蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血的病理生理機(jī)制探討

郭加歡，趙性泉

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種十分兇險(xiǎn)的腦血管病。根據(jù)最新調(diào)查研究顯示，我國(guó)SAH約占全部卒中的3.5%，其中77.4%是由于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂所致，具有較高的死亡率及致殘率[1]。

遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是動(dòng)脈瘤性SAH常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為20%～40%，多發(fā)生于出血后的4～10 d，一旦發(fā)生將增加SAH的病死率和殘障率，帶來嚴(yán)重后果[2]。為了對(duì)SAH患者提供最佳治療及護(hù)理措施，在腦組織缺血最終發(fā)展成梗死之前加以積極干預(yù)，預(yù)防及逆轉(zhuǎn)其缺血過程，還需要對(duì)DCI的病理生理機(jī)制進(jìn)行深入了解。腦血管痙攣導(dǎo)致腦組織血流灌注不足曾被認(rèn)為是SAH后發(fā)生DCI的唯一原因，在隨后的數(shù)十年中，預(yù)防與糾正腦血管痙攣成為了SAH管理的中心任務(wù)之一。然而，近年來發(fā)現(xiàn)了其他多種可能參與DCI發(fā)生的病理生理機(jī)制。本文對(duì)其進(jìn)行概述及探討，期待能夠通過對(duì)DCI病理機(jī)制的進(jìn)一步了解，發(fā)掘新的治療措施，降低DCI的發(fā)生率，改善SAH患者的預(yù)后。

1 腦血管功能障礙

腦血管功能障礙一直是DCI的研究熱點(diǎn)，既往對(duì)于其研究多聚焦于腦血管痙攣。血管痙攣會(huì)導(dǎo)致血流減少，腦組織血流灌注不足，從而造成腦組織缺血梗死。盡管近年來提出了血管痙攣并非導(dǎo)致DCI的唯一病因，但目前仍把腦血管功能障礙，尤其是腦血管痙攣，作為導(dǎo)致SAH后發(fā)生DCI的重要因素之一。

1.1 腦血管痙攣 腦血管痙攣是指由血管影像學(xué)檢查如CTA、MRA或DSA檢查證實(shí)的顱內(nèi)大動(dòng)脈收縮狹窄。約70%的患者在SAH后出現(xiàn)不同程度的血管痙攣，一般在發(fā)病3～5 d時(shí)出現(xiàn)，5～14 d達(dá)到高峰[3-4]。自20世紀(jì)40年代始，腦血管痙攣即被認(rèn)為是SAH后導(dǎo)致DCI的主要原因，涉及多種病理過程包括動(dòng)脈壁重塑、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)及血管平滑肌細(xì)胞表型改變、內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞損傷等[5]，最終導(dǎo)致血管收縮時(shí)間延長(zhǎng)、舒張功能受損，發(fā)生血管痙攣。研究發(fā)現(xiàn)在SAH后，血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能受到損傷，同時(shí)細(xì)胞外氧化血紅蛋白產(chǎn)生的活性氧及脂質(zhì)過氧化物能夠透過血管壁，造成血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞損傷，其合成一氧化氮、前列環(huán)素等血管舒張劑的作用減低，最終導(dǎo)致血管舒張功能障礙[6]。同時(shí)，受損的內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)釋放促炎因子，導(dǎo)致血小板的聚集和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，受損的內(nèi)皮細(xì)胞及活化的血小板能夠釋放血栓素A2，造成血管收縮痙攣[6-7]。近來也有研究提出，在SAH會(huì)發(fā)生動(dòng)脈外膜滋養(yǎng)血管痙攣，也可能是血管痙攣的發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)導(dǎo)致血管變性改變[8]。

目前腦血管造影是檢測(cè)顱內(nèi)血管痙攣?zhàn)顪?zhǔn)確可靠的方法，除此之外，經(jīng)顱多普勒超聲檢查也是臨床上用來評(píng)估血管痙攣常用的一種更為安全、常用的方法。目前常用大腦中動(dòng)脈的平均血流速度（mean flow velocities，MFV）預(yù)測(cè)血管痙攣程度，一般認(rèn)為MFV＞120 cm/s為輕度血管痙攣，＞150 cm/s為中度血管痙攣，＞200 cm/s為重度血管痙攣，結(jié)合Lindegaard指數(shù)（Lindegaard ratio，LR）≥3，能增加對(duì)血管痙攣的預(yù)測(cè)價(jià)值。也有研究發(fā)現(xiàn)，使用血流速度的相對(duì)變化指數(shù)如大腦中動(dòng)脈最大血流速度與基線血流速度的比值來預(yù)測(cè)DCI發(fā)生的特異性及敏感性高于血流速度絕對(duì)值[9]。

