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    線粒體自噬在蛛網(wǎng)膜下腔出血中的研究進(jìn)展

    2021-11-29 02:09:07張永智劉彬冰田楊史懷璋
    中國(guó)卒中雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:外膜泛素磷酸化

    張永智,劉彬冰,田楊,史懷璋

    線粒體自噬為一種保守的、線粒體特異性的自噬清除過程[1]。作為一種選擇性的受損線粒體清除過程,其對(duì)于線粒體穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞存活的維持至關(guān)重要[2]。蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后72 h內(nèi)的早期腦損傷(early brain injury,EBI)階段,包括顱內(nèi)壓增高、灌注壓減低、血腦屏障破壞、腦水腫及氧化應(yīng)激等病變,以及遲發(fā)性腦血管痙攣階段導(dǎo)致的腦缺血等病變均可以導(dǎo)致神經(jīng)元能量供應(yīng)異常、線粒體腫脹,繼而釋放活性氧(reactive oxygen species,ROS)及細(xì)胞色素C(cytochrome C,CytC)等物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),引起神經(jīng)元的凋亡及壞死[3-5]。因此,作為維持線粒體穩(wěn)態(tài)及清除受損線粒體的手段,線粒體自噬功能對(duì)于健康的維持及疾病的治療至關(guān)重要。且腦神經(jīng)元復(fù)雜的功能決定其需要更多的線粒體來提供能量,同時(shí)由于神經(jīng)元為高度分化細(xì)胞,不能通過細(xì)胞分裂的方式清除細(xì)胞內(nèi)的異常蛋白及受損細(xì)胞器,更增加了其對(duì)于線粒體活性及功能穩(wěn)態(tài)的依賴[2,6]。所以在發(fā)生SAH的早期,如果適當(dāng)誘導(dǎo)啟動(dòng)線粒體自噬、避免神經(jīng)元死亡,將可能改善SAH患者的預(yù)后[1]。因此本文對(duì)線粒體自噬機(jī)制,SAH后線粒體形態(tài)變化對(duì)預(yù)后的影響,以及線粒體自噬在SAH中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

    1 線粒體自噬

    目前經(jīng)典的線粒體自噬通路主要分為:①PINK1-Parkin介導(dǎo)的泛素依賴途徑;②不依賴泛素的線粒體受體蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬。

    1.1 PINK1-Parkin介導(dǎo)的泛素依賴途徑的線粒體自噬 在外界應(yīng)激刺激下,線粒體膜電位減低,PINK1蛋白被持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜的過程受阻,使得PINK1停留在線粒體外膜[7]。隨后PINK1通過自身磷酸化的方式激活[8],使得Parkin蛋白轉(zhuǎn)位至線粒體外膜表面。Parkin為E3泛素連接酶,被PINK1磷酸化激活后可發(fā)揮正反饋機(jī)制,泛素化多種線粒體外膜蛋白,產(chǎn)生PINK1的底物——多聚泛素蛋白鏈。隨著視神經(jīng)誘變蛋白(optineurin,OPTN)和核點(diǎn)蛋白52(nuclear dot protein 52,NDP52)等多種蛋白聚集至受損線粒體外膜。OPTN、NDP52等誘導(dǎo)受損線粒體與自噬體膜蛋白-微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3,LC3)結(jié)合,激活了線粒體自噬[9]。在SAH大鼠模型中已證實(shí)了PINK1/Parkin的參與[10-11],且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PINK1/Parkin途徑在腦組織中最活躍,內(nèi)源性Parkin可減少中腦多巴胺能神經(jīng)元的丟失[12]。研究表明在神經(jīng)元中,去泛素化酶USP30具有對(duì)抗線粒體自噬的作用[13],其通過抑制Parkin底物活性發(fā)揮作用,同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)USP30缺乏可以減輕多巴胺神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷。更值得注意的是,Wauer等[14]發(fā)現(xiàn)PINK1介導(dǎo)的泛素鏈磷酸化可以保護(hù)已被磷酸化的泛素鏈不受去泛素化酶的降解,從而放大線粒體自噬信號(hào)通路。

