肉毒毒素臨床應(yīng)用進(jìn)展及適應(yīng)癥審批的意義

張成俊（綜述），王琳娜（審校）

（蘭州生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，甘肅 蘭州，730046)

肉毒毒素是肉毒梭菌增殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，是已知的毒性最強(qiáng)的神經(jīng)毒素之一,其人類中毒致死劑量?jī)H為0.1～1ug。根據(jù)肉毒毒素抗原性不同，將其分為A、B、C、D、E、F和G 7種亞型,其中A、B、E、F型對(duì)人力具有致病性，C、D型對(duì)動(dòng)物和家禽具有致病性，G型肉毒毒素很少分離,目前尚未有人類中毒案例報(bào)道[1]。A型肉毒毒素因其毒力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，易于提純、精制的特性，是各類肉毒素中研究最為透徹且最早應(yīng)用于臨床的肉毒毒素。A型肉毒毒素可作用于周圍神經(jīng)末梢的神經(jīng)肌肉接頭處,通過(guò)抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放,切斷神經(jīng)細(xì)胞間的信號(hào)通路導(dǎo)致肌肉松弛麻痹。自1978年Alan Scott醫(yī)生將A型肉毒毒素用于治療斜視取得成功之后,其在臨床各領(lǐng)域疾病治療中已得到廣泛應(yīng)用[2]。隨著肉毒毒素的研究不斷深入,其作用機(jī)制也越來(lái)越明確，臨床應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷拓寬。本文將以肉毒毒素的作用機(jī)制為切入點(diǎn)闡述肉毒毒素臨床應(yīng)用進(jìn)展，以及肉毒毒素臨床適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)的臨床價(jià)值。

1 肉毒毒素的治療效應(yīng)及臨床應(yīng)用

1.1 肉毒毒素的肌肉化學(xué)性去神經(jīng)支配效應(yīng)及相關(guān)臨床應(yīng)用

肉毒毒素可通過(guò)與周圍膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜受體特異性結(jié)合，通過(guò)裂解突觸相關(guān)蛋白SNAP-25，干擾突觸前膜囊泡的胞吐作用，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿（Ach）的釋放，引起肌肉的化學(xué)性去神經(jīng)支配，從而導(dǎo)致肌肉松弛、緩解肌肉痙攣發(fā)揮治療作用[3]。肉毒毒素的肌肉化學(xué)性去神經(jīng)支配效應(yīng)是調(diào)節(jié)肌張力亢進(jìn)和運(yùn)動(dòng)障礙疾病以及動(dòng)態(tài)性皺紋的理論基礎(chǔ)；此外,其在靶標(biāo)肌肉多次注射后可導(dǎo)致肌肉廢用性萎縮而縮小肌肉體積，因此肉毒毒素也被用于身體塑形。目前，肉毒毒素在疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用包括：面肌痙攣、特發(fā)性眼瞼痙攣、痙攣性斜頸、痙攣性腦癱、腦卒中后肢體痙攣、震顫及其他各類肌張力障礙的疾病[4]。肉毒毒素在微創(chuàng)整形領(lǐng)域的應(yīng)用包括眉間紋、額紋、魚(yú)尾紋等各類動(dòng)態(tài)性皺紋的除皺；眉毛高低的調(diào)整、頦肌放松、下頜緣提升、頸部條索注射等面部輪廓的美化；以及縮小咬肌、縮小腓腸肌、縮小斜方肌等身體輪廓的塑形[5]。

1.2 肉毒毒素的調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能效應(yīng)及相關(guān)臨床應(yīng)用

乙酰膽堿是大部分自主神經(jīng)副交感節(jié)后纖維以及支配腺體分泌的交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能作用過(guò)度活躍是自主神經(jīng)功能紊亂的主要原因，乙酰膽堿功能過(guò)度活躍可導(dǎo)致自主神經(jīng)節(jié)后纖維支配的器官和腺體功能紊亂。肉毒毒素通過(guò)阻斷乙酰膽堿的釋放，阻斷這些節(jié)后纖維與所支配器官、腺體之間的興奮傳遞，進(jìn)而調(diào)節(jié)節(jié)后纖維支配的腺體、器官功能，治療自主神經(jīng)功能紊亂[6]?；谌舛径舅氐淖灾魃窠?jīng)功能紊亂調(diào)節(jié)效應(yīng)，其已被應(yīng)用于流涎癥、多汗癥、雷諾病、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、神經(jīng)源性膀胱、變應(yīng)性鼻炎等疾病的治療[7]。