但近年來血管痙攣與DCI的相關(guān)性受到質(zhì)疑。首先，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生SAH后，約70%的患者能夠檢測(cè)到血管痙攣的出現(xiàn)，但DCI的發(fā)生率為20%～40%，血管痙攣對(duì)DCI的預(yù)測(cè)率僅為67%[4]。有部分存在血管痙攣的患者并未發(fā)生DCI。同時(shí)某些發(fā)生了DCI的患者，影像學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)與之相匹配的血管痙攣現(xiàn)象[10]。其次，發(fā)生缺血梗死的腦組織的部位及程度，也并不總與發(fā)生血管痙攣的血管供血區(qū)域及嚴(yán)重程度相一致，血管痙攣的分布特點(diǎn)及嚴(yán)重程度與DCI及不良結(jié)局也不存在明確相關(guān)性[11]。此外，抗血管痙攣治療對(duì)于DCI的預(yù)防作用并不理想。既往有許多臨床研究希望通過改善血管痙攣的方式，減少DCI的發(fā)生，改善SAH患者預(yù)后。通過動(dòng)物及臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素受體拮抗劑有對(duì)抗血管痙攣的作用，已有大型的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)皮素受體拮抗劑clazosentan能夠有效減輕SAH后的血管痙攣，但其對(duì)于患者DCI的發(fā)病率、死亡率以及功能預(yù)后并沒有顯著的改善作用[12-13]。同樣的，一種鈣離子通道阻滯劑尼卡地平，盡管被發(fā)現(xiàn)能夠減低30%的血管痙攣發(fā)生率，對(duì)患者的預(yù)后卻并無改善作用[2]。而某些被證實(shí)能夠減少DCI發(fā)生的鈣離子通道阻滯劑如尼莫地平，發(fā)揮作用的機(jī)制可能并非其拮抗血管痙攣的作用，而可能是其他腦保護(hù)機(jī)制如抑制炎性反應(yīng)、改善微循環(huán)功能等。綜合以上發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步提示血管痙攣并非唯一導(dǎo)致DCI的原因，需要進(jìn)一步探究其他可能的病理機(jī)制。

1.2 微循環(huán)功能障礙 除了腦血管造影及TCD檢查能夠觀察到的顱內(nèi)大血管痙攣，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈及毛細(xì)血管功能在SAH后也會(huì)發(fā)生改變。微循環(huán)功能障礙會(huì)導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能異常和血腦屏障破壞，從而導(dǎo)致DCI的發(fā)生[14]。此外，鈣離子通道阻滯劑尼莫地平對(duì)大血管痙攣的保護(hù)作用并不顯著，但被發(fā)現(xiàn)能夠抑制小動(dòng)脈收縮，這也解釋了尼莫地平在一定程度上可降低DCI風(fēng)險(xiǎn)的原因[15]。因此，在SAH后，腦組織缺血過程可能不僅僅依賴于大血管痙攣，也會(huì)受到微循環(huán)系統(tǒng)功能損傷的影響。

2 早期腦損傷

發(fā)生在動(dòng)脈瘤破裂后72 h內(nèi)的各種病理生理事件統(tǒng)稱為早期腦損傷（early brain injury，EBI）。可能是由于出血、腦脊液吸收障礙、腦水腫、腦積水等導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，同時(shí)腦出血和腦積水導(dǎo)致的機(jī)械性損傷也會(huì)加重血流動(dòng)力學(xué)紊亂，最終出現(xiàn)EBI[4，16]。EBI除會(huì)直接導(dǎo)致某些神經(jīng)組織損傷，也會(huì)增加其對(duì)于繼發(fā)損害的易損性，包括血管痙攣、微循環(huán)功能障礙、微栓子形成、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙、血腦屏障破壞、靜脈引流功能障礙、腦組織缺氧、代謝紊亂、皮質(zhì)擴(kuò)散去極化、炎癥反應(yīng)及自由基反應(yīng)等[17]。這些病理過程可能都參與了DCI的發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，在SAH發(fā)病3 d內(nèi)，許多患者會(huì)出現(xiàn)MRI檢查DWI彌散受限信號(hào)（術(shù)前合并發(fā)生率51%；術(shù)后合并發(fā)生率68%），提示存在EBI。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)3 d內(nèi)出現(xiàn)DWI彌散受限信號(hào)與DCI的發(fā)生相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了SAH后與腦損傷相關(guān)的某些病理過程可能是導(dǎo)致DCI的原因[18]。

