依達(dá)拉奉對(duì)抑制放化療副作用的研究進(jìn)展

王月飛，孫石柱，李 南，金海峰（通訊作者）

（1 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

（2 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

（3 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心 黑龍江 齊齊哈爾 161006）

隨著癌癥檢測(cè)和治療技術(shù)的進(jìn)一步提高，近年癌癥患者的生存率也隨之提高。然而，癌癥患者在接受化療、放療等治療方法延長(zhǎng)自身壽命的同時(shí)，對(duì)于想要改善治療后生活質(zhì)量的需求也隨之增強(qiáng)。癌癥患者的生活質(zhì)量在很大程度上取決于治療效果，以及治療后產(chǎn)生的相關(guān)副作用。盡管癌癥本身引起的癥狀隨著治療時(shí)間的推移會(huì)有所改善，但每次化療、放療之后產(chǎn)生的副作用將持續(xù)存在，而這些副作用則會(huì)顯著降低患者的整體生活質(zhì)量[1]。因此，如何有效減輕癌癥患者接受化療、放療治療之后產(chǎn)生的副作用，已成為一個(gè)急需解決的重要健康問題。依達(dá)拉奉（edaravone, EDA）作為一種強(qiáng)效自由基清除劑，最早于2001 年在日本被用于急性腦梗死的治療，并于2017 年5 月，美國FDA 正式批準(zhǔn)其用于治療肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），現(xiàn)已成為臨床治療急性腦梗死及肌萎縮側(cè)索硬化的常規(guī)治療藥物[2]。近年，研究者發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可通過抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物學(xué)機(jī)制，對(duì)化療和放療引起的正常組織、器官損傷的副作用有良好的抑制作用。

1.依達(dá)拉奉對(duì)化療藥物副作用的抑制作用

順鉑作為最廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤的化療藥物之一，已被用于治療多種人類癌癥，包括膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、卵巢癌和睪丸癌等。然而，順鉑會(huì)對(duì)人體的腎臟、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生劑量依賴性的毒副作用，嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量。研究者發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可通過抑制與炎癥相關(guān)核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）信號(hào)通路的激活，從而有效改善順鉑導(dǎo)致的大鼠神經(jīng)損傷及認(rèn)知缺陷[3]。在順鉑引起的慢性腎損傷方面，張敏等[4]利用大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞，通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依達(dá)拉奉可通過抑制腎小管上皮細(xì)胞活性氧（reactive oxygen species, ROS）的過量產(chǎn)生、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的活性、降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量，并通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3 的活性，從而抑制順鉑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的活性氧的過量產(chǎn)生及凋亡，表現(xiàn)出對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的良好保護(hù)作用。另外，依達(dá)拉奉通過抑制耳蝸毛細(xì)胞的凋亡及活性氧的過量產(chǎn)生，對(duì)順鉑引起的耳毒性具有良好的保護(hù)作用，可有效緩解聽覺障礙[5]。化療藥物中的環(huán)磷酰胺主要用于治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌，以及急性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病等，但其有顯著的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致患者的長(zhǎng)期記憶缺陷及認(rèn)知功能障礙。Singh 等[6]利用大鼠同時(shí)給予環(huán)磷酰胺和依達(dá)拉奉后，通過觀察大鼠腦組織病理學(xué)改變，證實(shí)依達(dá)拉奉可通過抑制大鼠腦組織中乙酰膽堿酯酶的活性，從而改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠長(zhǎng)期記憶及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙。心臟毒性也是化療藥物最常見副作用。長(zhǎng)期接受阿霉素或柔紅霉素治療的患者，心肌病的患病率極高，常常會(huì)出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速、室性早搏等癥狀。如果患者心律失常比較嚴(yán)重甚至?xí)霈F(xiàn)心臟衰竭，因此長(zhǎng)期接受阿霉素或柔紅霉素治療的患者通常需要采取心臟保護(hù)措施。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能夠有效改善阿霉素誘導(dǎo)的心率下降、ST 段抬高、QT 間期延長(zhǎng)、心律失常和心肌缺血，并降低心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在血清中的高表達(dá)，表明依達(dá)拉奉對(duì)化療藥物引起的心臟損傷具有良好的保護(hù)作用[7]。

2.依達(dá)拉奉對(duì)放療副作用的抑制作用

顱腦腫瘤如腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、腦垂體瘤、血管網(wǎng)狀細(xì)胞瘤等，接受放療治療后的常見并發(fā)癥之一是認(rèn)知、記憶功能障礙。已有研究表明，這與放療導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元損傷有關(guān)。通過利用Morris 水迷宮等實(shí)驗(yàn)研究，研究者發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉通過保護(hù)海馬齒狀回亞顆粒區(qū)（SGZ）的神經(jīng)元免受照射后細(xì)胞死亡的影響，從而有效改善大鼠的空間記憶缺陷[8]。更為重要的是，依達(dá)拉奉能夠有效抑制放療引起的腦組織中神經(jīng)干細(xì)胞的凋亡，并恢復(fù)其分化能力，然而對(duì)放療所致腦腫瘤細(xì)胞的死亡并未見任何保護(hù)作用。一項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目同樣證實(shí)，在154名鼻咽癌患者接受放療治療過程中，給予依達(dá)拉奉后，約61%的患者神經(jīng)癥狀明顯改善[9]。因此，依達(dá)拉奉可作為一種良好的防止放療所致腦損傷的有效保護(hù)劑。另外，放療后產(chǎn)生的副作用還包括嚴(yán)重的口腔黏膜炎、口腔潰瘍，以及唾液腺萎縮引起的唾液分泌減少等，特別是在頭頸部癌癥患者接受放療之后會(huì)常常出現(xiàn)。牛艷紅等[10]證實(shí)，依達(dá)拉奉可通過降低活性氧的過量產(chǎn)生及抑制血清中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的含量，有效抑制放療引起的大鼠口腔黏膜充血、水腫、點(diǎn)狀紅斑，以及潰瘍的形成。另外，利用體外原代培養(yǎng)的腮腺腺泡細(xì)胞，Sakurai 等[11]發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉能夠有效改善放療所致腮腺腺泡細(xì)胞的功能障礙，提示依達(dá)拉奉對(duì)唾液腺具有良好的保護(hù)作用。

綜上所述，依達(dá)拉奉能夠有效降低化療和放療產(chǎn)生的諸多副作用，可作為癌癥治療過程中的良好輔助藥物。近年，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫治療，已成為癌癥精準(zhǔn)治療的一種新型治療手段，并且已在多種癌癥治療中展現(xiàn)出良好的治療效果。然而，免疫治療藥物同樣給癌癥患者帶來了不可回避的問題，即免疫治療后的毒副作用。進(jìn)一步深入研究依達(dá)拉奉對(duì)免疫治療毒副作用的抑制作用，以及對(duì)正常組織、器官的保護(hù)機(jī)制，對(duì)于提高癌癥患者的生活質(zhì)量具有重要意義。