    1.2 不依賴泛素的線粒體受體蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬 線粒體受體蛋白參與線粒體自噬的一般特性為不依賴泛素化[1,15],其與自噬體結(jié)合,靶向清除受損的線粒體。受體蛋白主要與LC3及A型γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體相關(guān)蛋白(GABA type A receptor-associated protein,GABARAP)的LC3相互作用區(qū)(LC3-interacting region,LIR)模體(motif)相結(jié)合,介導(dǎo)受損線粒體的清除[16]。參與線粒體自噬的線粒體受體蛋白主要包括NIP3樣蛋白X(NIP3-liked protein X,NIX)、BCL-2相互作用蛋白3(BCL-2 interacting protein 3,BNIP3)及FUN14家族蛋白1(FUN14 domain-containing protein 1,F(xiàn)UNDC1)。NIX和BNIP3都擁有高度保守的LIR模體,在不同的應(yīng)激刺激下,通過與LC3及GABARAP蛋白結(jié)合,參與線粒體自噬[17]。LIR模體的磷酸化,促進(jìn)了NIX與LC3結(jié)合,介導(dǎo)線粒體清除。而BNIP3則通過釋放視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy 1,OPA1),招募線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1),干擾線粒體動(dòng)力,促進(jìn)受損線粒體的分裂,進(jìn)而加速了線粒體的清除[18-19]。

    少數(shù)線粒體受體蛋白也同時(shí)參與了Parkin途徑的線粒體自噬,如分布于線粒體內(nèi)膜的抗增殖蛋白(prohibitins,PHBs)及心磷脂,在能量供應(yīng)障礙引起的應(yīng)激狀態(tài)下,PHB2參與了Parkin途徑的線粒體清除[20]。線粒體膜電位去極化、蛋白酶活性增加,使得線粒體外膜受損破裂,PHB2暴露于細(xì)胞質(zhì)中,隨后與LC3及自噬標(biāo)志蛋白p62結(jié)合形成復(fù)合體。該復(fù)合體在受損線粒體處調(diào)節(jié)自噬體的產(chǎn)生,從而促進(jìn)受損線粒體的清除[21]。但是在SAH后早期PHB2下降,說明SAH誘導(dǎo)線粒體自噬啟動(dòng)不夠充分,當(dāng)神經(jīng)元遭受如氧化應(yīng)激等嚴(yán)重?fù)p傷時(shí),線粒體自噬作用不足以對(duì)抗損傷,最終神經(jīng)元將不可避免地進(jìn)入細(xì)胞死亡過程[10]。

    2 線粒體形態(tài)與蛛網(wǎng)膜下腔出血

    作為細(xì)胞內(nèi)的高度動(dòng)態(tài)化細(xì)胞器,線粒體通過融合(fusion)和分裂(fission)過程調(diào)節(jié)自身形態(tài)及能量產(chǎn)生,以適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外各種應(yīng)激及能量供應(yīng)異常等刺激。其中高度極化的神經(jīng)元長(zhǎng)樹突和軸突的延伸特征對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)更是提出了挑戰(zhàn):如何在一個(gè)神經(jīng)元內(nèi)有效地傳輸線粒體以能為遠(yuǎn)近端提供能量并調(diào)節(jié)其Ca2+水平[22]。線粒體在融合過程中,主要由線粒體融合蛋白1(mitofusion 1,MFN1)及2(MFN2)介導(dǎo)線粒體外膜的融合,而OPA1介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜的融合[22]。而線粒體分裂,作為線粒體自我更新及清除的手段,同時(shí)也是線粒體自噬中不可缺少的一步,主要由Drp1介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜和外膜的分裂[2,22]。Wu等[23]在SAH大鼠中應(yīng)用Drp1蛋白的選擇性抑制劑Mdivi-1,發(fā)現(xiàn)其可以減輕線粒體的過度分裂和線粒體嵴斷裂,繼而減輕細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等損傷,改善SAH大鼠預(yù)后。

    線粒體形態(tài)和線粒體自噬之間的關(guān)系體現(xiàn)在,如同線粒體膜電位減低一樣,線粒體形態(tài)學(xué)改變將成為線粒體自噬的激活/抑制信號(hào),將細(xì)胞狀態(tài)與線粒體功能連接起來[22]。而線粒體融合與分裂二者之間并非是割裂對(duì)立的,目前研究發(fā)現(xiàn),腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)對(duì)Drp1及MFN2均有磷酸化激活作用[24-25]。作為細(xì)胞內(nèi)能量感受器,AMPK被激活后,可以直接磷酸化激活unc-51樣自噬活化激酶1(unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1),或抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的活性間接激活ULK1參與線粒體自噬[26-28]。Li等[29]在SAH大鼠及細(xì)胞內(nèi)應(yīng)用mTOR的抑制劑雷帕霉素,發(fā)現(xiàn)其可以減少Drp1活性形式的過度表達(dá),減少線粒體的過度分裂,從而改善預(yù)后。Wu等[30]也發(fā)現(xiàn)Honokiol(和厚樸酚,一種去乙酰化酶Sirtuin-3的激動(dòng)劑)可以通過AMPK依賴的方式,促進(jìn)MFN1和MFN2的表達(dá),促進(jìn)線粒體融合,減輕SAH后早期腦損傷。