1.3 肉毒毒素的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及相關(guān)臨床應(yīng)用

肉毒毒素通過(guò)胞吞進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后,輕鏈部分可在胞質(zhì)中特異性裂解SNAP-25蛋白，抑制神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿釋放，緩解肌肉過(guò)度活動(dòng)間接緩解痙攣型疼痛[8];此外,肉毒毒素裂解SNAP-25蛋白可抑制疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)SP、CGRP、谷氨酸、辣椒素受體1 (transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1) 等的釋放，直接抑制外周神經(jīng)敏感化，緩解神經(jīng)病理性疼痛。因此，肉毒毒素也被應(yīng)用于慢性偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、幻肢痛、肌筋膜痛綜合癥、慢性腰痛、關(guān)節(jié)痛等疼痛疾病的治療[9]。

1.4 肉毒毒素的膚質(zhì)改善效應(yīng)及相關(guān)臨床應(yīng)用

近年的研究發(fā)現(xiàn)皮脂腺內(nèi)存在的乙酰膽堿（Ach）的受體活化，能促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的分化增殖，進(jìn)而促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞分泌。肉毒毒素通過(guò)抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿（Ach）的釋放，進(jìn)而抑制皮脂腺內(nèi)特異性的乙酰膽堿受體的活化，導(dǎo)致皮脂腺分泌減少，并使局部皮脂腺萎縮，從而減少皮膚油脂分泌、改善皮膚膚質(zhì)[10]。此外，肉毒毒素面部真皮層注射，通過(guò)阻斷乙酰膽堿釋放，進(jìn)而麻痹皮膚立毛肌，松弛表層皮膚縮小面部皮膚毛孔的治療作用[11]?；谌舛径舅販p少皮脂腺分泌、縮小毛孔的治療效應(yīng)，目前，肉毒毒素已用于改善面部皮膚膚質(zhì)、痤瘡的治療。

1.5 肉毒毒素的其他治療效應(yīng)及相關(guān)臨床應(yīng)用

肉毒毒素可通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。此外，肉毒毒素阻可通過(guò)阻斷神經(jīng)肌肉接頭功能，阻斷去甲腎上腺素的釋放，抑制腫瘤血管的神經(jīng)源性收縮，改善腫瘤組織的血液灌注量和供氧，提高腫瘤患者放化療的耐受性[12]。肉毒毒素可通過(guò)抑制5-羥色胺、多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制海人酸誘發(fā)的局灶性癲癇發(fā)作，通過(guò)升高電刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作的閾值，延遲癲癇的發(fā)生、減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[13]。A型肉毒毒素療效持久可作為潛在的長(zhǎng)效抗癲癇藥物，E型肉毒毒素作用時(shí)間短可應(yīng)用于癲癇外科，對(duì)手術(shù)切除部位暫行局部注射，以便精確定位手術(shù)切除部位[14]。最近的研究證實(shí)患者接受杏仁核肉毒毒素注射后，對(duì)憤怒面部表情的反應(yīng)下降，而肉毒毒素注射效應(yīng)消失后杏仁核活動(dòng)恢復(fù)正常，證明肉毒毒素可減輕抑郁癥的癥狀[15]。肉毒毒素還能抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）的表達(dá)，減少膠原蛋白的合成，降低結(jié)蹄組織生長(zhǎng)因子和α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)；因此，可用于預(yù)防瘢痕的形成和增生性瘢痕的治療[16]。此外，肉毒毒素通過(guò)放松頭皮肌肉降低頭皮血管壓力增加頭皮血流量和供氧量，抑制了皮脂腺的分泌，改善頭皮的脂溢性狀態(tài)和毛囊阻塞、促進(jìn)毛囊的修復(fù)，可用于雄激素性脫發(fā)的治療[17]。

