乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的危險(xiǎn)因素及治療進(jìn)展

張雨田 屈子怡 謝芝宏 王 雷 王 紅

1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300000

2天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，天津 300000

乳腺癌是中國(guó)女性群體中高發(fā)的惡性腫瘤之一，目前，其增長(zhǎng)速率僅次于肺癌，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。由于醫(yī)療水平的發(fā)展、乳腺癌早期篩查的普及，部分乳腺癌患者治療后的5年生存率可達(dá)到90%，10年生存率可達(dá)到80%[2]。隨著患者生存時(shí)間的顯著延長(zhǎng)，如何改善乳腺癌患者治療后的并發(fā)癥成為當(dāng)下乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，特別是乳腺癌相關(guān)淋巴水腫（breast cancer related lymphedema，BCRL）。BCRL是乳腺癌治療后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率為4%～70%[3]，初期可能僅出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體的腫脹、色素沉著，若持續(xù)進(jìn)展則會(huì)導(dǎo)致患側(cè)上肢功能喪失，降低患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重影響患者的身心健康。BCRL易反復(fù)發(fā)作且難以治愈，已知BCRL發(fā)病與乳腺癌手術(shù)方式、肥胖、放療、化療等多種因素有關(guān)[4]，在疾病早期，可以通過干預(yù)這些危險(xiǎn)因素來預(yù)防乳腺癌的發(fā)展，對(duì)于進(jìn)展后的BCRL雖然無(wú)根治性手段，但是，目前，有很多新技術(shù)如淋巴管吻合術(shù)、淋巴結(jié)移植術(shù)、干細(xì)胞治療等可以有效緩解BCRL患者的臨床癥狀。但僅有部分醫(yī)療工作者了解過BCRL[5]，因此，很有必要對(duì)BCRL的高危因素、治療手段進(jìn)行綜述，加強(qiáng)對(duì)BCRL預(yù)防與治療措施的認(rèn)識(shí)。

1 發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

BCRL的發(fā)病機(jī)制尚未有明確結(jié)論，目前，認(rèn)為由于腋窩淋巴組織被破壞，淋巴回流被阻斷，富含蛋白質(zhì)的淋巴液積聚于皮下組織，從而產(chǎn)生水腫，而淋巴液持續(xù)蓄積可促使脂肪細(xì)胞增殖及膠原纖維在細(xì)胞外基質(zhì)及毛細(xì)淋巴管和集合淋巴管周圍沉積，出現(xiàn)皮膚增厚和纖維化改變，最終又進(jìn)一步抑制淋巴循環(huán)，加重BCRL，形成惡性循環(huán)。BCRL的臨床表現(xiàn)包括進(jìn)行性上肢腫脹、皮膚改變、肢體疼痛和不適、關(guān)節(jié)活動(dòng)度受限及非凹陷性水腫。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)量及范圍

手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)量越多、范圍越大，術(shù)后出現(xiàn)淋巴水腫的可能性越大[6]。一項(xiàng)納入486例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)手術(shù)切除的淋巴數(shù)量大于30個(gè)時(shí)，BCRL的發(fā)生率最高（HR＝1.70，95%CI：1.15～2.52），并且BCRL的發(fā)生率隨著陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目的增加而升高（HR＝1.03，95%CI：1.00～1.06）[7]。當(dāng)同側(cè)淋巴結(jié)清掃數(shù)量大于10個(gè)時(shí)，BCRL的發(fā)生率是同側(cè)淋巴結(jié)清掃數(shù)量不足10個(gè)的3倍[8]。

2.2 放療、化療

研究表明，放療、化療會(huì)增加BCRL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。放射線會(huì)損傷淋巴管，破壞淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成淋巴管新生受限；化療會(huì)降低患者的免疫力，導(dǎo)致淋巴管炎加重。一項(xiàng)納入492例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，放療時(shí)，腋窩淋巴結(jié)越多的患者發(fā)生BCRL的風(fēng)險(xiǎn)越高[10]。

2.3 肥胖

肥胖是淋巴水腫的一個(gè)誘因[11]。肥胖會(huì)導(dǎo)致皮下淋巴液儲(chǔ)存增加，增加淋巴回流負(fù)擔(dān)，從而易出現(xiàn)淋巴水腫。術(shù)后，肥胖者更易發(fā)生上肢淋巴水腫，研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2的患者發(fā)生術(shù)后上肢淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)是BMI＜25 kg/m2患者的3.58倍，是BMI在25～29 kg/m2患者的2.48倍。術(shù)后，體重每個(gè)月每波動(dòng)（向上或向下）1000 g，術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加8%[12]。

2.4 術(shù)后干預(yù)

