究表明，對無頸部放射治療史、甲狀腺癌家族史且拒絕或不耐受手術的單灶低危型PTMC（TNM 腫瘤分期為T1aN0M0） 患者，RFA 治療是除手術及AS 外的另一種安全、有效的替代方案。Lim 等[21]采用RFA 治療152 例低危型PTMC 患者，平均隨訪時間為39 個月，發(fā)現(xiàn)其病灶完全消失率達91.4%；病灶未完全消失的13 例患者，在整個隨訪期間都未出現(xiàn)消融灶的再生、局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移。Yan 等[22]報道，采用RFA 治療414 例單灶低危型PTMC 患者，隨訪24～69 個月，病灶平均體積縮小率為98.81%，完全消失率為88.41%，且未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。Cho 等[23]對84 例接受RFA 治療的低危型PTMC 患者進行了5 年以上的隨訪，術后2 年、5 年的腫瘤完全消失率達98.8%和100%，且隨訪期內(nèi)患者均無局部腫瘤進展、淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，僅1 例患者術后出現(xiàn)聲音改變，無其他嚴重并發(fā)癥或延遲并發(fā)癥。

二、低危型PTC

對腫瘤最大徑＞1 cm 且≤2 cm、無淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的低危型單灶PTC（TNM 腫瘤分期為T1bN0M0）的RFA 治療，少有文獻報道，但也有部分臨床研究證明了RFA 治療低危型PTC 的可行性。Xiao 等[24]用RFA 治療66 例低危型單灶PTC 患者，隨訪12～48 個月，38 例患者的病灶完全消失；對未消失的26 個病灶行粗針穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)2 例腫瘤細胞殘留，3 例患者復發(fā)，后再予RFA 治療；所有患者均未出現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移。Xiao 等[25]還將RFA 治療低危型單灶PTC 的結果與外科手術對比，發(fā)現(xiàn)兩者間的局部腫瘤進展及并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，但RFA 組的平均手術時間更短、費用較低。Cao 等[26]的一項包括12 家醫(yī)院的多中心研究成果顯示，172 例T1bN0M0分期的PTC 患者接受熱消融治療（RFA 和微波消融）后6～48 個月，其最大消融區(qū)直徑和病灶體積均明顯小于消融前，研究結束時，106 例（61.6%）患者的腫瘤完全消失。

三、爭議

雖然采用RFA 治療PTC 已獲得了良好的療效，但也仍存在一些爭議。首先，對于PTC 消融的安全邊界，目前未有明確的界定。一般認為，當實時超聲檢查顯示病灶完全被組織加熱氣化的強回聲覆蓋時即可停止消融[27]，超聲造影檢查顯示消融灶內(nèi)無增強且邊界光滑、清晰即認為消融成功[28]，但RFA 治療由于無法獲得整體病理組織，故無法精確判斷是否存在殘余癌細胞。其次，有研究顯示，不充分的RFA 治療會促進殘留肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[29]，但關于不充分的RFA治療是否會加速殘留甲狀腺癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移的動物實驗及臨床試驗目前尚匱乏。最后，國內(nèi)外均有關于RFA 治療后PTC 腫瘤殘留或復發(fā)而再手術的案例[30-31]，提示RFA 尚不能作為可手術PTC 患者的常規(guī)治療方式。但總體而言，在嚴格掌握適應證的前提下，PTC 消融失敗的案例是極少數(shù)。因而，正如一些指南提出，包括RFA 在內(nèi)的熱消融可作為不能手術或拒絕進行外科手術的PTC 患者的替代治療方式[6-8]。

在我國，患者一旦被診斷為PTMC，其中大多數(shù)患者都可能會感到焦慮并迫切希望消除腫瘤，極少數(shù)患者會接受AS。RFA 可以作為拒絕AS 和外科手術但希望消除腫瘤患者的替代性治療方案。未來還需要進行更多的臨床研究，以比較三者之間的療效、安全性及成本等，來幫助醫(yī)師及患者選擇最優(yōu)的治療方案。

超聲引導下RFA 在PTC 頸部局部復發(fā)病灶中的應用

PTC 患者在接受規(guī)范甲狀腺手術和頸部淋巴結清掃術后，甲狀腺手術區(qū)或頸部淋巴結出現(xiàn)局部復發(fā)性病灶，但患者拒絕再次手術或放射性碘治療（或放射性碘治療無效）時，RFA 可作為一項替代治療方案。臨床研究證明，RFA 治療可有效縮小PTC 復發(fā)灶的體積，并明顯降低血清甲狀腺球蛋白水平。Lim 等[32]報道，用RFA 治療61 例PTC 術后局部復發(fā)的患者，隨訪6～48 個月，其病灶體積縮小率達95.1%，82.0%的病灶可完全消失，患者的血清甲狀腺球蛋白顯著降低。Choi 等[33]對比了采用RFA 與手術治療PTC 術后局部復發(fā)的療效，發(fā)現(xiàn)兩者間的血清甲狀腺球蛋白下降水平及3 年、6 年無復發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學意義，但RFA 治療的總并發(fā)癥發(fā)生率（10.2%）低于重復手術（41.6%）。Chung 等[34]報道了29 例患者共46 個PTC 術后局部復發(fā)病灶行RFA 治療后隨訪60～114 個月的結果，發(fā)現(xiàn)病灶的平均體積縮小率達99.5%，完全消失率為91.3%，血清甲狀腺球蛋白水平顯著降低，其中8 例患者術后再次復發(fā)，2 例發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，所有患者均未出現(xiàn)延遲并發(fā)癥。