2 肉毒毒素臨床適應(yīng)癥審批的意義

2.1 肉毒毒素醫(yī)美領(lǐng)域的適應(yīng)癥審批的意義

新氧2018年醫(yī)美行業(yè)白皮書(shū)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)醫(yī)學(xué)美容2018年市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)2245億元，成為全球第二大醫(yī)學(xué)美容市場(chǎng)。肉毒毒素注射除皺作為最受歡迎的非手術(shù)類醫(yī)美項(xiàng)目之一，其消費(fèi)群體也不斷增加。隨著中國(guó)醫(yī)美市場(chǎng)市場(chǎng)份額逐年增加，肉毒毒素在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，主要集中在除皺、塑形兩個(gè)方面，其中除皺包括眉間紋、額紋、魚(yú)尾紋、鼻背紋等，塑形方面包括咬肌肥大、腓腸肌肥大、頸闊肌肥大等。此外，基于肉毒毒素抑制腺體分泌的功能，肉毒毒素在醫(yī)美領(lǐng)域還應(yīng)用于多汗癥、腋臭、瘢痕、脫發(fā)的治療。目前，肉毒毒素已獲得CDE批準(zhǔn)的醫(yī)美適應(yīng)癥有眉間紋和魚(yú)尾紋，肉毒毒素醫(yī)美領(lǐng)域的其他應(yīng)用均為超適應(yīng)癥應(yīng)用。隨著國(guó)家對(duì)藥物臨床應(yīng)用監(jiān)管的細(xì)化，求美者自我法律保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)，超臨床適應(yīng)癥應(yīng)用的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)增加，肉毒毒素醫(yī)學(xué)美容適應(yīng)癥增補(bǔ)獲批的已刻不容緩。肉毒毒素醫(yī)美領(lǐng)域新適應(yīng)癥的增補(bǔ)獲批，能保證臨床醫(yī)生在醫(yī)美領(lǐng)域更廣泛的合法、合規(guī)的肉毒毒素應(yīng)用，降低發(fā)生不必要的醫(yī)療糾紛的風(fēng)險(xiǎn)；能保證肉毒毒素醫(yī)美領(lǐng)域應(yīng)用技術(shù)、學(xué)術(shù)交流廣泛開(kāi)展，有利于醫(yī)美行業(yè)肉毒毒素應(yīng)用技術(shù)水平的提升；有利于肉毒毒素品牌的建設(shè)和肉毒毒素應(yīng)用技術(shù)推廣；而國(guó)產(chǎn)肉毒毒素（衡力）適應(yīng)癥的增補(bǔ)批準(zhǔn)，將為廣大求美者提供一種性價(jià)比最高的醫(yī)美產(chǎn)品，也為我國(guó)生物制品創(chuàng)立醫(yī)美產(chǎn)品品牌奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；此外，國(guó)產(chǎn)肉毒毒素正品認(rèn)證活動(dòng)的開(kāi)展，減少了醫(yī)美市場(chǎng)肉毒毒素假貨的應(yīng)用及非法肉毒毒素應(yīng)用導(dǎo)致的醫(yī)源性肉毒中毒的發(fā)生，保證廣大求美者的生命安全，同時(shí)也為醫(yī)美市場(chǎng)的正規(guī)化和國(guó)家對(duì)醫(yī)美市場(chǎng)的監(jiān)管提供助力。