術(shù)后干預(yù)及對(duì)患者的宣教均會(huì)對(duì)BCRL產(chǎn)生重要影響。趙權(quán)萍等[13]發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)患者術(shù)后干預(yù)、向患者強(qiáng)調(diào)避免危險(xiǎn)因素可以促使患者完成更多降低淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)的行為，BCRL發(fā)生率則會(huì)隨之降低。

3 治療方式

3.1 物理治療

物理治療主要依靠機(jī)械壓力和熱能來改善患肢局部淋巴回流來緩解水腫情況。物理治療包括綜合性消腫療法（comprehensive decongestive therapy，CDT）、微波烘綁療法等。CDT是目前應(yīng)用最廣、療效最好的淋巴水腫物理治療手段，它是一種綜合治療手段，包括徒手淋巴引流（manual lymphatic drainage，MLD）、加壓治療、患側(cè)肢體功能鍛煉及皮膚護(hù)理等[14]。一般分為兩個(gè)階段：第一階段主要是促進(jìn)淋巴循環(huán)，減輕腫脹，松解纖維化粘連；主要治療方法以MLD為主。第二階段為維持治療階段，主要以彈力繃帶的使用、常規(guī)的肢體鍛煉和體重控制為主。其中，MLD和加壓治療在CDT治療淋巴水腫的過程中發(fā)揮重要作用。

MLD類似于按摩療法，通過專業(yè)的理療師運(yùn)用手法加壓的方式將遠(yuǎn)端的水腫液引流至近端，促進(jìn)皮下淋巴管充盈，促進(jìn)淋巴管擴(kuò)張和收縮，從而增加旁路通路的淋巴流動(dòng)，達(dá)到減輕淋巴水腫的目的。毛朝琴等[15]將70例淋巴水腫患者分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組只采用動(dòng)靜脈氣壓治療，治療組在接受動(dòng)靜脈氣壓治療的同時(shí)再對(duì)患者進(jìn)行MLD，經(jīng)過治療1個(gè)療程治療后，兩組患者患側(cè)肢體組織水腫程度均下降，下肢疼痛感減輕，患肢周徑縮小，其中，治療組患者上述指標(biāo)的改善效果較對(duì)照組患者更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

加壓治療是指通過對(duì)患肢施加機(jī)械壓力，提高患肢組織間隙壓力，從而促進(jìn)淋巴回流，達(dá)到減輕患肢淋巴水腫的治療手段。常見的加壓方式包括加壓包扎、加壓衣物和間歇性充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）。相比于其他兩種方式，IPC消除淋巴水腫的效果最佳[16]。謝娜等[17]分析了低彈力繃帶加壓包扎對(duì)乳腺癌術(shù)后上肢纖維腫的效果，將64例乳腺癌術(shù)后上肢纖維腫患者分為對(duì)照組和觀察組，兩組患者均接受MLD和低彈力繃帶加壓包扎，其中，觀察組患者在包扎時(shí)使用海綿墊加壓，經(jīng)過10次治療后，記錄兩組患者患肢的生物電阻抗譜（bioelectrical impedance spectroscopy，BIS）的L-Dex值和周徑，結(jié)果顯示，低彈力繃帶包扎與加壓包扎均可以使患側(cè)肢體周徑與健側(cè)肢體周徑的差值下降，但觀察組患者患側(cè)肢體周徑與健側(cè)肢體周徑的差值低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低彈力繃帶加壓包扎對(duì)乳腺癌術(shù)后上肢纖維腫的治療效果更佳。有研究比較了IPC與加壓包扎的效果，分別給予BCRL患者IPC治療1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)健側(cè)肢體周徑與患側(cè)肢體周徑差值由21.85%降至13.46%，之后采用加壓包扎法代替IPC，治療3個(gè)月，健側(cè)與患側(cè)肢體周徑差值由13.46%增加至20.84%，再次給予IPC治療3個(gè)月，將健側(cè)肢體與患側(cè)肢體的周徑差值降至8.68%[18]，提示IPS對(duì)于BCRL的治療效果優(yōu)于單純加壓包扎。另外，由于肥胖是淋巴水腫的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該建議患者將體重保持在健康范圍。一項(xiàng)小型試驗(yàn)將減重后的BCRL患者與對(duì)照組患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)減重組患者的淋巴水腫癥狀顯著降低[19]。

3.2 外科手術(shù)

目前，BCRL的外科治療方式包括兩大類，一類是通過重建新的淋巴回流通道，提高淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸淋巴液的能力，將水腫的淋巴組織內(nèi)聚積的液體引流至其他區(qū)域或者回流至靜脈，適合早期BCRL的治療。另一類是通過縮減術(shù)去除因淋巴液滯留而形成的脂肪纖維組織，減小患肢體積，緩解疼痛和腫脹，適合晚期BCRL的治療。

3.2.1 淋巴吻合術(shù)