3 微栓子形成

在SAH后，原發(fā)及繼發(fā)腦損傷可能會(huì)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)及血栓形成。其發(fā)生機(jī)制可能與血管損傷后組織因子激活、血管加壓素水平升高等有關(guān)[19]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在動(dòng)脈瘤破裂后的10 min內(nèi)檢測(cè)到血小板聚集及血栓素B2的釋放[20]。臨床中SAH患者TCD微栓子監(jiān)測(cè)陽性率在SAH患者中明顯大于正常對(duì)照組，都提示了SAH可能會(huì)導(dǎo)致微栓子的形成[21]。同時(shí)，有研究在發(fā)生DCI的腦組織結(jié)構(gòu)中通過特殊染色方法檢測(cè)到微栓子形成[22]，進(jìn)一步說明微栓子可能與DCI的發(fā)生相關(guān)。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原、D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物等物質(zhì)可能是DCI的預(yù)測(cè)因子。結(jié)合以上發(fā)現(xiàn)，推測(cè)SAH后形成的高凝狀態(tài)、血小板聚集及微栓子形成過程，可能參與了DCI的發(fā)生[19]。

4 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能是循環(huán)系統(tǒng)的一種重要的生理功能，能夠在血壓波動(dòng)時(shí)維持相對(duì)恒定的腦血流灌注量。當(dāng)該調(diào)節(jié)功能受損時(shí)，腦血流灌注就會(huì)隨血壓的波動(dòng)發(fā)生變化，此時(shí)即使僅發(fā)生輕度的血壓波動(dòng)或血管管徑變化，也會(huì)導(dǎo)致腦血流灌注量發(fā)生變化，進(jìn)而發(fā)生腦組織缺血，導(dǎo)致嚴(yán)重后果[23]。這種理論基礎(chǔ)與SAH患者發(fā)生血管痙攣和DCI的不匹配性相符。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于部分SAH患者，盡管血流速度在正常范圍，影像學(xué)檢查提示未發(fā)生明顯血管痙攣，最終仍發(fā)生DCI，這種現(xiàn)象在老年患者中尤為多見，同時(shí)發(fā)現(xiàn)老年患者用來預(yù)測(cè)DCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的血流速度閾值低于年輕患者[24]。分析其原因之一可能是因?yàn)槔夏耆四X血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能較差，因此即使僅發(fā)生輕度血管管徑變化或血壓波動(dòng)，也可能導(dǎo)致腦血流灌注不足，發(fā)生腦組織缺血或梗死。近期已有研究發(fā)現(xiàn)，腦血流調(diào)節(jié)功能可以用來預(yù)測(cè)DCI風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)測(cè)價(jià)值較腦血管痙攣更高[25]。存在腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)異常的患者，發(fā)生DCI的風(fēng)險(xiǎn)極高；相反，在發(fā)病初期檢測(cè)的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能正常的患者，即使在病程中出現(xiàn)了腦血管痙攣，但發(fā)生DCI的風(fēng)險(xiǎn)也較低[26]。有研究認(rèn)為這可能說明腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損才是發(fā)生DCI的根本原因，而血流速度增快只是腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的代償性反應(yīng)，某種程度上可以提高腦組織的灌注情況，只有當(dāng)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)腦灌注不足，最終導(dǎo)致DCI的發(fā)生[27]。

5 皮質(zhì)擴(kuò)散去極化

皮質(zhì)擴(kuò)散去極化是一種由起始部位向各個(gè)方向緩慢擴(kuò)散的電活動(dòng)去極化，能夠破壞細(xì)胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)，造成神經(jīng)元腫脹、樹突結(jié)構(gòu)扭曲、大量神經(jīng)遞質(zhì)釋放，誘導(dǎo)某些神經(jīng)毒性物質(zhì)如谷氨酸的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元過度刺激和死亡。同時(shí)，在發(fā)生短暫的皮質(zhì)擴(kuò)散去極化時(shí)，常伴隨局部腦血流灌注升高、繼而出現(xiàn)充血反應(yīng)，而在此之后，會(huì)出現(xiàn)一段時(shí)間的腦血流低灌注以及神經(jīng)血管耦合不良現(xiàn)象[28]。因此出現(xiàn)病理狀態(tài)的皮質(zhì)擴(kuò)散去極化可能會(huì)導(dǎo)致腦組織缺血的發(fā)生。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，多數(shù)SAH患者在發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)擴(kuò)散去極化現(xiàn)象，且與后期DCI的發(fā)生具有相關(guān)性[29-30]。SAH后出現(xiàn)皮質(zhì)擴(kuò)散去極化可能是在發(fā)生動(dòng)脈瘤破裂出血后，腦組織中葡萄糖、一氧化氮、氧含量下降，鉀及血紅蛋白水平升高，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化，進(jìn)而破壞細(xì)胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)[31]。結(jié)合皮質(zhì)擴(kuò)散去極化在SAH患者中的高發(fā)生率及其與DCI的相關(guān)性，使其成為SAH后預(yù)防DCI發(fā)生、改善患者預(yù)后的重要潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