2.2 肉毒毒素神經(jīng)科疾病的適應(yīng)癥審批的意義

肉毒毒素在神經(jīng)科主要應(yīng)用于面肌痙攣、眼瞼痙攣、腦卒中后肢體痙攣、偏頭痛、兒童痙攣性腦癱、痙攣性斜頸、三叉神經(jīng)痛、抑郁癥等疾病的治療。我國(guó)面肌眼瞼痙攣和面肌痙攣的發(fā)病率分別為12/10萬(wàn)、18.6／10萬(wàn)[18-19]；成年人腦卒中首發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)[20]，其中65%的患者會(huì)出現(xiàn)肢體痙攣癥狀[21]；偏頭痛患病率約為9.3%[22]，痙攣性腦癱患病率為0.13%[23],抑郁癥的發(fā)病率為3.02%[24],痙攣性斜頸發(fā)病率為8.9/10萬(wàn)[25],三叉神經(jīng)痛發(fā)病率約為27/10萬(wàn)[24]。此類疾病發(fā)病率高、致殘率高，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，并給患者家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？诜幬镏委煷祟惣膊。蜷L(zhǎng)期服用不良反應(yīng)、耐藥性等因素影響，導(dǎo)致患者用藥順應(yīng)性較低,難以取得滿意的治療效果；手術(shù)治療因有損傷性、適應(yīng)癥窄、并發(fā)癥等因素影響，導(dǎo)致手術(shù)治療難以廣泛應(yīng)用。肉毒毒素局部注射治療具有療效明確、持久、耐受性良好的特點(diǎn)，已成為治療此類患者的有效治療方法之一。肉毒毒素作為眼瞼痙攣和面肌痙攣首選的特效治療藥物，其治療的總體有效率高達(dá)90%以上；肉毒毒素注射治療腦卒中后肢體痙攣總有效率高達(dá)100%[27];肉毒毒素注射治療頑固性慢性偏頭痛,與口服藥物治療相比患者急診就診率、住院率下降50%以上，疾病治療相關(guān)費(fèi)用降低49.7%[28];肉毒毒素注射配合康復(fù)訓(xùn)練治療痙攣型腦癱總有效率高達(dá)96.43%[29];肉毒毒素局部注射治療痙攣型斜頸有效率高達(dá)90%-95%[30];肉毒毒素局部注射治療難治性三叉神經(jīng)痛總有效率高達(dá)95%[31];此外,肉毒毒素可以有效緩解抑郁癥癥狀且療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。既往的臨床應(yīng)用實(shí)踐已證明肉毒毒素治療此類疾病安全型、有效性，基于臨床治療的需求中國(guó)肉毒毒素治療應(yīng)用專家共識(shí)對(duì)肉毒毒素治療慢性偏頭痛、腦卒中后肢體痙攣、兒童痙攣性腦癱給予A推薦，面肌痙攣和眼瞼痙攣給予B級(jí)[32]。目前，肉毒毒素已獲批準(zhǔn)的神經(jīng)科疾病適應(yīng)癥有面肌痙攣、眼瞼痙攣、成人腦卒中后上肢痙攣，該類病人已經(jīng)通過(guò)肉毒毒素注射治療獲益。但其他未獲批的適應(yīng)癥已在臨床超適應(yīng)癥應(yīng)用多年,驗(yàn)證了其安全性和有效性，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)也做了應(yīng)用推薦；但受限于法規(guī)管理的要求，企業(yè)難以合規(guī)的對(duì)此類疾病治療應(yīng)用進(jìn)行有效推廣，許多患者難以通過(guò)肉毒毒素治療獲益。神經(jīng)科疾病應(yīng)用適應(yīng)癥的增補(bǔ)獲批，將有利于此類治療應(yīng)用技術(shù)的有效推廣，企業(yè)產(chǎn)品品牌的合規(guī)營(yíng)銷，減少臨床醫(yī)生不必要的醫(yī)患糾紛，進(jìn)而讓更多的患者通過(guò)肉毒毒素注射治療獲益。

2.3 肉毒毒素泌尿科疾病的適應(yīng)癥審批的意義

我國(guó)40歲以上人群膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（Overactive Bladder，OAB）的發(fā)病率高達(dá)11.3%[33]，50歲及以上的男性良性前列腺增生的發(fā)病率高達(dá)50%[34]，臨床以手術(shù)和口服藥物治療為主。OAB口服藥物治療會(huì)出現(xiàn)口干、頭暈、認(rèn)知障礙等不良反應(yīng);良性前列腺增生口服藥物治療因其性功能下降的不良反應(yīng)，導(dǎo)致口服藥物治療順應(yīng)性低、治療效果不理想；手術(shù)治療因適應(yīng)癥窄、有創(chuàng)性等影響，難以廣泛應(yīng)用。肉毒素注射是口服藥物治療不佳OAB和良性前列腺增生患者的有效治療手段，能提高膀胱的容積，降低排尿壓力，療效持續(xù)時(shí)間高達(dá)6-9個(gè)月，能有效改善OAB患者的臨床癥狀[35]；能令前列腺平均體積下降15%、IPSS下降51%、殘余尿量下降72%、尿流率增加47%[36]。既往的臨床研究和治療經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)證明了肉毒毒素治療OAB和良性前列腺增生的安全性和有效性。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南和美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)指南，肉毒毒素治療OAB和神經(jīng)源性膀胱均為A級(jí)推薦，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)推薦肉毒毒素治療OAB和特發(fā)性O(shè)AB為A級(jí)證據(jù)。肉毒毒素治療該類臨床適應(yīng)癥的獲批，能為口服藥物治療不佳、不易手術(shù)的OAB患者和良性前列腺增生患者提供有效治療藥物，提高患者對(duì)治療的耐受性和治療的有效率，提高患者的生活質(zhì)量和治療滿意度；也為肉毒毒素生產(chǎn)企業(yè)在泌尿外科領(lǐng)域的合規(guī)營(yíng)銷和推廣提供基礎(chǔ)，并促進(jìn)肉毒毒素在泌尿外科整體應(yīng)用技術(shù)的提高，讓更多受此類疾病困擾的患者通過(guò)肉毒毒素治療獲益。