    3 激活/抑制線粒體自噬對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血的影響

    在SAH后的早期,線粒體自噬通過清除受損線粒體而避免神經(jīng)元的進(jìn)一步死亡。但是當(dāng)受損線粒體的數(shù)量過多、程度過重時(shí),將超過線粒體自噬清除受損線粒體的能力,此時(shí)細(xì)胞凋亡及壞死將占據(jù)主導(dǎo),同時(shí)伴隨著自噬途徑的關(guān)鍵蛋白失活,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[31]。Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn),在大鼠發(fā)生SAH后的早期,線粒體自噬及凋亡水平都出現(xiàn)了增高。根據(jù)線粒體產(chǎn)生ATP及ROS的多少,細(xì)胞內(nèi)的變化可能不同:當(dāng)ATP數(shù)量較多時(shí),以線粒體自噬為主;當(dāng)ATP缺乏、Ca2+增多及ROS產(chǎn)生時(shí),將主要導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡及壞死[32]。在SAH大鼠中應(yīng)用線粒體靶向抗氧化劑MitoQ或褪黑素后,線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)明顯增多、凋亡減低,減少了退化神經(jīng)元產(chǎn)生的同時(shí),還改善了SAH大鼠短期及長(zhǎng)期的神經(jīng)功能預(yù)后[10-11]。反之,將參與線粒體自噬蛋白的抑制劑應(yīng)用于SAH大鼠,將降低線粒體自噬通路相關(guān)基因的表達(dá),導(dǎo)致線粒體自噬水平減低,神經(jīng)元凋亡及壞死水平升高,血腦屏障通透性增加,SAH大鼠的腦水腫程度及神經(jīng)功能障礙加重[10,33]。

    在缺血性腦疾病研究中,認(rèn)為在腦缺血的初始階段以及在永久性腦缺血模型中,過度的自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡加重?fù)p傷,此時(shí)的自噬抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)作用[34-36]。而在目前的SAH研究中尚無此發(fā)現(xiàn),一些學(xué)者認(rèn)為與缺血性卒中的缺血再灌注損傷階段一致,提高線粒體自噬水平將對(duì)神經(jīng)元提供保護(hù)作用[37-38]。Palikaras等[1]認(rèn)為最理想的治療策略是同時(shí)激活線粒體自噬和生物合成,以減少線粒體數(shù)量的丟失及細(xì)胞死亡。

    電壓依賴陰離子通道蛋白1(voltagedependent anion channel 1,VDAC1)為線粒體外膜通道蛋白,介導(dǎo)Ca2+進(jìn)出線粒體[39]。Li等[33]在SAH大鼠中發(fā)現(xiàn)VDAC1參與了線粒體自噬,VDAC1的表達(dá)在SAH后24~48 h到達(dá)頂峰,并誘導(dǎo)LC3 Ⅱ(LC3的活性形式)增多。與LC3的共定位、TUNEL染色、PI染色均證實(shí)VDAC1誘導(dǎo)的線粒體自噬在抑制細(xì)胞凋亡及壞死中發(fā)揮了作用。

    總之,線粒體自噬作為神經(jīng)元應(yīng)對(duì)外界各種應(yīng)激刺激下自我存活的一種應(yīng)激保護(hù)性反應(yīng),在SAH發(fā)生后具有神經(jīng)元保護(hù)作用。本文主要介紹了線粒體自噬的經(jīng)典通路、在SAH中的作用機(jī)制及其對(duì)預(yù)后的影響。雖然目前仍未出現(xiàn)可以轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床SAH的線粒體自噬激活藥物,但目前已經(jīng)在臨床上應(yīng)用的部分藥物(如二甲雙胍等)已被證明對(duì)線粒體自噬具有調(diào)節(jié)作用。因此,在未來的SAH研究中,除了繼續(xù)探索SAH中的線粒體自噬,更要嘗試將其向臨床轉(zhuǎn)化,探尋促進(jìn)線粒體自噬的藥物,進(jìn)而改善SAH患者的預(yù)后。

    【點(diǎn)睛】本文介紹了線粒體自噬依賴/不依賴泛素的兩種經(jīng)典通路;線粒體形態(tài)改變(通過融合/分裂)可激活/抑制線粒體自噬從而調(diào)控細(xì)胞的存活或死亡;在SAH中通過促進(jìn)線粒體自噬可改善患者預(yù)后。

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