超聲引導下RFA 在甲狀腺其他腫瘤中的應用

RFA 對于甲狀腺其他腫瘤的治療主要是姑息性的，且相關文獻報道較少。

1.甲狀腺濾泡狀癌：Ha 等[35]報道采用RFA 治療10 例最大徑＜2 cm 的甲狀腺濾泡狀癌，隨訪60～76 個月，體積縮小率為97%～100%，8 例病灶完全消失，且未出現(xiàn)復發(fā)，6 例患者術中出現(xiàn)頸部疼痛，無其他并發(fā)癥發(fā)生，故認為對于手術風險高或拒絕手術、病灶最大徑＜2 cm 的甲狀腺濾泡狀癌患者，RFA 是安全、有效的治療方法。Dobrinja 等[36]對6 例甲狀腺濾泡狀癌（Bethesda Ⅲ、Ⅳ類） 患者實施RFA 治療后，其中2 例患者的腫塊再生長，行手術切除后經(jīng)病理檢查診斷為微浸潤性濾泡狀癌和惡性行為不確定的濾泡狀腫瘤，故不建議使用RFA 治療Bethesda 分類為Ⅲ、Ⅳ類的甲狀腺濾泡狀腫瘤。

2.甲狀腺髓樣癌：Biamonte 等[37]于2019 年報道了1 例接受RFA 治療的甲狀腺髓樣癌患者，其病灶直徑約為13 mm，隨訪12 個月后，其病灶明顯縮小、纖維化，且血清降鈣素水平明顯降低，未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結轉(zhuǎn)移。

3.甲狀腺未分化癌：Miyabayashi 等[38]應用RFA 聯(lián)合食管支架植入術，成功改善了1 例甲狀腺未分化癌患者的吞咽困難癥狀。Jeong 等[39]比較了采用RFA 治療PTC 與未分化癌的療效，發(fā)現(xiàn)PTC（直徑為0.5～8.0 cm）患者均取得了較好的療效，而RFA 對未分化癌患者的病灶體積減小或癥狀改善無效。

RFA 治療的并發(fā)癥

RFA 治療后嚴重并發(fā)癥定義為可能致殘或威脅患者生命的并發(fā)癥。RFA 治療后主要并發(fā)癥包括短暫或永久性的聲音改變、結節(jié)破裂、甲狀腺功能減退、神經(jīng)損傷等；次要并發(fā)癥包括血腫、嘔吐、皮膚灼傷或需藥物緩解的劇痛。RFA 治療后不良反應則定義為不需要治療的不良后果，包括輕度、短暫的術后疼痛及熱感、頸部腫脹等不適。患者大多對RFA 治療耐受良好，基本無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，報道的RFA 治療后并發(fā)癥大多為主要并發(fā)癥、次要并發(fā)癥或不良反應。薈萃分析顯示，RFA 治療TN 的總體并發(fā)癥發(fā)生率為1.42%～3.34%，其中主要并發(fā)癥發(fā)生率為0.89%～1.81%，惡性TN 患者行RFA 治療后的主要并發(fā)癥發(fā)生率高于良性TN 患者[40]。設備的改善以及操作者的技術對控制術后并發(fā)癥的發(fā)生至關重要[9]，更小巧的消融射頻針的活動尖端或液體隔離技術有助于防止神經(jīng)、氣管及食管損傷等并發(fā)癥[10]。

RFA 技術與其他熱消融技術的對比

熱消融的原理是將局部溫度升高到60 ℃以上，使蛋白質(zhì)迅速變性，產(chǎn)生不可逆的細胞損傷，導致腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死。常用的熱消融技術包括RFA、激光消融（laser ablation,LA）、微波消融（microwave ablation,MWA）等。MWA的原理與RFA 類似，是經(jīng)微波天線將頻率為300 MHz～300 GHz的電磁波傳入靶組織，使極性分子（例如H2O）在微波電磁場內(nèi)運動產(chǎn)熱。LA 是通過光導纖維將激光傳遞到靶組織，釋放能量而加熱局部組織[9]。RFA、LA、MWA 在TN 的微創(chuàng)治療中較常用，具有相似的療效和安全性，但在使病灶體積縮小方面，RFA 似乎更具優(yōu)勢。2 項關于良性TN 采用熱消融治療的薈萃分析均顯示，RFA 可獲得比LA 更高的體積縮小率（RFA 為92.2%、87%；LA 為43.3%、44%），且RFA 的整體并發(fā)癥發(fā)生率較低（RFA 為1.3%，LA 為1.8%）[41-42]。Bernardi 等[43]的一項隨訪5 年的多中心研究發(fā)現(xiàn)，RFA 治療獲得的TN 體積縮小率高于LA，兩者的TN 再生長率分別為20%和38%，接受LA 治療患者需要再次治療的風險高于RFA。Hu 等[44]對比了RFA 與MWA 治療良性TN 患者的效果，在6 個月和12 個月的隨訪中，RFA 組的TN 體積縮小率高于MWA。一項對比RFA、MWA、LA 在治療PTMC 效果及并發(fā)癥方面的薈萃分析顯示，RFA、MWA、LA 治療后病灶的平均體積縮小率分別為99.3%、95.3%、88.6%，總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.7%、6.0%、0.92%；LA 在減少PTMC 體積方面稍弱[45]。

總 結

綜上所述，RFA 在治療非功能性和功能性良性TN、PTMC 及PTC 術后頸部局部復發(fā)病灶中均有較好的療效和安全性，可作為不能或不愿接受手術及其他治療患者的一種替代治療方案。采用RFA 治療T1bN0M0分期的PTC 及除PTC 外其他甲狀腺惡性腫瘤，目前相關報道不僅較少，而且相關報道的隨訪時間均較短,因此其療效、安全性及長期預后尚不清楚,仍需進行更多研究加以驗證。