2.4 肉毒毒素骨科疾病的適應(yīng)癥審批的意義

骨性關(guān)節(jié)炎在我國(guó)50歲以上和60歲以上人群發(fā)病率分別為5%和20%。骨性關(guān)節(jié)炎中較為常見(jiàn)的是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，臨床治療以口服藥物、局部理療等保守治療為主?？诜幬镆苑晴摅w消炎藥為主，此類藥物緩解關(guān)節(jié)疼痛效果較差且易出現(xiàn)胃腸道損傷的不良反應(yīng)，患者難以獲得滿意的治療效果;物理治療可以改善患者關(guān)節(jié)局部的血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)緩解肌肉痙攣，有一定的改善效果[37];但以上治療方法只能暫時(shí)改善癥狀，難以獲得持久的治療效果,患者病情常常反復(fù)。肉毒毒素可通過(guò)抑制至痛性炎癥因子的釋放，發(fā)揮長(zhǎng)效的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。肉毒毒素能改善骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛和僵硬的癥狀，療效顯著且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng);肉毒毒素注射治療后2個(gè)月，肉毒毒素治療組VAS評(píng)分和骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分顯著低于常規(guī)治療和玻璃酸鈉治療，對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛、僵硬和功能障礙改善明顯，與常規(guī)治療手段相比較，具有明顯優(yōu)勢(shì)[38]。肉毒毒素注射治療鎮(zhèn)痛效果明顯且療效持久已成為治療骨性關(guān)節(jié)炎的全新的治療手段。此外，肉毒毒素還可改善肌筋膜局部粘連攣縮狀態(tài)的同時(shí)鎮(zhèn)痛，能有效改善肌筋膜痛的癥狀[39]。國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究顯示，肉毒毒素注射治療可以讓保守治療失敗的骨盆底肌筋膜盆腔疼痛（MFPP）患者獲益[40],肉毒毒素注射治療可用于難治性盆底肌筋膜痛患者的治療,但需要進(jìn)一步的研究明確治療作用機(jī)制和具體的治療劑量。肉毒毒素治療骨性關(guān)節(jié)炎和肌筋膜痛臨床研究的深入以及相關(guān)適應(yīng)癥的批準(zhǔn),能為該類疾病治療提供全新的治療手段，有助于提高此類疾病的治療效果，讓更多患者通過(guò)肉毒毒素注射獲益。

2.5 肉毒毒素口腔疾病的適應(yīng)癥審批的意義

肉毒毒素口腔科主要用于Frey綜合征、涎瘺、磨牙癥和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等疾病的治療。Frey綜合征和涎瘺是腮腺切除后常見(jiàn)的并發(fā)癥，Mate分析數(shù)據(jù)顯示腮腺淺葉切除術(shù)（SP）的術(shù)后Frey綜合征和涎瘺的發(fā)生率分別為30.32%和11.25%[41]。磨牙癥覺(jué)醒狀態(tài)下發(fā)病率約為20%，睡眠狀態(tài)下成人發(fā)病率為8%[42]。Frey綜合征可通過(guò)口服藥物、手術(shù)和肉毒毒素局部注射治療。藥物治療常用抗膽堿能制劑，但存在效果不穩(wěn)定、療效不持久且出現(xiàn)口干、視物模糊等不良反應(yīng)。手術(shù)治療存在術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)性高且出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的劣勢(shì)。肉毒毒素局部注射治療Frey綜合征具有起效迅速、不良反應(yīng)少且組織損傷較小的優(yōu)勢(shì)，是一種安全、有效的治療方法[43]。磨牙癥可用多巴胺受體激動(dòng)要治療,但部分患者難以通過(guò)藥物治療獲得滿意的療效，難治性的磨牙癥,尤其是伴有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能紊亂難治性患者可通過(guò)肉毒毒素注射治療獲得滿意療效[42]。此外，腮腺腫瘤切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥涎瘺，可通過(guò)腮腺注射肉毒毒素可使唾液分泌減少、腺體萎縮，實(shí)現(xiàn)治愈涎瘺的目的[40]。肉毒毒素為Frey綜合征、涎瘺、磨牙癥和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂疾病的治療,提供了一種安全、長(zhǎng)效的治療手段，能有效治療腮腺切除術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，提高患者手術(shù)后的滿意度。待肉毒毒素在此類疾病應(yīng)用研究的深化，獲得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支撐，生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展肉毒毒素口腔科相關(guān)疾病治療適應(yīng)癥的研究和審批工作，擴(kuò)大肉毒毒素合規(guī)應(yīng)用的范圍，為此類疾病提供一種全新的治療手段，讓更多的患者通過(guò)肉毒毒素治療獲益。