6 氧化應(yīng)激反應(yīng)

有研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)在SAH及DCI的發(fā)生中可能具有重要作用，發(fā)生SAH的3 d內(nèi)，血清和腦脊液中的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)顯著增加[32]，同時(shí)，腦脊液中反映過氧化反應(yīng)的生物標(biāo)志物水平在發(fā)生DCI及預(yù)后不良的患者中明顯高于對(duì)照組[33]，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與了SAH后DCI的發(fā)生過程，但目前尚缺乏充足的臨床試驗(yàn)證據(jù)驗(yàn)證二者之間的確切因果關(guān)系。

7 炎癥反應(yīng)

血液流入蛛網(wǎng)膜下腔會(huì)釋放促炎反應(yīng)因子，某些血液降解產(chǎn)物能夠與中樞系統(tǒng)免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞上的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）結(jié)合，作為損傷相關(guān)的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活免疫應(yīng)答。已有研究發(fā)現(xiàn)某些PRRs如Toll樣受體-4與SAH后發(fā)生DCI及不良預(yù)后相關(guān)[34]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞作為SAH后腦組織中主要的炎癥細(xì)胞發(fā)揮重要作用，部分針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，SAH后小膠質(zhì)細(xì)胞顯著上調(diào)[35]，進(jìn)一步提示了炎癥反應(yīng)在SAH中具有重要作用，可能是后期出現(xiàn)繼發(fā)性損傷和相關(guān)并發(fā)癥如DCI的重要病理生理基礎(chǔ)[34]。亦有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致腦血管痙攣的原因之一，某些炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、腫瘤壞死因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等可以用來預(yù)測(cè)血管痙攣的發(fā)生，可以作為腦血管痙攣的生物標(biāo)志物[36]。因此，炎癥反應(yīng)在SAH后DCI發(fā)生中具有重要作用，抑制SAH后炎癥反應(yīng)的治療是否能夠減少DCI的發(fā)生、改善患者預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

8 血腦屏障的破壞和細(xì)胞凋亡

血腦屏障是腦組織和腦血管間的屏障，發(fā)生SAH后可能通過多種途徑如炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等導(dǎo)致血腦屏障破壞。有研究表明血腦屏障破壞與DCI具有相關(guān)性[37]。關(guān)于細(xì)胞凋亡，有研究發(fā)現(xiàn)SAH后早期腦損傷會(huì)激活細(xì)胞凋亡通路，導(dǎo)致DCI的發(fā)生。應(yīng)用小干擾RNA抑制促凋亡蛋白，能夠減輕血腦屏障破壞程度，使神經(jīng)功能得到部分改善，同時(shí)降低了患者死亡率，從而推測(cè)細(xì)胞凋亡可能也參與了SAH后DCI的發(fā)生過程[38]。

綜上所述，目前研究已發(fā)現(xiàn)了多種可能導(dǎo)致SAH后發(fā)生DCI的病理生理機(jī)制，盡管目前臨床上仍將血管痙攣?zhàn)鳛轭A(yù)防DCI發(fā)生的重點(diǎn)觀察指標(biāo)，但對(duì)其病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)不應(yīng)再僅局限于血管痙攣?，F(xiàn)已有許多證據(jù)表明，血管痙攣并非導(dǎo)致DCI的唯一原因，很多情況下DCI和相關(guān)不良預(yù)后的發(fā)生并不能用血管痙攣?zhàn)鞒鼋忉?，因而針?duì)其他可能的病理生理機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究探索和證實(shí)。而關(guān)于DCI的治療方式，除目前推薦的尼莫地平外，尚無其他明確有效的治療方式，通過探索DCI的其他病理生理機(jī)制，期待找到更具針對(duì)性的治療方法，從而改善患者的功能預(yù)后。

【點(diǎn)睛】近年來研究發(fā)現(xiàn)了多種可能導(dǎo)致SAH后遲發(fā)性腦缺血的病理生理機(jī)制，挑戰(zhàn)了血管痙攣的主導(dǎo)地位，為防治SAH后遲發(fā)性腦缺血，改善患者預(yù)后提供了重要的理論基礎(chǔ)。