淋巴管吻合術(shù)主要包括淋巴管-淋巴管吻合術(shù)（lymphatico lymphatic anastomosis，LLA）、淋巴管-靜脈吻合術(shù)（lymphatic venous anastomosis，LVA），而淋巴管-微靜脈吻合術(shù)也是淋巴管-靜脈吻合的一種變化形式。淋巴結(jié)移植術(shù)也是一種常見的淋巴水腫治療方式。

（1）LLA是從正常部位切取軟組織，移植到淋巴水腫部位的近端，直接與淋巴管進(jìn)行吻合。例如，可從大腿前側(cè)切取含淋巴管的軟組織，移植到手臂近端1/3段，在此處找到集合淋巴管的近端和遠(yuǎn)端，采用顯微外科技術(shù)將移植的淋巴管與之進(jìn)行吻合。

（2）LVA是采用旁路移植物連接遠(yuǎn)端淋巴管與梗阻近端的管道，可以將多支淋巴管吻合到移植靜脈。由于淋巴水腫導(dǎo)致淋巴管壓力高于靜脈壓力，因此，淋巴液順著壓力梯度流向靜脈，肢體水腫癥狀緩解。劉大海等[20]將28例下肢中度淋巴水腫患者分為兩組，對(duì)照組患者僅予以保守治療手段，治療組患者在行保守治療的基礎(chǔ)上再行LVA，結(jié)果顯示，治療組患者的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨著時(shí)間的推移，淋巴管壓力逐漸下降，淋巴管與靜脈之間的壓力差逐漸恢復(fù)正常，最終會(huì)出現(xiàn)淋巴液反流、血栓形成等情況，最終影響LVA的遠(yuǎn)期療效。常鯤等[21]提出，若在LVA手術(shù)中盡可能選取瓣膜功能較好的靜脈、管壁增厚不明顯且收縮功能存在的淋巴管，可以減少吻合口血栓形成的發(fā)生率，保證淋巴液的流量。但從長(zhǎng)期考慮，僅行單純的LVA僅是增加了回流通道，對(duì)已經(jīng)增生的組織并無(wú)影響。增生的組織會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生過量的淋巴液，新建立的通道重回代償——失代償?shù)睦下?，腫脹癥狀會(huì)繼續(xù)發(fā)展。

（3）淋巴管-微靜脈吻合術(shù)是一種超顯微技術(shù)，適用于吻合遠(yuǎn)端皮下淋巴管與直徑＜0.8 mm的鄰近微靜脈。遠(yuǎn)端皮下淋巴管受淋巴水腫的影響較小，比深層淋巴管更適合用于淋巴管-微靜脈吻合術(shù)。皮下微靜脈的壓力比深層大靜脈的壓力低，因此，皮下淋巴管的靜脈反流較少，至少在理論上，這可以在解剖層面上改善導(dǎo)致淋巴水腫的病因。淋巴顯微外科預(yù)防療法（lymphatic microsurgical preventing healing approach，LYMPHA）可以顯著降低術(shù)后淋巴結(jié)水腫的發(fā)生率[22]。研究發(fā)現(xiàn)，通過4年的隨訪，在接受LYMPHA治療的患者中，僅有4%的患者出現(xiàn)了淋巴水腫，而未接受LYMPHA治療的患者中出現(xiàn)淋巴水腫的比例達(dá)65%[23]。

（4）淋巴結(jié)移植術(shù)是將正常淋巴結(jié)從一個(gè)淋巴引流區(qū)完整轉(zhuǎn)移至淋巴管梗阻部位[24]。移植受區(qū)可以是之前的淋巴結(jié)切除部位或非解剖部位。有研究發(fā)現(xiàn)，血管化淋巴結(jié)移植術(shù)（vascularized lymph node transfer，VLNT）與非VLNT相比，前者恢復(fù)淋巴功能的效果更明顯[25]。Nguyen等[26]在VLNT術(shù)后患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)83%的患者患肢平均容積改善22%；術(shù)后影像學(xué)檢查結(jié)果顯示移植后出現(xiàn)淋巴管再生；術(shù)前74%的患者有蜂窩組織炎病史，術(shù)后蜂窩組織炎患病率降至5%，認(rèn)為VLNT是治療淋巴水腫和淋巴水腫相關(guān)性蜂窩組織炎的有效方法。

3.2.2縮減術(shù)

縮減術(shù)又稱消融術(shù)，主要是除去因長(zhǎng)時(shí)間淋巴滯留而形成的脂肪纖維組織。目的是減少淋巴水腫引起的體積增大，對(duì)于繼發(fā)性淋巴水腫是一種姑息性而非治愈性的療法，但對(duì)于原發(fā)性局部淋巴管畸形可能具有治愈作用。