2.6 肉毒毒素代謝病和腫瘤領(lǐng)域的相關(guān)適應(yīng)癥審批的意義

我國(guó)糖尿病發(fā)病率為9.7%，其中43%～87%的患者會(huì)伴發(fā)膀胱尿道功能障礙，而存在外周神經(jīng)病變的糖尿病患者罹患膀胱尿道功能障礙的比例為83%。糖尿病膀胱尿道功能障礙表現(xiàn)為膀胱感覺(jué)功能障礙、膀胱容量增大和逼尿肌收縮乏力，可出現(xiàn)排尿困難、尿儲(chǔ)留等，臨床治療方面也沒(méi)有特殊有效的治療方法。肉毒毒素尿道外括約肌多點(diǎn)注射，可松弛尿道外括約肌，降低尿道壓力，有效改善排尿困難；患者24小時(shí)排尿次數(shù)、膀胱殘余尿量明顯下降，平均每次排尿量明顯增加。肉毒毒素治療糖尿病膀胱尿道功能障礙療效確切、且微創(chuàng)并發(fā)癥少[45]。肉毒毒素在腫瘤領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，胃癌小鼠肉毒毒素胃內(nèi)注射治療后腫瘤尺寸變小、腫瘤組織異常增生評(píng)分降低、增生細(xì)胞數(shù)量明顯減少，表明肉毒毒素具有治療胃癌的功能。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)肉毒毒素聯(lián)合化療藥物治療胃癌的患者生存率明顯高于僅化療的患者，治療后腫瘤體積明顯縮小[12]。肉毒毒素在代謝病和腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用,目前還處于探索性應(yīng)用研究階段,需要更豐富的臨床應(yīng)用研究驗(yàn)證治療的價(jià)值。未來(lái)隨著研究的深化獲得獲得更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后，生產(chǎn)企業(yè)可啟動(dòng)肉毒毒素此類疾病適應(yīng)癥的臨床研究，增補(bǔ)肉毒毒素治療此類疾病的適應(yīng)癥，并將肉毒毒素注射治療廣泛應(yīng)用于糖尿病膀胱尿道功能障礙和腫瘤的患者，為病患提請(qǐng)一種全新的治療手段，進(jìn)而提高此類疾病的治療效果。

3 小 結(jié)

綜上所述，可以看出自肉毒毒素問(wèn)世以來(lái)，其基礎(chǔ)研究和臨床研究的熱度經(jīng)久不衰。隨著肉毒毒素的治療效應(yīng)研究的深入,其臨床應(yīng)用也越發(fā)的廣泛；但其臨床適應(yīng)癥的獲批嚴(yán)重滯后于臨床應(yīng)用，嚴(yán)重限制了肉毒毒素的臨床應(yīng)用技術(shù)的推廣交流，導(dǎo)致許多患者不能通過(guò)肉毒毒素治療獲益。根據(jù)肉毒毒素臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀以及患者接受肉毒毒素治療的獲益情況，合理的增補(bǔ)肉毒毒素的臨床適應(yīng)癥，有利于促進(jìn)肉毒毒素應(yīng)用技術(shù)的廣泛交流，讓更多的肉毒毒素適應(yīng)癥患者獲益。未來(lái)肉毒毒素的研究應(yīng)以基礎(chǔ)研究為根本、臨床應(yīng)用為指導(dǎo)、適應(yīng)癥獲批為助力，促進(jìn)肉毒毒素的研發(fā)和臨床應(yīng)用。