直接切除術(shù)是通過切除病變組織治療肢體淋巴水腫的一種手術(shù)方式。直接切除淋巴水腫組織后，可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、切口愈合不良、淋巴管瘺的并發(fā)癥，甚至加重淋巴水腫[27]，但術(shù)后情況與BCRL受累的范圍和部位有關(guān)。一項(xiàng)大型淋巴水腫直接切除術(shù)后患者生存質(zhì)量的觀察研究結(jié)果顯示，有63%患者的肢體水腫癥狀好轉(zhuǎn)[28]。Miller等[29]對(duì)38例患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)14年的術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)有30例患者的術(shù)后癥狀持續(xù)（＞3年）緩解，功能和外觀均有所改善。

抽脂術(shù)亦可以治療BCRL，消除患肢腫脹。在淋巴水腫的發(fā)展過程中，會(huì)發(fā)生病理性脂肪組織過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致患肢腫脹。Damstra等[30]在治療前測(cè)量了37例BCRL患者發(fā)病后患肢的水腫情況，發(fā)現(xiàn)每例患者的患肢體積較患病前平均多1399 ml，對(duì)其患肢行抽脂術(shù)并在術(shù)后給予持續(xù)加壓治療12個(gè)月后，患者患肢體積平均減少了2124 ml，患肢體積減少比例達(dá)到118%。抽脂術(shù)的并發(fā)癥輕微，多為偶發(fā)的感覺異常和切口愈合問題。

3.3 藥物治療

目前，尚未發(fā)現(xiàn)治療BCRL具有明確療效的藥物，但有利尿劑、黃酮類化合物、苯并吡喃酮類藥物（香豆素）治療BCRL的臨床報(bào)道。苯并吡喃酮類藥物（香豆素）能增強(qiáng)組織間液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性，加速蛋白水解，促進(jìn)蛋白質(zhì)的再吸收，利于組織內(nèi)水分的吸收，減輕淋巴水腫[31]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏香豆素類藥物作用的女性患者易發(fā)生淋巴水腫[32]。但苯吡喃類藥物有肝臟毒性，且缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其治療效果的可靠性。利尿劑的不良反應(yīng)過多，停藥后水腫會(huì)復(fù)發(fā)。地奧司明屬于黃酮類化合物，具有增加功能性淋巴管數(shù)量、促進(jìn)微循環(huán)、改善淋巴回流，從而改善BCRL患者癥狀的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，與氫氯噻嗪相比，地奧司明對(duì)BCRL的治療效果更好[33]。羅雪等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，地奧司明聯(lián)合氫氯噻嗪治療BCRL比單用氫氯噻嗪具有更好的治療效果。

3.4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥是中國(guó)優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的重要組成部分，具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)。中藥內(nèi)服對(duì)于改善BCRL癥狀療效確切[35-38]。中藥熏洗能夠有效提高對(duì)BCRL的治療效果，黃書龍等[39]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗聯(lián)合MLD相比于單純淋巴引流能夠更好地緩解BCRL癥狀。裴麗霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)，針灸對(duì)BCRL患者的生活質(zhì)量具有一定的改善作用。

3.5 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，理論上，可以修復(fù)受損的淋巴管，從而減少淋巴水腫。脂肪來源干細(xì)胞（adipose derived stem cell，ADSC）是來源于脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞。炎性反應(yīng)在淋巴水腫的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，許多炎性細(xì)胞會(huì)抑制淋巴管再生，阻礙回流，導(dǎo)致淋巴管硬化，最終出現(xiàn)淋巴水腫[41]。ADSC通過抑制炎性因子的表達(dá)減輕炎性反應(yīng)[42]，分泌白細(xì)胞介素、多種誘導(dǎo)組織再生的蛋白質(zhì)修復(fù)損傷組織，促進(jìn)受損淋巴管修復(fù)。同時(shí)，纖維化會(huì)降低淋巴管功能，加重淋巴水腫，而ADSC作用于成纖維細(xì)胞的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），抑制成纖維細(xì)胞的合成[43]，緩解BCRL。周晨笑等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，向淋巴水腫鼠尾模型小鼠尾部局部注射ADSC，2周后，模型小鼠鼠尾的腫脹明顯緩解，纖維化減輕，淋巴回流功能明顯改善。J?rgensen等[45]向BCRL患者局部注射ADSC，通過持續(xù)4年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療后，患者會(huì)自覺BCRL相關(guān)癥狀改善，60%的患者還會(huì)在治療后減少保守治療的次數(shù)。ADSC移植可以有效治療BCRL[46]，但目前仍然缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)。

雖然尚未明確BCRL的發(fā)病機(jī)制，但對(duì)于如何延緩BCRL的進(jìn)展、改善BCRL癥狀已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗(yàn)。臨床中，應(yīng)根據(jù)患者自身的情況選擇合適的個(gè)體化治療方案，以達(dá)到最佳療效。